IT8367737A1

IT8367737A1 - Procedimento per la produzione di derivati di (+)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-esaidro-4H-pirazino(2,1-a)isochinolina

Info

Publication number: IT8367737A1
Application number: ITTO1983A067737A
Authority: IT
Original assignee: Korea Advanced Inst Sci & Tech
Priority date: 1982-07-08
Filing date: 1983-07-07
Publication date: 1985-01-07
Also published as: GB2126212B; IN157936B; US4497952A; DE3324532A1; GB2126212A; DE3324532C2; IT1193429B; GB8318371D0; IT8367737A0

Description

DOCUMENTAZIONE

RILEGATA

DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE INDUSTRIALE DAL TITOLO?

I

I "Procedimento per la produzione di derivati di (+)-4-OXO-1,2,3

6 ,7,11b-esaidro-4H-pirazino(2,1-a)isochinolina"

a nome di: KOREA ADVANCED INSTITUTE of Science and Technology,

di nazionalit? coreana, con sede in : 207-43, Cheong-rang-ridong, Dongdaimoon-ku, SEOUL, KOREA .

Inventori designati: Sigg.:Choong Sup, Kim; Nam Jin, Lee; Joong

|Hyup, Kim. '<

Depositata il ? J<' >LU6.1983 677 37 A/83 '

DsssB=:sc:7K;&=eesa=eErBCc=cees

Riassunto

La presente invenzione riguarda un procedimento per la produzione di derivati di (?)-4-oxo-1,2,3,6,7*11b-esaidro-4H-pirazino(2,1-a)isochinolina che comprende in modo indipendente

una reazione di ciclizzazione intramolecolare di un composto a

vente la seguente formula, in veicolo acido?

NH o 0

k k K50 0RS

mr

// v

??^ Descrizione

La presente invenzione si riferisce ad un procedimento

originale e perfezionato per l? preparazione di derivati di

(i)-A-oxo-l,2,3,6,~y,11b-esaidro-4H-pirazino(2,1-a)i?ochin?lina '* I composti che riguardano la presente invenzione sono rapprese]} tati dalla seguente- formula di struttura generale l!

R

R,

dove R ? idrogeno, un alchile inferiore oppure R CO; R ed t A 2 R^ sono, indipendentemente fra loro, idrogeno, un alchile infe riore ed un ossialchile; ed R^ ? idrogeno, un alchile inferiore, un cicloalchile, o un arile.

Con il termine "Alchile inferiore" si intende nella pre sente un alchile C -C, a catena diritta e ramificata.

1 6

Con il termine "Ossialchile" si intende un ossialchile C -C,, <a >catena diritta e ramificata.

1 6

Con il telline "cicloalchile" si intende un cicloalchile avente un anello comprendente da 3 a 6 membri (per'esempio, ciclopropile, ciclobutile, ciclopentile, cicloesile,.e simili] Con il termine "arild<1 >si intende fenile oppure un fenile facoltativamente sostituito da uno o pi? radicali scelti dal grappe consistente di un alchile C^-Cg * <?? >alogeno, nitro oppure ossialchile C-C,..

Alcuni dei composti secondo la formula I sono composti no ti e presentano attivit? antielmintica contro schistosomi.

I composti secondo la formula I descritti nella present? sono gi? stati preparati con vari procedimenti noti alla tecni*? ca anteriore.

In un procedimento della tecnica anteriore descritto nel brevetto U.S. No. 3,993,760 (1976), i composti secondo la formula I vengono preparati mediante ciclizzazione di 1-(N-acilaminometil)-2-alometicalcarbossi-1,2,3,4-tetraidroisochinolina.

Altri-ed analoghi procedimenti sono descritti pure nella DOS 2,457,971 (1976) e 2,504,250 (1976) ed in Experlentia J&.

1036, (1977).

I procedimenti della tecnica anteriore descritti nei sui detti documenti presentano alcuni inconvenienti intrinseci. Per esempio, il processo descritto nel brevetto U.S. 3,993,760 (l976) richiede una idrogenazione catalitica ad alta pressione ed ad alta temperatura (circa 100?C) per produrr? il materiale di partenza cio? la 1-aminometil-1,2,3,4-tetraidroisochinolina a partire da i-ciano-2-acil-1,2,-diidroisochinolina. Gli altri'procedimenti descritti nelle DOS 2,457,971 e 2,504,250 (1976) ed in Experientia ? ,1036 (l977) non sono attraenti per l?applicazione industriale per motivi economici.

Scopo principale della presente invenzione ? quindi quel lo di superare i detti inconvenienti associati ai procedimenti secondo la tecnica anteriore.

Un altro scopo della presente invenzione ? di realizza* > <1 >.. ,

<?>Mii<'>l'i*?. '::

re un.procedimento semplice ed economico per la produzione su

larga scala del composto secondo la formula I. _ ^

?'?,??????'??<? >?

Gli inventori hanno ora scoperto un nuovo procedimento

per la preparazione dei composti secondo la formula I, il quale comprende in modo indipendente una reazione di ciclizzazio-ne intramolecolare del composto rappresentato dalle seguenti

formule di struttura II o III!

/"'Sib

R_ 0 ??

5 ? ~''5 OR

RrO

HN

? -s Hi

II III

dove , R^ , R^, sono gli stessi definiti sopra e ciaScuri

R ? metile oppure etile, oppure ancora entrambi gli R t con--5 -<? >5 -siderati insieme, sono metilene. <' >? A -. : :.?.?s

? " ? * if ? <4 '>?\? <1 >' , L'originalit? della presente invenzione consiste nel

. ... L? . ! . , j? :? T ?;'? formare simultaneamente o per etadi successivi gli anelli di

?sochinolina e di piperazina mediante una reazione di ciclizzazione intramolecolare.

' Secondo il procedimento della presente invenzione* i

composti della formula II, in cui R^ ? un sostituto acilic?f?'

possono essere convertiti nei composti della formula I o direj

tamente oppure, volendo, attraverso i prodotti intermedi secoi

do la formula IV o V, che possono essere isolati in date

condizioni di reazione.

R.

HO / '^ 0 / ' V

'/ N

o R

li IV V . . I Anche i composti secondo la formula ITI possono essere

convertiti nei composti secondo la formula I direttamente op-?-? *-?+ - 1-'-pure attraverso prodotti intermedi secondo l? formula V. ....LI Il procedimento secondo la presente invenzione si at u: tua nel modo pi? comodo in un veicolo acido. L'eccesso di acido pu? essere usato c?me solvente oppure la reazione pu? ?ssere attuata in presenza di un solvente organico.

Fra gli acidi adatti all?impiego nel procedimento secondo la presente invenzione sono compresi l'acido solforico?

?? ? ;

l'acido cloridrico, l'acido fosforico, l'acido polifosforicO

(PPA), l'acido formico, l'acido acetico, l'acido tricloroacetico, l'acido trifluoroacetico, l'acido metansolfonico, l'?ci

do p-toluensolfonico e l'eterato di trifluoruro di boro.

Fra i solventi organici adatti sono compresi il dicloe rometano, il cloroformio, il tetracloruro di carbonio, il

1,2-dicloroetano, il metanolo, l'etanolo, l'isopropanolo, il

1,4-dioxano, il tetraidrofurano (THF), l'etere dietilico, il

glicole etilenico, l'etere dimetilico e 1*acetonitrile?

La conversione in stadio unico dei composti secondo 1 formula II o III nei composti secondo la formula I viene attuata preferibilmente in veicolo fortemente acido in presenza o as senza di solvente a temperatura da 20?C a 40?C. Si preferisce acido solforico o acido metansolfonico concentrato. La reazioj* ne termina solitamente in circa da 2 a 8 ore. j i Nel caso a due stadi, quando la reazione di ciclizza-j f? zione secondo la formula II o III viene attuata in presenza <uJ ' i una quantit? catalita di un acido con un solvente organico comi i descritto sopra, si isolano i composti secondo la formula V con resa eccellente. Inoltre, i composti secondo la formula IV ven-I

Igono isolati quando il composto della formula II, in cui E ? j

?un sostituito acilico, viene trattato con acido forte a bas<1>

sa <1>I t' |temperatura, preferibilmente da 10?C a 20?0, per circa 30 mirrul j i ti e poi viene aggiunto ad un veicolo alcalino acquoso* ]

I

L'ulteriore reazione di ciclizzaione dei composti sej l condo la formula IV o V per ottenere i composti secondo la fori i mula I viene attuata in un veicolo fortemente acido come menzijs I

nato sopra nella preparazione del composto secondo la formula I a partire dai composti secondo la formula II o III.

<;>Solitamente la reazione viene attuata in assenza di solvente circa a temperatura ambiente.

La reazione di ciclizzazione intramolecolare secondo ; la presente invenzione pu? in teoria essere sostenuta dalla \ reazione simile descritta nei documenti^Tet.Let. No. 44, 4493 (1972) e ibid,No. 11, 935 (1977)J

Il composto della formula I in cui R ? un sostituto a-

1

cilico jpu? essere preparato mediante acilazione del composto della formula I, in cui R^ ? idrogeno, con un corrispondente cloruro acilico o un anidride acida.

Il materiale di partenza, cio? il composto secondo la formula II, pu? essere preparato semplicemente facendo reagi-I

I

re N-(2-fenil)etilmonocloroacetamide/jACS.55. 2555 (1973)7 con dialchilacetale di aminoacetaldeide N-sostituito oppure ' non sostituito.

Il composto secondo la formula III pu? essere preparato trattando la N-(2,2-dialcossi)etilfenetilamina (preparata a partire da fenetilamina e alchilacetale di acetaldeide di cloro o di bromo) con N-acilglicina,

Gli esempi seguenti illustrano meglio la presente inver zione, ma nt?n sono da intendersi come restrittivi dell'ambito dell'invenzione.

Esempio 1

(? )-4-oxo-1 i 2 , 3 , 6 , 7 , 11 b-esaidro-4H-pirazino (2 , 1 -a) isochinolina (I; R = R = R = H)

^ 1 2 3

In 40 mi di acido solforico concentrato si sono aggiunti, raffreddando, 22,6g di N-(2-fenil)etil-ct-N-(2,2-dimetossi)etilglicinamide (il; R^ <= R>2 ~ <R>3 <= H>' <R>5 <= CH>3^ * <La m>*"? scela venne agitata a temperatura ambiente per 3 ore. Al terj ine della reazione si vers? la .miscela risultante in acqua gelida e la si neutralizz? poi con idrossido di sodio in soluzione acquosa a circa il 20%, raffreddando. La soluzione neu-| tralizzata venne estratta con etere dietilico, e l'estratto e-j terico venne concentrato per fornire 12,3g (6l%) del prodotto,; punto di fusione 118-120?C.

Esempio 2

(?)-4-oxo-i,2,3,6,7,11b-esaidro-4H-pirazino(2,1-a)isochinolina (?? ?,-? ? ?)

Ad una miscela di 10 mi di acido solforico concentrato e di 5 mi di acetonitrile vennero aggiunti 2,7g di N-(2-fenil) etil-?c-N-(2?2-dimetossi)etilglicin?mide (ili R^= R^= R^ H, :

CH^)? La miscela risultante venne agitata a temperatura I i ambiente per 5 ore. Il risultato della reazione venne manipoi lato conia stessa procedura dell?esempio 1 fino ad ottenere 1,8g (89%) di prodotto.

Usando etere etilico come solvente, invece dell'acetoni le, la reazione d? lo stesso risultato.

Esempio 3

(+)-2-cicloesancarbonil-4-oxo-1,2,3,6,7,1ib-esaidro-4H-pirazino (2,1-a)isochinolina (i; R^= cicloesancarbonile, R,,*<3 >R^?<1 >H).

3,76g (0.01 mole) di N-(2-fenile)etil-ct-(N-(2,2-diinetossi)etil-N-ciclOesancarbonil)glicinamide (il; R^? cicloesancarbonile,R2= R^? H,R__= metile) vennero aggiunti a 20 mi di a :cido metansolfonico a temperatura ambiente per 8 ore. La miscela ottenuta dalla reazione venne concentrata sottovuoto ed il residuo venne poi diluito con acqua e neutralizzato con una

soluzione acquosa di idrossido di sodio a circa il 10%? La so

luzione neutralizzata venne estratta con diclorometano e l'estratto venne concentrato. Il residuo venne ricristallizato

j

con acetato etilico per fornire l,9g (61%) di prodotto, punto !

f

di fusione 133-134?C. i

!

I

Esempio 4 , j

(?)-2-benzoil-4-oxo-i ,2, 3,6,7,i ib-esaidro-4H-pirazino (2,i-a) !

i i?ochinolina (i; R = benzoile.R = R = H)

1 ? 2 3

!

Una soluzione di 3,7g di N-(2,2-dimetos3i)etil-N-benzoi?)

I

glicinamide in 5ml di etere, dietilico venne aggiunta lentamente

I

a 10 mi di acido solforico concentrato. La miscela venne agi-j

tata a temperatura ambiente per 7 ore. Al termine della rea- j

zione la miscela risultante venne versata in acqua gelida e

neutralizzata con un alcali in soluzione acquosa. La soluzio-j

ne risultante venne estratta con etere alchilico e l'estratto I

eterico venne poi concentrato. Il residuo venne ricristallizzato con acetato etilico per fornire 1,8g (68%) del prodotto,

punto di fusione 162-163?C

? Esempio ?

1 -(2-fenil)etil-4-acetil-2~idrossipiperazino-6-one (IV; R^ = a- a<? >ro?^s ceti3e,R2= R3<? >H)

In 5 mi di acido solforico concentrato vennero aggiunti

3,8g di N-(2-fenil)etil-fli-(N-(2,2-dimetiossi)etil-N-acetil)gli

cinamide (il; R acetile,R = R?= H, R = metile).

La miscela venne agitata a temperatura ambiente per 30 minuti Il risultato della reazione venne lentamente aggiunto ad una soluzione acquosa di idrossido di sodio circa al i0%j raffred-j Ii dando. La miscela risultante venne estratta con diclorometa- l no e l'estratto venne poi concentrato. Il residuo venne ri- ]

I

cristallizato con esano-acetato etilico per ottenere 2,4g (92%) di prodotto, punto di fusione 128-129?C, nmr (CDCi 0 S i 2.0i> (s,3,C0CH ), 2.65-4.80(m,l0,CH2, CH), 7?20(S,5, protoni del-, l'anello fenilico), IR(KBr) cm : 3350(S,OH), 2930(m,CH), j 1650(S,CO), 1420-1480(s), 1170(S)

Esempio 6

1 -(2-f enil)etil-4-cicloesancarbonil-2 ,3-diidropiperazino-6-dn? (v;R = cicloesile,R = R = H)

4 2 3

In una soluzione di 4,0g di N~(2-fenil)etil-N-(2,2-die-| tossi)etil-Ot-N-cicloesancarbonilglicinamide (ili; R^= cicloei j esile, R = R = H,R = etile) in 10 mi di diclorometano venne *

2 3 5 )

aggiunto 1ml di acido metansolfonico. La miscela venne agita<1>

i ta a temperatura ambiente per 3 ore. Il risultato della reazione venne lavato con una soluzione acquosa alcalina e lo strato organico venne poi concentrato. Il residuo venne ricristallizzato con esano-acetato etilico per ottenere 2,8g (90%) di prodotto, punto di fusione 128-130?C? nmr (CDCI3)S : 0.85-2.0(m, 10, protoni dell'anello cicloesanico), 2,90 (t, 2,CH2), 3.70(t, 2,CHg),4.20(s, 2, CHg), 5-30(d, 1, pr? tone vinilico), 6,00(d, 1, protone vinilico), 7?10(S, t, protoni dell?anello fenilico), IR(lBr) cm | s 2930 (m, CH), <" >1660(s, CO), 1450, 1400(m), 1300(m), 1000(m), 700(v).

Esempio 7

(+)-2-cicloesancarbonil-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-esaidro-4H-pirazino(2,1-a)isochinolina (l; R = cicloesancartonile,Re Re?H) I ? j In 5ml di acido solforico concentrato vennero aggiunti lentamente 3,3g di 1-(2-fenil)etil-4-cicloesancarbonil-2-idrois sipiperazino-6-one (V; R^ = R^?=H,R^? cicloesancarbonile). La miscela venne agitata a temperatura ambiente per 3 ore. Il risultato della reazione venne versato in acqua gelida e neutralizzato con alcali acquoso. La miscela risultante venne estratta con diclorometano e l'estratto venne poi concentrato. Il residuo venne ricristallizato con acetato etlico per dare 3,0g (95%) di prodotto, punto di fugione 132-134?C.

Esempio 8

(+) -2-acet<'>il-4-oxo-l,2,3,6,7,Hb-esaidro-4H-pirazino(2,l-a)islo chinolina (l; R^?=acetile, R^= R^ = H).

A 3ml di acido metansolfonico venne aggiunta una soluzipne di 3,4g di N-(2-fenil)etil? N-(2,2-dietossi)etil-ct-N-ace tilglicinamide (ili; R = R = H,R = metile) in 10 mi di 1,2-d? 2 3 4

cloroetano. La miscela venne condensata a riflusso per 8 ore. Al termine della reazione, la miscela risultante venne lavata con un alcali acquoso e lo strato organico venne concentrato. Il residuo venne ricristallizato con acetato etilico per ottenere 2,1g (86%) di prodotto, punto di fusione 144-145?C.

Esempio 9

1 -(2-f enil)etil-4-cicloesancarbonil-2 ,3-di:idropiperazin-6-one

(V; R = R = H, R = cicloesile)

3,8g di N-(2-fenil)etil-Ol-(N-(2,2-dimetossi)etil-N-cicloesancarbonil)glicinamide (il; R^= cicloesancarbonile,Rg= R = H, R = metile) vennero aggiunti ad acido cloridrico al 20% 3 5

e la miscela venne poi agitata a temperatura ambiente per 3 o re. Al termine della reazione il solido resultante venne racco! to mediante filtrazione per ottenere 2,9g (93%) di prodotto, punto di fusione 129-131?C.

Esempio 10

(? )-4-oxo-9 > 10-dimetossi-1 ,2, 3,6 ,7,11 b-esaidro-4H-pirazino(2 , 1-a)isochinolina (i; R^ = H, R2= R^n OCH^)

2fl6g di N-(2-(3,4-dimetossii<,>enil)etil)-?-N(2t2-dimeto| si)etilglcinamide (il; R = H, R = R =0CH , R = CH )\vennero ag?

1 2 3 3 5 3

giunti a 2ml di acido solforico concentrato a 0?C. La miscela venne agitata a temperatura ambiente per 1,5'ore. La miscela risultante venne<*>versata in acqua gelida e neutralizzata con un alcali acquoso avente pH =~8. La soluzione neutralizzata venne estratta con diclorometano e l'estratto venne poi trato. Il residuo venne ricristallizzato con acetato etilico per ottenere 1,5g (96%) di prodotto, punto di fusione 136-137*C. nJnr(CDCl3)S : 2.0 (s,1, NH), 2.30-3.10 (m, 4, CHg), 3.30-4.00 (m, 3, CH e CH), 3.8 (s, 6, OCH ), 4.40-5.00 (m, 2, CH ), 6.5, (s, 2, protoni dell?anello fenilico)

Esempio 11

(,+)-2-(p-clorobenzoil)-4-oxo-9',10-dimetiossi-1,2,3,6,7,11b-?sa idro-4H-pirazino(2,1-a)isochinolina (i; R^= p-clorobenzoile, R = R = OCH )

<J >3

Ad una soluzione di 2,62g di (+)-4-oxo-9,l0-dimetossi-1 12, 3,6*7 fl it?- ss ai dro-4H-pirazino( 2, 1~a) isochinolina (i; R^H, R = R =OCH ) in 10 mi di diclorometano vennero aggiunti 2ml di 2 3 3

trietilamina e poi vennero ancora aggiunti lentamente 1,9g di cloruro di p-clorobenzoile a 0~5?C. La miscela risultante ven ne agitata a 10?C per 1,5 ore. Alla miscela risultante venne aggiunta acqua e ne venne separato lo strato organico. L?estratto organico venne concentrato ed il residuo venne tritura to con etere-acetatoetilico in modo da ottenere 4,0g (~100%) di prodotto, punto di fusione 139-140?C.

Esempio 12

N-(2-(3,4-dimetossifenil)etil)-ot-N (2,2-dimetossi)etilglicine mide (II. R =H, R = R? =0CH )

1 2 3 3

12,86g di<*>N-(3,4-dimetossifenil)etilmonocloroacetamide e 11,6g di dimetilacetale di aminoacetaldeide vennero aggiunti a 10ml di toluene e la miscela venne condensata a riflusso pei 40 minuti. Dopo aver raffreddato la miscela ottenuta dalla reazione, il solido risultante venne filtrato via. Il filtrato venne lavato con acqua e la soluzione di toluene venne poi concentrata per dare un olio viscoso (l6,l9g, 99,3%) con sale HC1, punto di fusione 98-99?C.?

Claims

Rivendicazioni

l) - Procedimento per la produzione di (+)-4-oxo-1,2,3,6,7?111>-

esaidro-4H-pirazino(2,1-a)isochinolina secondo la formula li

R.

R-. O

1

a

? ?

& ? ? i<l>;:

AH<11>' ?

caratterizzato dal fatto di comprendere in modo indipendfite <? >,,.'V ?!. i'' j<1>

<?>-7? :? ?;<?>??':; una reazione di ciclizzazione intramolecolare di un composto ?fl,?JburiT?-;K;??W'....? di formula II o III in veicolo acido in presenza o assenza di | <;>?<'>i i.l?a solvente.,organico._ r'.IU. L<J'>

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!< ?;4k%*!i??fe , re m <1 >#> ?'

?<'?>??<:>?<:>' dove R rappresemi.* idrogeno, un alchile inferiore o R CO; e

1 4- ???

Rg ed R^ rappresentano ciascuno indipendentemente idrogeno,

un alchile inferiore 0 un ossialchile; R rappresenta idrogeno

? 4

un alchile inferiore, un cicloalchile o un arile ed ogni R

5

rappresenta metile 0 etile oppure entrambi gli R_, considerati

5

insieme, rappresentano metilene.

14 ,fpl;?;iI??<;>:,???;?? 2) - Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto detto acido ? scelto dal gruppo consistente di ac?dq '?':?-solforico, acido cloridrico, acido fosforico, acido polifosforico (PPA), acido formico, acido acetico, acido tricloroaeetico, acido trifluoroacetico, acido metonsolfonico, acido p-tolv ensolfonico e eterato di triluoruro di boro.

3) - Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto solvente organico ? sc?lto dal gruppo consistente di diclorometano, cloroformio, tetracloruro di carbo-| nio, 1, 2-dicloroetano, metanolo, etanolo, isopropanolo, 1,4-dioxano, tetraidrofurano (THF), etere dietilico, glicole etilt^ nico, etere dimetilico e acetonitrile.

4) - Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui la resezione di ciclizzazione dei composti secondo la formula II in cui R^ ? R^CO,vir'e effettuata mediante reazione in due stadi tramite il composto secondo la formula IV:

<1 >. <? R>2v

HO

IV R

dove R^ rappresenta R^CO; -ed R^ rappresentano in modo indi^ pendente idrogeno, un alchile inferiore o un ossialchile; ed R^ rappresenta idrogeno, un alchile inferiore, un cicloalchile o un arile

?) - Procedimento secondo3a rivendicazione 1, in cui la reazi<[

ne di ciclizzazione dei composti delle formule II o III viene effettuata mediante reazione in due stadi tramite il composto

?i formula Vi

r

..A

i.....

?' !?<C>\

i??)'<? >.

li<'>

IK-dove R^ ed R^ rappresentano, in modo indipendente, idrogeno*

un alchile inferire o un ossialchile; ed R^ rappresenta idto

geno, un alchile inferiore, un cicloalchile o un arile? "?<'>

6).- Procedimento secondo la rivendicarne 1, caratterizzato

u dal fatto che la conversione viene effettuata ad.una temperatura da 20?C a 40?C.

'/) - Procedimento secondo la rivendicazione 4, caratterizzato

dal fatto che il trattamento con acido viene eseguito ad una

?

>? temperatura da 10?C a 20<e>C.

PER INCARICO

Nella formula I, R^? un a1ehile alifatico con idrogeno o carbonio in numero 1-7, o un radicale fenilico sostituito con un alchile alifatico. nitro, amino o alogeno rispettivamente in numero 0-3, o R^CO nelle posizioni 2,3 e 4 dell'anello benzenico, R? ? un radicale alifatico con carbonio in numero 1-7, o cicloalchilico con numero di carbonio 3-6, o un radicale fenilico sostituito con alchile alifatico, amino, o alogeno, rispettivamente di numerazione 0-3. nella posizione 2, 3 e 4 dell'anello benzenico.

I procedimenti della tecnica anteriore per la preparazione dei compostidella suddetta formula I sono da dividersi in tre categorie come segue:

(1) 11 procedimento di sintesi che parte dalla 1-aminometi1-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina (II)? noto pubblicamente dai brevetti tedeschi 2.457.971 (1976)e 2.504.250 (1976),dai brevetti giappon?si pubblicati 76-82298 (1976). 76-110600 (1976)e 75-36497 (1975)o Experientia 33, 1036 (1977), (2) Il processo di sintesi a partire daiderivatidi 6-fenilpiperazin-2-one (IH)? noto pubblicamente dal brevetto tedesco pubblicato 2.457.971 (1976)e dal brevetto giapponese pubblicato 76-82298 (1976),e

(3) II processo di sintesi a partire dai derivati di piperazin-2,6-dione (IV) ? descritto nella letteratura sul secondo processo.

5