IT8422258A1

IT8422258A1 - Derivato del(-)-6,6,-dimetilbiciclo[3.3.1]ept-2-ene-2-metanolo ad attività mucosecretolitica, procedimento per la sua preparazione e sue composizioni farmaceutiche

Info

Publication number: IT8422258A1
Application number: ITMI1984A022258A
Authority: IT
Original assignee: Corvi Camillo Spa
Priority date: 1984-08-08
Filing date: 1984-08-08
Publication date: 1986-02-08
Also published as: EP0177673B1; KR920003100B1; KR860001776A; ATE66667T1; JPS647056B2; EP0177673A2; EP0177673A3; IT8422258A0; IT1196214B; JPS6147431A; US4605792A; DE3583910D1

Description

ae/1/1 556

Descrizione dell * invenzione avente per titolo :

"Derivato del(-)-6 , 6-dimetilbiciclo[3.3.1 ]ept-2-ene-2-metanolo ad attivit? mucosecretolitica, procedimento per la sua preparazione e sue composizioni farmaceutiche"

a nome : Camillo CORVI S .p.A.

a: MILANO, via S.Marco

di nazionalit? italiana ed elettivamente domiciliata presso i suoi mandatari :Dr.S.Klausner, Dr.L .Mendini , p. i .R. Monti a Milano , Via Dogana 1

(Ufficio Internazionale Brevetti Ing. C .Gregor j S .p.A) Dep. il 8 AfeO<, >NO.

222584/8 4 RIASSUNTO

Si descrive un nuovo derivato del (-)-6, 6-dimetilbicicloL 3 .3.1 ] ept-2-ene-2-metanolo .

Il composto di formula (i ) oggetto della presente invenzione, ? il derivato : a, a-dimet il- 5-idrossi-3-cicloesene-1 ,4-dimetanolo.

La presente invenzione descrive, inoltre, il procedimento per ottenere il composto di formula (i ) che consiste nella preparazione dell ? epossido di (-)-6 , 6-di-metilbiciclo[3 . 3 . 1 ] ept-2-ene-2? metanolo la successiva idratazione del predetto e la separazione del composto di formula (I ) dai prodotti di idratazione. Infine, la presente invenzione comprende le composi? zioni farmaceutiche contenenti il composto di formula (i) che esplicano attivit? farmacologica mucosecretolitica.

DESCRIZIONE DELL <1>INVENZIONE

Oggetto della presente invenzione ? il composto avente la seguente formula di struttura:

CH2OH

OH

(I )

?<0?>

Sigla CO/1470 4-1 16?C <C >10 P.M. 186 , 24 p. f .1 1

<H>18?3

a , cc-dimetil~5-idrossi-3-cicloesene? 1 , 4? dimetanolo?

E<1 >stato trovato che il (~)?6,6? dimetilbiciclo^/3. 3. 1/ ept? 2? ene-^netanolo (noto anche cerne ( ? )myrtenol ,v.

1 981 -1 982 Aldrich-Europe Catalog Handboolc o? fine Chemicals, N?18.841 -7)

pu? formare un epossido per trattamento con peracidi come l 'acido m-cloroperbenzoico o l'acido peracetico ( soluz . acetica 40$) .

L ' ottenimento dell 'epossido avviene, nel caso particolare dell ' impiego di acido peracetico, in ambiente di metilene cloruro anidro (esente da etanolo)in pre-senza di sodio carbonato anidro che funziona come accettore di acido . Nell ' ambiente di reazione si ha formazione, in parallelo all <1 >epossidazione, di una miscela salina equimolare di sodio bicarbonato e di sodio acetato anidro che possono essere eliminati per filtrazione o per soluzione in acqua e separazione della soluzione clorometilenica dell ' epossido formato. La soluzione organica clorometilenica separata viene poi concentrata per evaporazione a pressione ridotta dando cos? ifepossido concentrato. L 'ottenimento dell ' epossido di (- )-6 , 6-dimetilbiciclo[ 3 , 3 . 1 ] ept-2-ene-2-metanolo di formula(II )ha portato ad eseguire una ricerca sui prodotti della idratazione, che pu? essere ottenuta in ambiente acquoso , in presenza di acidi forti diluiti (soluz. all ' l^ di H^O^ , H^PO^) o di acidi deboli ( come H^CO^ H^SO^ ) a - temperature da 1 a 20 ?C . ' ~

Si ? c?si ottenuto il prodotto di formula (l ) oggetto della presente invenzione.

Il prodotto di formula (i ) ha rivelato una attivi t? farmacologica molto interessante come mucolitico del secreto bronchiale, che porta il prodotto di formula (I ) a costituire po tenzialmente un nuovo farmaco destinato alla terapia di affezioni acute e croniche dell ' apparato broncopolmonare.

re rvi X o VO o o

X co co o

X

a

a.

PM.

1? r\J CO

o ?v0 ? rsj

H -?

M ? i ? Cj

O

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o

Q

LO UJ

LO

-d-H oj Q txi M fNJ < u M LO LPl ?:

UJ

X ?O uo

CO/1470

Analisi elementare

Dati teorici % C = 64,49 H = 9,74 0 = 25,77

" pratici ? C = 64,37 H = 9,92

C = 64,40 H = 9,94

C = 64,35 H = 9,86

<1>

I.R. (dispersione in nuyol; era ):

/

3290 AOH

1140; 1057: 1025; 1011; 1005; 963; 930; 835; bande caratteristiche

N.H.R. (solvente D^O; Riferimento D.S.S.; cTp.p.m):

6,0 centro, a.c. (1 H; = CH)

4,33 centro, a.c. (1 H; CH-OH; W x = 7,5 H_)

- 2 <-4,12 a.c. (2 H; CH^OH)

2,43 * 1,32 a.c. (5 H; CH^-CH-CH.,)

1,22 s. (6 H; gem. CH^)

a.c. = assorbimento complesso W| ampiezza a i altezza

s. = singoletto

D.S.S. = acido 3(trimetilsilil) propan-sulfonico sale sodico

M.S. (Quadrupolo; impatto elettronico, inserzione diretta, 80 eV, 70 mA, m/z):

168 ?(?-18)<+>, !?]; 153 [<M-18-15)<+>, 3?]; 151 (2?); 150 (10%);

137 (8%); 135 (13%); 126 (11%); 122 (4%); 114 (11%); 110 (10%);

109 (9%); 108 (17%); 107 (16%); 106 (5%); 105 (3%); 97 (5%); 96 (9%); 95 (41%); 94 (5%); 93 (12%); 92 (23%); 91 (22%); 82 (9%); 81 (27%); 80 (9%); 79 (44%); 78 (11%); 77 (15%); 69 (17%); 67 (16%); 59 (picco base)

Tabella I -Attivit? broncosecretago ga del C0/1470

Sono riportati i valori medi di incremento percentuale della secrezione bronchiale di muco per trattamento con il CO/1470 e altri standard noti in confronto ai valori basali. Inoltre, ? riportato il numero

di conigli che hanno dimostrato un aumento di secrezione bronchiale in confronto a tutti gli animali trattati con C0/1470 alle varie dosi e per le due vie di somministrazione utilizzate.

Dose in Via di som Incremento medio% N? conigli con aumento se mg/Kg ministrazione secrezione bronch. crez/n? conigli trattati-con il CO

CO/1470

25 orale 3/10

100 orale 54 5/11

400 orale 171 10/10

2,5 intravenosa 20 4/10

5 intravenosa 59 7/10

10 intravenosa 72 9/10

N-acetilcisteina

400 orale 22 8/16

600 orale 59,4 6/9

Bromexina

200 orale 35,8 4/8

400 orale 43 6/8

Carbossimetileisteina

200 , orale 10 4/10

400 orale 46 5/10

ESEMPIO I

Ad una soluzione di 30 g, di (-)-6 , 6-dimetilbiciclo [3. 1 . 1 ]ept-2-ene-2-metanolo in 300 mi di cloruro di meti lene vengono aggiunti 34 g di carbonato di sodio anidro. La risultante miscela viene raffreddata ad una temperatura di 5?-10?C ed addizionata, sotto vigorosa agitazione, di 60 mi di acido peracetico al 40%. Al termine dell ? aggiunta si toglie il raffreddamento e si lascia sotto agitazione a temperatura ambiente per 1 2 ore.

Si diluisce con acqua, la fase organica viene separata , lavata con acqua, essiccata ed evaporata a secco . Si ottengono in tal modo 31 , 5 g - <' >(95%) di epossido. Questo viene addizionato di 60 mi di acqua e di 10 g di anidride carbonica solida e la miscela risultante ? agitata vigorosamente per 3 ore . Si diluisce con acqua satura di cloruro di sodio , e si estrae ripetutamente con etile acetato. Le fasi organiche riunite sono lavate con poca ac-qua, anidrificate e concentrate ad un volume di 100 mi circa. Si filtra con aspirazione il precipitato e si ottengono quindi 14 g ( 38%) di prodotto bianco cristallino a p. f. 114-1 16?C .

In relazione all'attivit? esplicata come mucosecretolitico dal composto di formula (l) di formula (i) della presente invenzione provvede anche a fornire composizioni farmaceutiche contenenti il composto di formula(i)

in unit? di dose.

Le forme farmaceutiche contenenti il suddetto principio attivo sono quelle iniettabili per via endomuscolare ed endovenosa e quelle per aerosol, oltre a quelle

per somministrazione orale, in particolare:capsule, compresse, granulati da porre in bustine, sciroppi

e forme per somministrazioni rettale(supposte).

Nelle forme ricordate, al composto d? formulali) vengono associati normali eccipienti.

Nelle forme orali solide!compresse, capsule, granulati), gli eccipienti preferiti sono:lattosio, amido, cellulosa e derivati con tutte le aggiunte di supporto alla preparazione della forma farmaceutica

c-ome silice precipitata, talco, calcio, o magnesio stearato.

Nella forma :di.sciroppi il composto attivo ? sciolto

in soluzione zuccter?na^saccarosio, glucosio, sorbi-tolo) con aggiunta di aromatizzanti e conservanti.

Nella forma di supposte, il principale eccipiente consiste di trigliceridi, di acidi grassi, puri o in miscela con derivati ossietilati.

Nelle forme iniettabili o aerosol il composto di formula (i) viene portato in soluzione isotonica e sterilizzato a freddo o a caldo.

RIVENDICAZIONI

1 ) oc, a-dimetil-5-idrossi-3-cicloesene-1 ,4-d?metanolo di formula

OH OH

(I )

OH

2. Procedimento per la preparazione del composto di formula (i ) della rivendicazione (1 ) caratterizzato dal fatto che si esegue 1* epossidazione del (-)-6 ,6-dimetilbiciclo[ 3 . 3. 1 ] ept-2-ene-metanolo in ambiente di cloruro di metilene anidro esente da etanolo ad una temperatura da 5? a 10?C in presenza di sodio carbonato anidro , impiegando acido peracetico in soluzione acetica al 40^ , l ' epossido puro , ottenuto dopo separazione dai sali , viene sottoposto a idratazione ad una temperatura da 1 <? >a 20?C in ambiente acquoso debolmente acido , estratto con etile acetato in presenza di soluzione di sodio cloruro , quindi, per concentrazione della fase organica si ot

Claims

tiene il prodotto di formula (l) in forma cristal-lina .

3. Composizioni farmaceutiche aventi attivit? mucosecretolitica, contenenti il composto di formula (l) con l?aggiunta degli eccipienti farmaceuticamente accettabili, per le varie forme farmaceutiche.

Milano ,

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