IT8447630A1 - Dispositivo medico per la riparazione senza sutura di nervi lacerati, recisi o innestati e procedimento di preparazione. - Google Patents

Description

DOCUMENTAZIONE

RILEGATA

Ket . JjU l U ITA 4A 7630*84 DESCRIZIONE 463242 ITA ARS

a corredo di una domanda di brevetto d?invenzione avente per titolo:

"Disposi tive! medi co per la riparazione senza sutura di nervi lacerati ,, recisi o innestati e procedimento di preparazione "

a nome : MINNESOTA MINING AND MANUFACTURING COMPANY

-4 c/5

RIASSUNTO

Oggetto dell ' invenzione sono dispositivi medici per la riparazione senza sutura di nervi lacerati , recisi o innestati comprendenti tubi a superficie ruvida, porosi, apribili longitudinalmente, consistenti di un polimero assorbibile dal corpo. I dispositivi tubolari secondo l 'invenzione vengono preparati mediante sinterizzazione oppure fissando insieme in altra maniera granuli o fibre oppure effettuando il trattamento in massa fusa di polimeri convenienti per dar loro la forma del dispositivo desiderato .

DESCRI ZIONE

Campo tecnico

La presente invenzione si riferisce ai dispositivi. redi . . utili per la riparazione di nervi danneggiati, ai ed intenti per la preparazione di questi dispositivi ed alla procedure per 1* impiego di questi Data di deposito: 2 Febbraio 1983

No . di serie: 463242

"Dispositivo assorbibile per la riparazione di nervi a relativo procedimento"

RIASSUNTO-

Oggetto dell 'invenzione sono dispositivi medici per la riparazione senza sutura di nervi lacerati, recisi o innestati comprendenti tubi a superficie ruvida, porosi, apri bili longitudinalmente, consistenti di un polimero assorbibile dal corpo . I dispositivi tubolari secondo l 'invenzione vengono preparati mediante sinterizzazione oppure fissando insieme in altra maniera granuli o fibre oppure effettuando il trattamento in massa fusa di polimeri convenienti per dar loro la forma del dispositivo desiderato . .

DESCRIZIONE

Campo tecnico

La presente invenzione si riferisce ai dispositivi medici utili per la riparazione di nervi danneggiati, ai procedimenti per la preparazione di questi dispositivi ed alla procedure per l'impiego di questi ' dispositivi nella riparazione di nervi ,

Tecnica precedente

La riparazione di nervi periferici lacerati o

recisi con l'impiego di suture ? una procedura chirurgica comune gi? nota come neurorracia . L'uso di

questa tecnica sofisticata in questi ultimi anni ha

migliorato la capacit? del chirurgo di sostituire

parti del corpo amputate, realizzare un trasferimento composito di tessuti ed innestare nervi . Il successo di tali procedure ? ancora limitato poich? la

attuale procedura per la sutura di nervi recisi ? .

difficile, comporta perdita di tempo e spesso fornisce risultati funzionali scadenti a causa di diversi fattori ?

Il maggior trauma creato dalla manipolazione

chirurgica e dalla sutura si dimostra particolarmente problematico nella riparazione dei nervi poich? il

- trauma stimola la formazione di tessuto connettivale

intraneurale ed extraneurale ? La invasione del posto

della riparazione o del posto anastomotico dal tessutto connettivo a sua volta impedisce ai nevrassi in

SV

corso di rigenerazione nel moncone prossimale di pe- v ??? " ( netrare nei tubuli microscopici contenuti nel monco- \

4 ne distale? Se ad un sostanziale numero di nevrassi V viene impedito di attraversare il sito anastomotico,

spesso si verifica la formazione di un neuroma (doloro so tumore delle cellule nervose) . In aggiunta, le possibilit? di ottenere un significativo effetto di reinnervazione vengono ridotte. Il risultato finale ? la mancanza di un pieno ritorno della funzione motoria e/o sensoria.

Il riconoscimento di questo problema ha spinto molti ricercatori ad esplorare, le alternative alla suturazione diretta nella riparazione dei nervi ed una variat? .di soluzioni che implicano l ' impiego di molti diversi tipi di materiali sono state sperimentate negli ultimi cento anni .

Tutte queste alternative alla suturazione diretta cercano di proteggere il sito anastomotico mediante avvolgimento, tubuli zza zi one oppure incapsulandolo in altra maniera con una sostanza naturale o estranea, assorbibile o non assorbibile. Poich? un accurato allineamento dei monconi dei nervi ? importante, la maggior parte di questi procedimenti di trattamenti richiedono ancora Timp?ego di alcune suture? cosa che, pertanto, riduce la loro efficacia.

E* noto che' le tecniche d? tubuli zzaz ione senza sutura hanno successo soltanto nel caso di nervi a singolo fascicolo molto' piccoli ? Il nervo safeno nei ratti (0, 3 ? 0', 5 mm di diametro-) ? stato resecato e *> riparato con un tubo preformato o singolo foglio di

membrana di collagene, come descritto da J..M. Rosen,

?? N. Kaplan, D. L. Jewett e J.R.Daniels,

"Fascieular Sutureless and Suture Repair of th?

Peripheral Nerves, A Comparison Study in Laboratory

Animala "f Orthopaedic Reyiew 8^(4)? 85 (1979)? Questa procedura di riparazione evita le suture ma richiede una situazione totalmente priva di tensione per

evitare il ritiro dei monconi nervosi. J. M. Rosen

in Orthopedic Transactions 6 (l). 75 (1982) riporta

che il nervo peroneale nei ratti (0,5 - 1,2 mm di diametro) ? stato risecato e riparato con un tubo estruso a parete sottile di acido poliglicolico, tagliato

aperto in senso longitudinale lungo una parete. Questo procedimento richieda anche una situazione totalmente priva di tensione e non ? consigliabile -nel

caso di nervi pi? grandi poich? lo stretto accoppiamento richiesto per mantenere una adeguata approssimazione dei monconi nervosi non permetterebbe il rilascio della pressione creata dal gonfiore pos"t-chirurgico. Un lasco accoppiamento per permettere il ri- /

-*; . ? ^ gonfiamento ? una caratteristica importante dei ? " i

raccordi nervosi Silastie disponibili in commercio

i quali debbono essere usati in combinazione con su-SL"' ture (Bollettino: 14-393? Medicai Products Division,

D ow Corning Corp .f Midland, Michigan 48640 aprile

1969) . Inoltre, come rappresentato nel successivo esempio 6, il tubicino liscio estruso suddiviso long?tudinalmente usato nella riparazione senza sutura

L

del nervo sciatico nel ratto avente un diametro di

* 1,5 mm ha dimostrato di non essere soddisfacente a

causa del ritiro del nervo.

Un?altra soluzione per la tubulizzazione senza sutura implica la aspirazione dei monconi del nervo ? in un tubo metallico poroso per mezzo di un complicato strumento azionato a depressione, descritto nei brevetti statunitense Ni. 3*916.905 e 3.960.151. Questo procedimento rischia anche di provocare un danneggiamento per compressione del nervo a seguito del rigonfiamento post-chirurgico oltre all?inconveniente di impedire al chirurgo di osservare il sito anastomotico per accertare il corretto allineamento rotatorio.

Un ulteriore esempio in cui si evitano le suture sul sito anastomotico di riparazione del nervo ? fornito dall?uso di una "colla di fibrina umana" ap / plicata ai fascicoli separati di un nervo sciatico V di ratto resecato posizionato nelle scanalature di > i una piastra metallica, descritto da R. Ventura, et al., Ital. J, Orthop, Traumatol. (Italia) i>, (3) 407-414

( 1981 ) ? In questo caso, l ' effetto protettivo del metallo ? presente soltanto su un lato del nervo? Inoltre, la colla di fibrina da sola non ha dimostrato

di essere sufficiente per impedire il ritiro dei monconi dei nervi, poich? i monconi dei nervi erano ancorati alla piastra metallica con suture epineurali ?

Esempi di materiali per tubulizzazioni che sono

stati usati in combinazione con suture comprendono

gomma al silicone, come specificato da R?D ? Midgley

e F? M. Wo?lhouse, "Silicone Rubber Sheathing as an

Adjunct to Neural Anastomosis", Surgical Clinic of

North America 48, 1149 ( 1968) e collageno come de- ?

scritto da D . G? Kline e G. J? Hayes, "The Use of

a Resorbable trapper for Peripheral Nerve Repair,

Experimental Studies in Chimpanzees", J ?

Neurosurgery 21 , 737 ( 1964) ? Il silicone ha l 'inconveniente di essere impermeabile e non assorbibile,

mentre l' inconveni?nte del collageno ? la sua potenziale antigeni ci t?. -<7 ?; R. L . Reid, D ? E . Cutright e J. S . Garr? so n,

"Biodegradable Cuff an Adjunct to Peripheral Nerve

Repair: A Study in Dogs", U.S . Army Insti tute of

Dentai Research, Walter Reed Army Medicai Center, ^ Government Report AD?044491 , Agosto 29? 1977, pubblicato anche in The Hand 10, (3) 259 (1978) descrivo

? no l'uso del copolimero biodegradabile poli(glicolide-co-lattid? ) come tubi r?gidi lisci da usare come raccordi nervosi ? Questi autori non sono stati in grado di dimostrare alcun miglioramento con l'uso di questo dispositivo? Le suture erano usate sia nei gruppi di controllo sia nei gruppi sperimentali poich? il dispositivo non era capace di fornire una riparazione senza sutura? Hakan Molando r et al?, "Regeneration of Per?pheral Nerve through a Polygl?otin Tube", Musei e and Rerve 5? 54-57 ( 1982) hanno riportato risultati meno che soddisfacenti nel riparare difetti di nervi (porzioni mancanti di nervi ) mediante l'uso di una rete di sutura di poliglattina biodegrabile sagomata come un tubo intorno al difetto per servire come intelaiatura per la proliferazione delle cellule ?

SOMMARIO DELLA INVENZIONE

Rimane quindi una necessit?, che ? soddisfatta dalla presente invenzione, di un dispositivo di riparazione dei nervi a carattere protettivo assorbibile dal corpo, il quale sia compatibile con. i tessuti, inibisca la formazione di neuroma, realizzi rapidamente una adeguata fissazione senza l'uso di suture, renda possibile il rigonfiamento post-chirurgico e fornisca un ambiente ottimale per una normale rigenerazione del tessuto nervoso ?

La presente invenzione fornisce un dispositivo per la riparazione senza sutura di un nervo lacerato o reciso comprendente un tubo a superficie ruvida, poroso, apribile in senso longitudinale, di un polimero naturale o sintetico assorbibile , come quelli elencati nella seguente tabella I ? I polimeri assorbibili sintetici sono preferibili poich? essi sono termoplastici e, quando le loro fibre oppure i loro granuli vengono riscaldati, essi vengono sinterizza-, ti ed aderiscono insieme . Essi sono anche pi? convenientemente disciolti in solventi organici, cosa che fornisce un altro procedimento di fissaggio. Copolimeri o miscugli di convenienti polimeri sono anche inclusi nell'ambito dei materiali convenienti . I dispositivi tubolari della presente invenzione vengono preparati mediante sinterizzazione oppure fissando insieme in altra maniera granuli o fibre, oppure seguendo il trattamento in massa fasar di adatti polimeri nella forma del dispositivo desiderato.

L'uso di questi dispositivi nel procedimento della presente invenzione comprende la scelta di un dispositivo che sia un tubo longitudinalmente apribile e preferibilmente ? un tubo suddiviso di conveniente dimensione da usare con i monconi nervosi che debbono essere collegati, collocando i monconi dei nervi in lina parte del tubo longitudinalmente apribile e posizionando la seconda parte del tubo per formare un tubo chiuso essenzialmente cilindrico che tiene insieme i monconi dei nervi .

La testurizzazione o struttura superficiale e la porosit? del tubo formato sono tali che i monconi dei nervi sono tenuti in posto senza irritazione e nell 'ambito di sufficienti limiti di prossimit? perch? una elevata percentuale delle riparazioni presenti un buon effetto di reinnervazione senza la intrusione di eccessivo tessuto connettivale o formazione di neuroma .

Il dispositivo della presente invenzione ? un tubo poroso apribile in senso longitudinale avente una superficie interna ruvida, che pu? essere un tu-?

bo unitario avente attraverso di esso una fenditura longitudinale oppure pu? essere un tubo che ? stato suddiviso in almeno due porzioni per il fatto che presenta attraverso di esso almeno due fenditure? E * previsto nell'ambito della presente invenzione che le porzioni di un qualsiasi tubo possano avere lunghezze e spessori variabili?

Nella presente esposizione;

il termine di "riparazione senza sutura11 significa che i monconi dei nervi lacerati, recisi o innestati possono essere avvicinati e mantenuti in approssimazione senza l'uso di suture fino al momento in cui inizia la cicatrizzazione e durante il proce sso di cicatrizzazione; ? V- . " v ~ -?.V "i termini di assorbibile dal corpo" o semplicemente "assorbibile" significano che il polimero viene metabolizzato dal corpo ed in definitiva eliminato da esso oppure usato in essoj

il termine di "poroso" significa che il materiale contiene spazi vuoti o pori che comunicano fra la superficie interna e la superficie esterna? La dimensione dei pori interstiziali pu? variare entro larghi limiti, generalmente da circa 1 micron fino a circa 1000 micron, anche se si pu? preferire di usare dimensioni dei pori al disotto di circa^l?O micron. La porosit? pu? anche variare largamente? in geneCile da circa 8$ in volume fino al limite di coereni della superficie porrosa ed usualmente nell ' interj vallo fra circa 10 e circa 50$ in volume; _

_+ _ il ^termine di "superficie ruvida" signifi-jca chew la testurizzazione superficiale ? ?quivalen te quella di una superficie liscia? l 'area di al?- rr meno il 10 jo della quale ? coperta con particelle? jier-_ vature,_ fibre ed altre sporgenze aventi una altezza nell*intervallo fra 10 e 1.000 micron;_ _

_ il termine^ 11 tubo" significa un cilindro all unga t o_c avo op pure una struttura ac analata cava _^in cui^la porzione cava ? approssimativamente circo--; lare o ellittica in sezione retta;

_ _ il termine di "tubo_aprlbile" significa un i

i tubo flessibile in un sol pezzo ? suddiviso long^itu-I

dinalmente? oppure un tubo che comprende pi? di una parte che pu?_essere flessibile o rigida;

il termine "flessibile" significa cedevole ? cos? che l ' incurvamento attraverso un arco di almeno _45_? non provoca alcuna frattura; ? il termine "rigido" significa non cedevole, cos? che 11incurvamento su un arco di 45? comporta una frattura; il termine di "nevrasse" significa estensioni filamentose_di cellule nervose, capaci di rigenerazione (allungamento) a seguito del taglio? che portano impulsi elettrici verso e dalle estremit?; e

il termine di "reinnervazione" significa terminazioni nervose che hanno ristabilito il collegamento in modo tale che venga ripristinata la funzione di controllo muscolare e la funzione sensoria ,

BREVE DESCRIZIONE DEI DISEGNI

Rei disegni allegati, che illustrano l?invenzione :

la figura 1 rappresenta una mano umana che mostra l'invenzione nel posto di uso intorno ad una porzione di un nervo ;

la figura 2 rappresenta una vista laterale esplosa di un nervo reciso che viene posizionato in un tubo suddiviso secondo l'invenzione;

la figura 3 rappresenta una vista laterale del tubo suddiviso della figura 2, alcune parti essendo state omesse e rappresentate in sezione;

la figura 4 rappresenta una vista in prospettiva parziale della forma di realizzazione rappresentata nella figura 3?

la figura 5 rappresenta una vista di estremit? di uno stampo per produrre la porzione di fondo della forma di realizzazione della figura 4;

la figura 6 rappresenta una vista di estremit? di un tubo suddiviso modificato per trattenere un nervo, una seconda forma di realizzazione dell' invenzione;

la figura 7 rappresenta una vista di estremit? di uno stampo per produrre l'una o l ?altra porzione della forma di realizzazione della figura 6;

la figura 8 rappresenta una vista in prospettiva esplosa di un secondo mezzo per produrre un tubo suddiviso cos? come rappresentato nella figura 6;

la figura 9 rappresenta una vista in sezione retta della figura 8 che mostra un mezzo di costipazione in uso;

la figura 10 rappresenta una vista di estremit? di un tubo suddiviso modificato per trattenere un nervo, una terza forma di realizzazione dell'invenzione ;

la figura 11 rappresenta una vista in sezione di uno stampo per produrre l?una o l'altra porzione della forma di realizzazione della figura 10;

la figura 12 rappresenta una vista di estremit? di un tubo aperto modificato per trattenere un nervo, una quarta forma di realizzazione dell'invenzione;

la figura 13 rappresenta una vista di estremit? di un tubo suddiviso modificato per trattenere un nervo, una quinta forma d? realizzazione dell'invenzione con la porzione di fondo che ? realizzata a forma di U e la porzione di sommit? che ha la forma di un arco; e

! \J+ ?

la figura 14 rappresenta una vista di estremit? di uno stampo per produrre la porzione di fondo della forma di realizzazione della figura 13, ? DESCBJZIONB DETTAGLIA DELL? INVENZIONE

I dispositivi non assorbibili secondo la presente invenzione sono tubi apribili in senso longitudinale prodotti impregnando un velo o foglio non in^ '? tessuto di fibre assorbibili dal corpo oppure un foglio intessuto assorbibile dal corpo di una soluzione di un polimero legante o fissatore termoplastico assorbibile dal corpo, facendo evaporare il solvente e termoformando e tagliando il tessuto nella forma desiderata oppure sinterizzando o altrimenti fissando insieme i granuli o le fibrediunoo pi?polimeri o copolimeri assorbibili in uno stampo o in una forna. Una porzione del tubo o dei tubi suscettibili di apertura in senso longitudinale serve come vaschetta su cui le estremit? dei nervi recisi o lacerati possono essere posizionate per essere approssimate,'cio? avvicinate una all?altra, senza ritiro. Il moncone prossimale del nervo reciso viene disposto nella porzione inferiore del tubo apribile. Il moncone distale viene quindi posizionato nella porzione inferiore del tubo apribile in modo tale che esso si?attesta contro il moncone prossimale. Questo allineamento viene eseguito senza trauma afferrando gli strati avventizi oppure i rivestimenti esterni con un forcipe da gioielliere per manipolare il nervo, L'allineamento rotatorio viene guidato prendendo nota delle configurazioni fascicolari (simili a fasci) e delle configurazioni vascolari superficiali (contenenti i vasi sanguigni) di ciascun moncone. La seconda parte del tubo apribile viene quindi posizionata al di sopra della prima parte per formare un tubo chiuso con un nucleo centrale cavo che pu? essere essenzialmente cilindrico, ellettico, a forma di U oppure pu? avere un'altra forma precedentemente deseritta e che racchiude, trattiene e protegge i monconi dei nervi.

Il tubo apribile secondo l'invenzione agisce come vaschetta di fissazione poich? la sua superficie ruvida impedisce il ritiro del nervo che potrebbe altrimenti creare un intervallo sul sito anastomotico. La porzione superiore del tub?';apribile viene collocata al di sopra della porzione inferiore per formare un tubo completo che contiene la anastomosi del nervo. Le due porzioni non debbono per necessit? essere aggianciate insieme con sutura poich? il ner^-vo viene fissato alla superficie porosa. L'essudato dai monconi del nervo si coagula dopo la impregnazione nel tubo poroso, facendo cosi in modo che il nervo venga fermamente attaccato al dispositivo. Ci? ? particolarmente notevole quando il dispositivo ? completamente secco durante la applicazione.

La recisione di un nervo generalmente si traduce nel ritiro dei monconi del nervo e la riapprossimazione, cio? il loro riavvicinamento, richiede un certo livello di tensione da esercitare sui monconi.

Il dispositivo della presente invenzione con la sua superficie ruvida supera alcuni dei problemi dei dispositivi della tecnica precedente per il fatto che consente la riparazione di nervi che si trovano sotto una tensione di lieve entit?.

Con riferimento ancora ai,disegni allegati, la figura 1 rappresenta il dispositivo 20 di riparazione del nervo, di tipo assorbibile, secondo la presente invenzione, posizionato intorno ad una porzione del ramo digitale palmare del nervo mediano 39 nella mano di un paziente umano.

Le figure 2 e 3 rappresentano un dispositivo a tubo suddiviso 20 avente la porzione superiore 22 a labbro di forma convessa e la porzione inferiore 24 a labbro a forma di U. Nella figura 2, i monconi 26 e 28 del nervo reciso sono rappresentati prima che le estremit? dei monconi siano attestate una contro l'altra e prima che esse vengano allineate e posizionate nel dispositivo a tubo suddiviso 20? La figura 3 rappresenta il tubo suddiviso 20 che agisce come un dispositivo di fissazione poich? la sua superficie ruvida 23 impedisce il ritiro del nervo che potrebbe altrimenti creare un interspazio nel sito anastomotico 25? La figura 4 rappresenta il dispositivo di riparazione del nervo avente una porzione inferiore a labbro 24 a forma di U ed una porzione superiore a forma convessa a labbro 22 che trattiene il nervo 26 in posizione# L'allineamento rotatorio dei monconi del nervo viene guidato prendendo nota delle configurazioni fascicolari 37 e vascolari 38 di ciascun moncone. La figura 5 rappresenta uno stampo 39 per produrre la porzione inferiore 24 a labbro a forma di U del dispositivo della figura 4? Sono rappresentate la porzione superiore 30 e la porzione inferiore 32 dello stampo 39? . -La figura 6 rappresenta una vista di estremit? di un tubo suddiviso modificato 40, una ./seconda forma di realizzazione dell'invenzione avente una porzione inferiore 42 ed una identica porzione superiore 44? Uno stampo 45 per produrre l'una o l'altra porzione 42 o 44 del dispositivo della figura 6( ? rappresentato nella figura 7 ed ? ulteriormente descritto nell successivo esempio 4?

Un secondo mezzo per produrre il dispositivo a tubo suddiviso della figura 6 ? rappresentato nelle figure 8 e 9. Lo stampo longitudinalmente suddiviso 50 presenta le met? cilindriche 51 e 52 aventi il foro cilindrico centrale 53? Durante l'uso, le met? cilindriche 51 e 52 vengono tenute insieme per mezzo di viti 54 inserite attraverso fori 55 oppure esse possono essere trattenute insieme con altri mezzi di fissaggio, per esempio fascette fissatrici? L'albero 56? quando collocato nel foro cilindrico 53 produce la cavit? 57 avente la forma della porzione inferiore 42 o della porzione superiore 44 del dispositivo a tubo suddiviso. Il dispositivo di pressatura o di costipazione 58 viene usato per compattare le particelle polimeriche 59 che riempiono la cavit?? Lo stampo chiuso e riempito viene quindi riscaldato per sinterizzare le particelle 59 in una porzione del dispositivo dell'invenzione?

La figura 10 rappresenta una vista di estremit? di una terza foxma di realizzazione 60 della presente invenzione, in cui sia la porzione inferiore 62 sia

la porzione superiore 64 sono identiche? Questa forma di realizzazione ? ulteriorme ynte descritta nel successivo esempio 2. La figura 11 rappresenta uno stampo 66 per produrre la porzione 620 la porzione

64 del dispositivo a tubo suddiviso della figura 10.

Sono rappresentate la porzione superiore 67 e la porzione inferiore 68 dello stampo 66, con la porzione ~ ~ 62 del tubo suddiviso 60 in esso formata.

La figura 12 rappresenta una quarta forma di realizzazione 70 della presente invenzione avente

una porzione a tubo aperto 72 ed una porzione di copertura 74* La porzione di copertura 74, che ? fissata

a corpo unico, pu? essere ripiegata per racchiudere un nervo danneggiato che pu? essere posizionato

nella porzione a tubo aperto 72?

Una quinta forma di realizzazione 80 della presente invenzione ? rappresentata nella figura 13. La porzione inferiore 82 a foima di U trattiene il nervo ferito 84? La porzione di copertura 86 a forma di arco posiziona con sicurezza il nervo 84, tuttavia / permette la dilatazione del tessuto nervoso in corin*

s

rispondenza delle aperture 87 e 89 se si verifica un J; rigonfiamento, a mano a mano che il.nervo si ristabilisce. La configurazione fascicolare 88 si vede nel

1* estremit? tagliata del nervo 84?

Il procedimento di uso del dispositivo di riparazione dei nervi secondo la presente invenzione, precedentemente descritto, ? stato utilizzato impiegando un dispositivo tubolare preparato in conformit? con la procedura di cui al successivo esempio 1 , con eccellenti risultati nella riparazione di un ramo del nervo sciatico in un grande ratto. Il ratto era stato rioperato a cinque settimane dopo l?impianto del dispositivo di riparazione del nervo. A questo tempo, il nervo rispondeva alla stessa tensione della stimolazione elttrica come prima della resezione. Il tubo era incapsulato e non presentava alcun segno evidente di reazione negativa. Dal punto di vista istologico, numerosi nevrassi avevano attraversato il sito anastomotico e non si aveva la presenza di alcun eccesso di tessuto connettivo. L'impianto era estremamente ben tollerato dal tessuto circostante.

Le parti di tubo, in una preferita forma di realizzazione, erano preparate da granuli di poli [ossisuccinoilossidodecan-1 , 12-di(amidocarbonilmetilene )-co-105&-O ssi succinoiloss?-4,9-diossadodecan-1 , 12-di-(ami- * docarbonilmetilene)] , dimensionate fra 212 e 250 micron mediante passaggio attraverso un vaglio e raccolta su un vaglio pi? fine. I granuli erano impaccati in uno stampo che veniva quindi riscaldato per sinterizzare la parte di tubo. La risultante parte era

auto- supportante e possedeva resistenza meccanica ? sufficiente per sopportane una dolce manipolazione senza formare grumi ? Due di tali parti formano un tubo

che ? conveniente per racchiudere monconi di nervi oppure nervi danneggiati .

Convenienti polimeri e copolimeri da usare nel dispositivo della presente invenzione sono polimeri

0 copolimeri in (a) forma fibrosa tessuta o non intessuta irrigiditi con un polimero fissatore oppure legati insieme mediante riscaldamento oppure (b)..*^-forma particellare che pu? essere sinterizzata oppure altrimenti unita insieme, per fornire una struttura porosa nel dispositivo de IL* invenzione, la porosit? essendo sufficientemente bassa perch? il tessuto di incapsulamento non possa aderire al sito anastomotico, tuttavia, sufficientemente elevata perch?

1 fluidi importanti per la nutrizione del nervo che

si sta guarendo possano liberamente passare attraverso le pareti del tubo. La testurizzazione del dispositivo ? sufficientemente disuniforme per fornire

una superficie ruvida che impedisce il ritiro dei mon- ,

.. . . .. ? coni allineati del nervo. Si possono usare polimeri ? assorbibili o non assorbibili, per? si preferisce

?%.

1 'uso di un polimero o di un copolimero assorbibile, oppure miscugli di polimeri o copolimeri assorbibili, poich? l'assorbimento del dispositivo e-\

viter? successive complicazioni che potrebbero altrimenti verificarsi con l'uso di un dispositivo non

assorbibile . Il disegno a tubo suddiviso permette

una continua visibilit? del sito anastomotico durante la procedura di allineamento che viene eseguita

rapidamente e con strumenti normali. Questo disegno

pu? anche impedire la compressione dannosa del nervo che potrebbe altrimenti verificarsi con un tubo

continuo durante il rigonfiamento post-chirurgico

e in caso di edema, poich? le due met? possono separarsi leggermente per rilasciare tale pressione .

I polimeri e .popolimeri preferiti sono acido

polilattico (brevetto statunitense No . 3.636.956),

acido poliglicolico (brevetto statunitense No.

3.297*033)? p?lidiossanone (brevetto statunitense

4.052.988), poli( la ttide-co-glicolide) (brevetto

statunitense No. 4*137*921 ) e poli(esterammidi) quali

poli( ossisuccinoiloesidodecan-1 , 12-di(amidocarbonilmetil ene )-c o- 10?-o ssi succinoilossi-4 ? 9-dio ssadode can- ? 1 f 12-di-(amidocarbonilmetilene) e poli[ossisuccinoilos- / >

r siesan-1 ,6-di(amidocarbonilmetilene)] (brevetto statunitense No. 4*343*931 ) e loro miscugli . Questi poli

meri e copolimeri sono preferiti poich? essi sono notoriamente ben tollerati dal corpo a seguito dell?impianto, oltre ad essere assorbibili. Miscugli

di polimeri permettono una variazione delle propriet? dei tubi, come descritto nell'esempio 4?

Polimeri fissatori termoplastici assorbibili

dal corpo usati per irrigidire materiali polimerici fibrosi intessuti o non intessuti nella presente in-- ' W venzione comprendono acido polilattico e poliesteri . ammidi, quali poli(ossisuccinoilossidodecan-1 , 12-di-(amidocarbonilmetilene)-co-109&-ossisuccinoilossi-4,9-?iossadodecan-1 , 12-di(amidocarbonilmetilene), '

poli ossisuccinoilossiesan-1 , 6-di(amidocarbonilmetilene) ed altre p?liestereammidi descritte nel brevetto statunitense No . 4?343?931 * I solvente utili con questi polimeri fissatori comprendono acetone per acido polilattico e 2, 2, 2-t ri fluoro etanolo per

le p?liestereammidi* r

Sia la dimensione delle fibre corte sia la di- ' mensione delle particelle dei polimeri usati nella fabbricazione del dispositivo e lo spessore delle , pareti del dispositivo dipendono in una certa mi su-^ v ' ra dalla dimensione del nerve che deve essere riparato* Poich? il dispositivo ? destinato ad essere

usato con tutti i nervi periferici, il diametro interno pu? variare approssimativamente da 10f0 nm a 0,1 mm? Alternativamente, i nervi maggiori possono essere

sezionati per permettere la riparazione di singoli

fascicoli o gruppi di fascicoli separatamente, ciascuno con un dispositivo di tubolizzazione di appropriata dimensione? Particelle polimeriche che hanno

una grandezza fra 212 micrai(0,0083 pollici) e 250

micron (0,0098 pollici) in senso trasversale sono

utili per la preparazione di tubi che hanno un diametro interno fra 1,0 e 2,0 mm ed uno spessore di

parete fra 0,3 e 0,6 nm. Le fibre corte o fibre in

fiocco possono variare da 10 a 150 micron di diametro e da 1 a 10 mm di lunghezza?S' stato constatato

che le particelle e le fibre di questa dimensione

producono dispositivi con adeguata resistenza meccanica e porosit?, dopo la sinterizzazione? I dispositi debbono possedere resistenza meccanica sufficiente per sopportare la manipolazione senza sbriciolarf -si? I tubi pi? grandi di 2,0 mm di diametro (vale a

dire fino a 10 nan di diametro) in generale richiederanno uno spessore di parete fino al 25^ del diame-4 tro interno? I tubi con un diametro interno inferiore i'i'.

a 1 ,0 mm (tubi con un diametro interno di 0,1 mm sono previsti come ?tili e rientrano nell'ambito della

presente invenzione) possono ancora richiedere uno

spessore m?nimo di parete di 0, 3 mm ma possono essere prodotti con particelle molto pi? fini di 212

micron (0,0083 pollici) ? L'uso dlelle fibre in fiocco s? dimostra particolarmente vantaggioso nella preparazione dei dispositivi per l'uso con. piccoli

nervi poich? si pub realizzare uno spessore di pare ,

* ? te di 0, 3 nm 0 meno . La ruvidezza ^superficiale, realizzata variando la dimensione delle particelle o

delle fibre ed utilizzando condizioni di sinterizzazione o di fissaggio, pub essere diminuita con il diminuire della dimensione del nervo poich? le forze richieste per impedire il ritiro del monconi del nervo diminuiscono anche proporzionalmente? Una maggiore ruvidezza superficiale si ottiene quando il fissaggio 0 la sinterizzazione hanno luogo a temperature inferiori .edi impiegando fibre o particelle

di dimensioni maggiori . La lunghezza del tubo in generale sar? compresa fra 5 e 15 mm, i tubi pi? lunghi essendo usati con nervi pi? grandi ed i tubi pi? corti essendo usati con nervi pi? piccoli ed in situazioni specializzate?

. . * ?

Allo scopo di sinterizzare i polimerico copolimeri utili nei dispositivi della presente invenzione, i granuli vengono costipati mediante una leggera pressatura in uno stampo o in una forma, come rappreseli

tato nelle figure 8 e 9, e vengono riscaldati fino ad un livello termico sufficiente e per un tempo sufficientemente lungo perch? le particelle vengano fermamente legate ma non agglomerate. I valori esatti del tempo e della temperatura di un tale conveniente procedimento di sinterizzazione dipendono dal punto di rammollimento del polimero e dalle dimensioni e dalla composizione dello stampo. Alternativamente, un agente fissatore, per esempio un polimero con un pi? basso punto di fusione, pu? essere aggiunto ai granuli in forma polverizzata o disciolta. Ci? si dimostra particolarmente utile nel caso di polimeri di alto punto di fusione, difficili da sinterizzare, quale pu? essere l?acido poliglicolico.

L?acido polilattico serve come eccellente polimero fissatore per l?acido poliglicolico. Altri polimeri fissatori termoplastici comprendono le poliestereammidi. A seguito del riscaldamento del miscuglio, oppure evaporazione del solvente, si ottiene una rete porosa di granuli legati utili nella presente invenzione.

Allo:scopo di fabbricare polimeri o copolimeri V A ' .

in dispositivi intessuti o non intessuti secondo l?invenzione, un polimero fissatore termoplastico disciolto viene applicato ad un fascio ottenuto per deposizione ad umido oppure a secco di un flusso di fibre

oppure un tessuto intessuto del desiderato polimero.

Il solvente viene quindi fatto evaporare dal foglio

o dal tessuto il quale viene quindi termoformato e

1

(tagliato nella sagoma desiderata.

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I tubi sono stati preparati nel modo descritto,

per esempio, negli esempi 1, 2, 3 e 4 di cui al seguito impiegando stampi che forniscono semi tubi simmetrici, per? altre alternative sono disponibili come descritto, per esempio, negli esempi 5, 6T e 7 in

cui le pareti del tubo suddiviso si estendono verso

l'alto per formare una sezione retta a fona di U.

Questo ultimo disegno fornisce una maggiore affidabilit? nella sicurezza della anastomosi ma richiede la

fabbricazione di una copertura che circoscrive meno

di 180? di un circolo ? Alternativamente, i tubi descritti negli esempi 5? 6 e 7 possono essere chiusi

con coperchi, come la porzione superiore a forma convessa a labbro 22 del dispositivo 20 rappresentato

nella figura 4 i quali vengono applicati sulla anastomosi con il lato convesso verso il basso.

La capacit? dei dispositivi della presente invenzione di prevenire il ritiro dei monconi del nervo

? sorprendentemente buona e sembra essere dovuta alla

combinazione della ruvidit? e della porosit? superficiale ? Si ritiene che il tubo "assorba con effetto di

stoppino" il fluido dalla superficie del nervo, migliorando cos? la integrit? della interazione fra il

nervo e la superficie del tubo. Inoltre, come sopra ? r b. indicato, l' essudato dai monconi del nervo si coagula

dopo essere stato impregnato nel tubo poroso, facendo cos? fermamente fissare il nervo al dispositivo.

Ci? ? particolarmente importante^ quando il disposi-

v tivo ? completamente secco durante la applicazione.

D 'altra parte, i nervi non sono cos? fermamente imprigionati nel dispositivo che si possa produrre una si-* gnificativa tensione, per esempio per coprire o far ponte su un grande interspazio per effetto della ri- A mozione di un segmento del nervo. In effetti, ? scadente tecnica chirurgica -quella di tentare di far

ponte su un intervallo provocando una trazione, poich? un risultato migliore ? ottenuto mediante innesto del nervo. Il procedimento di innesto del nervo viene naturalmente semplificato mediante l'uso del dispositivo di tubulizzazione che dovrebbe promuovere una maggiore utilizzazione della procedura di innesto .

I procedimenti per preparare tubi suddivisi rigidi o flessibili e porosi senza l'uso di granuli o

di fibre sono compresi nella, presente invenzione. Per ' esempio, il polimero pu? essere disciolto in un sol- / vente in presenza di un riempitivo solubile (per esem- ?v pio un sale solubile in acqua ad alto punto di fusione, quale NaCl oppure un composto organico solubile

in acqua ad alto punto di fusione, quale la glieina)

che viene successivamente disciolto per lisciviazione per creare una struttura porosa, il procedimento essendo descritto nell?esempio 1 del brevet-\

to statunitense No. 4.355.426. Alternativamente? il r polimero pu?.essere sottoposto a trattamento in mas-? sa fusa in presenza di un riempitivo solubile per lisciviazione per realizzare un analogo risultato.

Scopi e vantaggi della presente invenzione sono ???'--ulteriormente illustrati dai seguenti esempi, per? i

particolari materiali e le loro quantit? espresse negli esempi, come anche altre condizioni e dettagli 9

non dovrebbero essere considerati per limitare indovutamente la presente invenzione.

ESEMPIO 1

A . Fabbricazione del dispositivo.

Il poli [ossisuccinoilossidodecan-1 , 12-di(amidocarbonilmetilene)-co-10 percento-ossisuccinoilossi-4,9-diossododecan-1 , 12-di(amidocarbonilmetilene)3 ?

stato sintetizzato con la procedura descritta nel brevetto statunitense No . 4 *343*931 ed ? stato ottenuto

come particelle porose aventi una dimensione compre / sa fra 3 e 5 mm in diametro fino a polvere fine* I :

granuli sono stati dimensionati mediante passaggio

V ? attraverso un vaglio numero 60 [250 micron (0,0098

? V pollici) per le aperture, W. S . Taylor, Ine . Mentor *

OH 44?6?? e raccolta su un vaglio Ho . 70 [212 micron (0,0083 pollici) di aperture] ? I granuli sono stati accuratamente costipati in uno stampo di speciale

?

lavorazione a macchina illustrato nelle figure 8 e

9 ? Lo stampo ? stato prodotto da un metallo taglia?

to a met? in senso longitudinale e fissando insieme le met? con le vite 54 in modo tale che un lato

31 del foro avesse un diametro di 1 ,8 mm e l'altro

lato 33 del foro 53 avesse un diametro di 1,2 mm.

Un albero 56 del diametro di 1 ,2 mm ? stato quindi

fatto passare all'interno del foro 53 per produrre

una cavit? 57 con le dimensioni desiderate. La cavit? 57 e stata riempita con particelle di polimero

59 impiegando un tubo suddiviso con diametro interno di 1 ,2 mm e diametro esterno di 1 ,8 mm in qualit?

di dispositivo di pressatura o di costipazione 58.

Lo stampo riempito ? stato quindi riscaldato a 180?C

per 30 minuti per sinterizzare le particelle . A seguito del raffreddamento, la parte polimerica ? stata rimossa estraendo prima l'albero solido 56 di 1 ,2 mm e quindi premendo i granuli di polimero sinteriz zati 59 con il dispositivo di pressatura 58. Questo

?

procedimento & stato quindi ripetuto per ottenere la ? seconda met? del dispositivo di tubulizzazione ? i }?. B. ' Valutazione *

yi. -Ratti del ceppo Sprague-Dawley di sesso maschile sono stati anestetizzati con cloridrato di chetammina e con maleato di acepromazine. Una incisione

? stata quindi prodotta sul nervo sciatico ed il

nervo ? stato isolato per dissezione . Il nervo ? stato quindi resecato e riparato in un tentativo con il

dispositivo tubolare dell' esempio 1 posizionando insieme i monconi del nervo in uno dei tubi suddivisi

e collocando un secondo tubo suddiviso al di sopra

del primo per completare la tubulizzazione. Questo

risultato ? stato ottenuto nel giro di alcuni secondi ed il ritiro dei monconi del nervo non ha costituito alcun problema perch? l' epineurium aderiva

alle superfici porose secche del dispositivo. In un

altro tentativo, la riparazione del nervo ? stata

tentata avvolgendo i monconi del nervo con un pezzo dello spessore di 0,5 millesimi di pollice (mil)

( 12,7 micron) di una pellicola estrusa prodotta con

lo stesso polimero. Questo procedimento non si ? di-*

mostrato soddisfacente poich? la pellicola diventava scivolosa quando era umida ed i monconi del nervo

.? si ritiravano. Due ulteriori riparazioni nervose sono state eseguite con sutura, in qualit? di control-4 li. Le incisioni erano chiuse con fermagli per pelle

ed i ratti venivano riportati alle loro gabbie.

Dopo cinque settimane, i ratti venivano rioperati e la funzione nervosa veniva stabilita mediante stimolazione elettrica impiegando uno stimolatore

Gragg Model S8 (Gragg Medicai Instruments, Ine.)?

Con la frequenza regolata ad un ciclo al secondo e

con una durata di 1 millisecondo, la tensione veniva lentamente fatta salire fino al punto al quale si verifica una contrazione del muscolo in posizione

?*?? distale rispetto alla anastomosi. I nervi suturati

e. tubulizzati rispondevano alla stimolazione elettrica, mentre il nervo scadentemente riparato ed avvolto nella pellicola non reagiva.

ESEMPIO 2

A. Fabbricazione del dispositivo.

?cido polilattico veniva sintetizzato da dl-lattide nel modo seguente: 1 kg di lattide (Clinton

Com Processing Co., Clinton, Iowa 52732) veniva ricristallizzato da 4 litri di acetato etilico ed essiccato alla temperatura di 60?C sotto vuoto per fornire 535 g di lattide puro. Il lattide puro (485 g^ veniva messo in un pallone da un litro con 10 gocce

di catalizzatore ?ttanoato stanno so e riscaldato con

?. t agitazione sotto azoto in un bagno d? olio a 180?0. ?

-* ? l'aumento di viscosit? immediatamente impediva ulte- , riore agitazione . Il pallone veniva riscaldato alla temperatura di 180?C per un* ora e quindi lasciato

raffreddare. Il prodotto veniva raccolto rompendo

il pallone e separando il polimero duro vetroso

riducendolo in piccoli pezzi . Si constatava che la

viscosit? intrinseca era di 1 ,21 (0,5# in CHCl^ a

; 30 ?C ) .

Il polimero veniva trattato in piccole particelle alimentando sottili fogli realizzati per pressatura della massa fusa in un miscelatore Waring (TM)

(ffaring Products Division, Dynamics Corporation of

America, New Hartford, CT 06065) . le particelle venivano classificate con l'impiego di vagli come nell'esempio 1 e sinterizzati in stampi di Teflon (TM) alla temperatura di 160?C approssimativamente per 5

minuti . Gli stampi in questo caso, rappresentato nella figura 11 , erano costituiti da canali tagliati nella superficie del "blocco di Teflon per produrre una

porzione inferiore a forma di canale 68 dello stampo

66 con una nervatura centrale 69 la quale aveva una

sezione retta semisferica. Come riportato nella figura 10, le due parti stampate si adattavano insieme

per formare un tubo con un foro cilindrico 61 ed una ih

? . '

'1 sommit? piatta 63 ed il fondo 71 ? Allo scopo di forni A* re una scelta di grandezze dei tubi, gli stampi venivano preparati per fornire parti con diametri interni

di 1 ,20, 1 , 35, 1 ,50, 1 ,65 e 1 ,80 mm.

B . Valutazione .

16 ratti di sesso maschile pesanti fra 450 e

*

542 grammi erano anestetizzati mediante iniezione

con pentobarbital.sodico? Una incisione veniva effettuata sul nervo sciatico deetro ed il nervo veniva isolato per dissezione.Due .ratti avevano i ner-V

vi sciatici tagliati senza alcuna riparazione di nes S? sun genere. Essi servivano come controlli negativi.

Tre ratti avevano i loro nervi sciatici sezionati e riparati con sutura di nylon di grandezza 9-0 (Dermalon (TM), Davis-Geck, American Cyanamid Co,, Pearl"River,

.> v

NY 10965) impiegando la tecnica mi ero chirurgica tradizionale.

Questi ratti servivano come controlli positivi.

11 ratti avevano i loro nervi sezionati riparati impiegando i tubi di acido polilattico di cui sopra.

I tubi avevano un diametro di 1 , 35 oppure di 1 ,50 mm ed erano accorciati a 10 mm al momento dell'impianto mediante una dolce recisione dell'eccesso di lunghezza. Impiegando la tecnica descritta nell' esempio 1 ,

il procedimento di tubuli zzazione per la riparazione era rapido ed adeguatamente sicuro. Le incisioni venivano chiuse con grappette per la pelle ed i ratti venivano riportati alle loro gabbie.

Dopo gei settimane . veniva effettuato un intervento chirurgico sui ratti per esaminare il tipo di

riparazione del' nervo. I primi due ratti che avevano

?i

i nervi non riparati dimostravano di avere ulcerazioni alla zampa destra ed aDe punte mancanti . In ambedue J 7* i casi non si osservava alcun collegamento o crescita del nervo sotto il microscopio dell?operazione?

Le estremit? distali di questi nervi erano sottopor ste a biopsia per la valutazione istologica.

Tutti i tre ratti con nervi suturati presentavano ulcerazioni alla zampa destra ed alle punte mancanti. Uno di questi ratti aveva un ben definito neuroma sul sito anastomotico e non forniva alcuna risposta della muscolatura a seguito del taglio del nervo. Gli altri due ratti rispondevano a questa stimolazione meccanica.

Degli 11 ratti con nervi tubulizzati sei presentavano ulcerazioni alla zampa destra ed alle punte

mancanti e cinque non presentavano punte mancanti o

-o. -modificazioni sulla pelle sulla loro zampa destra.

In tutti i casi, le due met? del tubo erano disposte

insieme intorno al nervo e gli impianti erano ben > ?

<j tollerati dal t?ssuto'circostante. I tubi ed i picco ? ? i?r, li segmenti di nervo in posizione prossimale ed in f ? posizione distale rispetto alla anastomosi erano rimos

? afsi per l?esame istologico tagliando prima la parte prossimale al tubo e quindi la parte distale al

tubo? Dopo aver eseguito questi tagli, la zampa veniva osservata per i segni di contrazione muscolare provocata dalla stimolazione meccanica del nervo?

In tutti i casi, ambedue i tagli stimolavano il movimento del piede ed il ritiro della zampa.

Dal punto di vista istologico, i campioni di

nervo non riparati presentavano una completa degene ?f razione V&lleriana, mentre tutte le sezioni nervose riparate presentavano segno evidente di significative entit? di mielina e grandi numeri di nevrassi in posizione distale al sito della riparazione?Due dei

nervi riparati con la tubulizzazione venivano esaminati mediante microscopia elettronica a trasmissione

la quale dimostrava una sostanziale rigenerazione

sia dei nevrassi mielinati sia di quelli non mielina >S.

T

ti?

ESEMPIO ?

A. Fabbricazione del dispositivo per rilascio del medicamento?

Il medicamento cis-idrossi-L-prolina (CHP) ha precedentemente dimostrato di ridurre la formazione v-V

di neuroma quando somministrato sistemicamente me ? t TV

diante inibizione della sintesi del oollageno? (J? M.

lane, F. W. Bora e D . Pleasure, "Neuroma Scar

Formation in Rats Following Peripheral Nerve

Transection", The Journal of Bone and Joint Surgery

60-As 2, 197? marzo 1978) . Poich? ? noto che l'acido

polilattico ? utile per la erogazione di medicamenti (si veda il brevetto statunitense No. 3.887.699)

ulteriori dispositivi di tubuli zzazione erano prepa V rati da acido polilattico contenente CHP per determinare l'effetto della rigenerazione del nervo .

Acido polilattico contenente 1$ oppure 5# di

CHP ? stato preparato dal polimero dell' esempio 2

sciogliendo il polimero in acetone ed aggiungendo

un piccolo volume di CHP acquoso con rapido mi scalamento . Ci? provocava la precipitazione del CHP sotto

forma di polvere fine. Il solvente veniva quindi rapidamente fatto evaporare sotto pressione ridotta

ed il risultante solido veniva essiccato sotto vuoto

a 60?C . I miscugli di acido polilattico e CHP all'1#

ed al 5 i? venivano quindi fabbricati in tubi suddivisi in conformit? al procedimento descritto nell'esem-

pio 2. , ? ?

B. Valutazione. ^ 13 ratti di sesso maschile pesanti da 516 a

538 grammi venivano anestetizzati mediante iniezione

con pentobarbital sodico. Una incisione veniva quindi

effettuata sul nervo sciatico destro ed il nervo

veniva isolato per dissezione . Due ratti avevano

tubi di CHP all' io con diametro interno di 1 ,5 mm applicati ai loro nervi intatti come controlli.

8 ratti avevano i loro nervi resecati riparati con

tubi di CHP all' 1$ e tre ratti avevano i nervi riparati con tubi di CHP si 5?S? Le incisioni erano chi?-

' ? ? ? se con grappette per la pelle ed i ratti venivano riportati Laile loro gabbie.

Dopo sei settimane, si ricorreva ad intervento : chirurgico sui ratti per esaminare il sito di riparazione dei nervi . I due ratti con nervi intatti avevano piedi normali senza alcun segno di paralisi . I

tubi venivano rimossi ed analizzati per il contenuto residuo di CHP . Confrontando questo valore con il

valore ottenuto dai controlli prima dell'impianto,

si valutava che 260 microgrammi di CHP per il tubo

di CHP all'1# erano riUasciati durante il periodo dell'impianto. Sezioni 3 di questi nervi di controllo dall'interno dei tubi venivano esaminate istologicamente e dimostravano di essere perfettamente normali, con- / fermando cosi che il tubo ed il CHP non provocano rea- "i ; zioni negative. V >? Dei restanti 11 ratti con nervi riparati, tre avevano piedi normali senza punte mancanti . Tutti esciuso due presentavano moviment? del piede e ritiro

della zampa a seguito del taglio del nervo in posizione prossimale ed in posizione distale rispetto

alla anastomosi? L'esame istologico dei tre campioni

dimostrava la presenza di rigenerazione dei nervi

oltre il sito di riparazione? ,

La incorporazione del CHP nel polimero non sem ,-brava avere alcun effetto sui risultati? Ci? ? dovu ??. to con la massima probabilit? al fatto che la formazione del neuroma, un problema comune con il procedimento di riparazione basato sulla sutura, non rappresenta un problema con il procedimento di riparazione della presente invenzione basato sulla tubulizzazione.

ESEMPIO 4

Acido poliglicolico veniva sintetizzato da acido glicolico impiegando una procedura analoga a quella descritta da Gilding e Reed (Polymer 20, 1459, dicembre 1979)? Un pallone con fondo circolare da 1 litro equipaggiato con un termometro, apparecchio di distillazione, miscelatore azionato a motore ed apertu-* jrre di entrata e di uscita di azoto veniva caricato

con 581 grammi di acido glicolico di elevata purezza (Eastman Kodak Co?, Rochester, NY 14650) e quindi

i.? riscaldato alla temperatura di 140?C per mezzo di un

mantello di riscaldamento elettrico. Quando la distillazione dell'acqua cessava, la temperatura della massa fusa veniva gradualmente aumentata fino ad

un massimo di 220?C con agitazione e con spazzata

di azoto secco. L'apparecchio di distillazione veni-C

va quindi collegato ad una pompa a vuoto ed il riscal-. damento veniva continuato sotto vuoto spinto . La distillazione del glicolide si verificava quando la temperatura raggiungeva un valore compreso fra 225? e

270?C , In queste condizioni, tuttavia, una larga porzione del residuo veniva convertita in un solido carbonaceo. Il distillato veniva macinato per fornire una polvere a seguito della solidificazione e quindi si procedeva ad estrazione per due volte con cloroformio per rimuovere il colore giallo. Il prodotto veniva quindi ricristallizzato per due volte da acetato etilico ed essiccato sotto vuoto per fornire

96,3 granai di cristralli bianchi lucenti . Il glicolide cristallino veniva quindi collocato in un pallone con fondo circolare da 500 mi equipaggiato con un miscelatore azionato a motore e con aperture d? en / trata e di uscita d?! azoto. Approssimativamente 0,04 r-'/i .; > ? ' grammi di ottanoato stanno so' in qualit? di catalizza- .:?

* */ tore (K & K Iaboratories, Ine ,, Plainview, HY) veniva fr - ? *v no aggiunti ed il miscuglio veniva rapidamente riscaldato a 200 ?C sotto azoto con. agitazione mediante immersione del pallone in un bagno di olio preliminarmente riscaldato? Dopo circa 10 minuti, la 4

?

? viscosit? aumentava fino al punto che l'agitazione

4' non era pi? possibile? Il pallone veniva riscalda-I

to alla temperatura di 220?C per un totale di 20 minuti e quindi lasciato raffreddare fino a temperatu-4 ra ambiente, dopo di che il pallone di vetro veniva ** rotto? Il polimero vetroso scuro veniva suddiviso

in piccoli pezzi e liberato dalle particelle di vetro? L'acido poliglicolico veniva quindi trattato per

ottenere piccole particelle mediante alimentazione

di sottili fogli realizzati per pressatura della mas ? sa fusa in un miscelatore Waring.

Uno stampo di Teflon in due pezzi era progetta^

to per produrre tubi suddivisi a parete sottile. Come rappresentato nella figura 7, la met? di fondo

48 dello stampo 45 aveva un canale collocato central * mente 47 in cui una nervatura centralmente collocata

49 sulla met? superiore 46 dello stampo 45 si appli *? * . cava in maniera tale che si formava un intervallo se ? micircolare 43 di 0, 3 nei quando le due met? venivano

accoppiate una all'altra? L'intervallo formava la cavit? di stampaggio che veniva usata per produrre una *

??

parte del tubo suddiviso?

L'acido polilattico preparato come nell* esempio

2 veniva di sciolto in cloroformio per fornire una soluzione al 17f 8^ ( peso/' volume ) ? Questa soluzione veniva mescolata con polvere di acido poliglicolico (dimensione delle particelle inferiore a quella del 4 vaglio No* 70) secondo la necessit? per realizzare

una consistenza simile a pasta rigida. La met? di

fondo dello stampo di cui sopra veniva riempita con questo miscuglio e la met? superiore dello stampo pressava nel miscuglio e veniva spoetata in avanti

ed indietro per diverse volte per espellere l'eccesso di", materiale dallo spazio esistente fra le due met?? La met? superiore veniva rimossa e l'eccesso

di materiale sulla faccia della met? di fondo dello stampo veniva allontanato per raschiatura. Lo 4 stampo cos? ri empito "veniva collocato in un forno

alla temperatura di 160?C per circa 15 minuti. A seguito del raffreddamento, la porzione di fondo di

un tubo longitudinalmente suddiviso con un diametro interno di 1 ,50 mm ed un diametro esterno di 2,1 mm

ed avente una superficie porosa opaca su tutti i la-!*; ti veniva facilmente rimossa dallo stampo di Teflon.

La parte stampata aveva adeguata resistenza meccanica e, impiegando uno stampo della lunghezza di 5 cm veniva suddivisa in quattro o cinque segmenti per il successivo uso nella neurorrafia a tubuli z zazi one ?

l'impiego dell'acido polilattico in qualit? di

adesivo per particelle di acido poliglicolicp con

punto di fusione molto pi? elevato si dimostrava particolarmente vantaggioso perch? eliminava la necessit? di precise condizioni di riscaldamento, come

quelle che si richiedono nel procedimento di sinterizzazione? v

ESEMPIO 5

Uno stampo di Teflon in due pezzi era progettato in maniera simile a quello usato nell'esempio 4?

Come rappresentato nella figura 14f questo stampo

90 differiva dallo stampo dell'esempio 4 per il fatto che la nervatura 91 sulla porzione superiore 92

dello stampo 90 sporgeva in un canale pi? profondo

93 nella porzione inferiore 94 dello stampo 90, pur

mantenendo un intervallo 95 di 0, 3 mm. L'intervallo

veniva usato come cavit? di stampaggio per produrre

un tubo aperto scanalato profondo come rappresentato

nella figura 13? Questa parte stampata aveva un raggio interno di 0,75 mm ed una profondit? interna di ? ' 1 ,25 mm? ' - V ' V , ? V. * Granuli di acido poliglicolico dall'esempio 4 ** erano classificati dimensionalmente mediante passag- ?

gio attraverso un vaglio Ho? 70 ( 212 micron, 0,0083

pollici) e venivano raccolti su un vaglio No? 100

( 150 micron, 0,0059 politici) e mescolati con una soluzione al 15 i? (peso/volume) di ac^.do polilattico, preparato come nell'esempio 2, in acetone? Il miscuglio veniva collocato nella cavit? della met? di fondo

dello stampo precedentemente descritto e la met? su Vy ? periore veniva pressata fermamente in posto? lo stam-I .1 po cosi riempito e montato veniva collocato in un ?k forno a 180?C per 15 minuti e quindi lasciato raffreddare fino a temperatura ambiente? La parte veniva

quindi espulsa dallo stampo e rifinita dell'eccesso

di materiale sulla linea di suddivisione, le coperture per queste parti erano preparate impiegando il dispositivo dell'esempio 4 e tagliandole approssimativamente a met? nel senso della lunghezza? la figura 13 rappresenta una vista in sezione retta di

questo dispositivo 80 con il nervo 84 e la copertura 86 in posto.

\ Il vantaggio dell'uso di un tubo suddiviso che alloggia pi? di una met? della circonferenza del

nervo consiste nel fatto che fornisce un migliore

potere di tenuta durante l'operazione iniziale di allineamento dei monconi del nervo nella procedura

di tubili zzazione? ??. ? k ?t - flfc ?

ESEMPIO 6

A? Fabbricazione del dispositivo.

Una sutura di acido poliglicolico intrecciata

(Dexon (TM) dimensione nel sistema U.S .P. No. 1 ,

Davis and Geck, American Cyanamid Co ., Pearl River,

NY 10965) ? stata accuratamente, sfilacciata e tagliay ta in segmenti approssimativamente di lunghezza fra ??? 5 e 10 mm. Il risultante fiocco microfibroso ? stato

> ? -. vigorosamente agitato in una soluzione di acido polilattico al 15# (peso/volume) preparato come nell'esempio 2, in acetone . Questo miscuglio ? stato

quindi collocato in un imbuto Buchner e l'eccesso ?

di soluzione ? stato allontanato mediante aspirazione per produrre un foglio coesionato fibroso sfuso.

Do \po la evaporazione del residuo di acetone, un nastro di materiale tagliato dal centro del tessuto

/

fibroso ? stato collocato nello stampo dell' esempio

5, riscaldato in un forno alla temperatura di 180?C

per 10 minuti e quindi lasciato raffreddare, mentre

le met? dello stampo venivano tenute insieme con '

dolce pressione. A seguito della rimozione dallo stampo e dell'allontanamento dell' eccesso di materiale,

si otteneva una porzione inferiore a forma di U di

una parte di dispositivo simile a quella rappresentata nella figura 13. la porzione inferiore del dispo

sitivo era sufficientemente rigida e porosa ed aveva il vantaggio, in confronto con il dispositivo dell'esempio 5? di una parete pi?. sottile e di una struttura pi? robusta e pi? resiliente?

B ? Valutazione ?

Una tubazione estrusa con superficie liscia

(al di fuori dell'ambito della presente invenzione)

? stata confrontata con la tubazione a superficie

r?vida seconda la presente invenzione preparata in questo esempio?

Due ratti del ceppo Sprague-Bawley di sesso maschile sono stati anestetizzati con cloridrato

di chetammina e maleato di ac e proma zi ne ? Una incisione ? stata praticala sul nervo sciatico ed il nervo

h stato isolato per dissezione? Il nervo ? stato

quindi resecato e riparato in un caso con il dispositivo di cui sopra mediante posizionamento dei monconi del nervo insieme nel canale e ricoprendoli

con un pezzo ritagliato dallo stesso materiale che

? meno di un semicircolo di sezione trasversale,

co?ie rappresentato nella figura 13* Ci? ? stato ef-? ? 1 ? fettuato facilmente ed il ritiro dei monconi del ner-* *

vo non ha costituito alcun problema. * t Bel secondo ratto, 9 il nervo ? stato resecato * e la riparazione ? stata tentata collocando i monco

ni del nervo all?interno di un pezzo di un centimetro

di un tubicino di polietilene con diametro interno

di 1 ,57 ??? e diametro esterno di 2,08 mm (injtramedic

(TM), Becton-?ickinson Co?, Hutherford, NJ) . Il tubo

? stato prima tagliato per aprirlo in senso longitu A dinale ed ? stato divaricato da un assistente mentre il chirurgo manipolava i monconi del nervo in-> serendoli nel tubo. la tendenza dei bordi del tubo IV ?e tagliato ad allontanarsi uno dall'altro per effetto

elastico impediva il compito di una accurata approssi

inazione del nervo* Inoltre, il tubo liscio non offriva alcuna resistenza al ritiro ed i tronconi del

nervo, una volta approssimati, si staccavano via ripetutamente . Questa situazione veniva resa pi? grave

dall'accumulo di fluido fra il nervo ed il polietilene.

I risultati dimostrano che la ripartitone del

nervo con l'impiego del tubicino con superficie liscia non era realizzata, mentre la riparazione del

nervo con il dispositivo a superficie ruvida della

presente invenzione forniva un risultato soddisfacente **

/

*i

? : Varie modificazioni ed alterazioni della^presentejLnyenzipne saranno evicenti a coloro che sono| <esperti_nel ramo senza allontanarsi dallo spirito e dall1ambito della presente invenzione e si dovreb 1j-1 be comprendere che la presente invenzione non a da * ritenere indovutamente limitata alle illustrative ( t forme di realizzazione jfinora esposte._ _ i ~?

RIVENDICAZIDNI -+

1 . Dispositivo medico da usare nella riparazione di un nervo comprendente una superficie lon J-gitudinalmente apribile, porosa, con superficie _ru-!vida?_di almeno un polimero^assorbibile dal corpo, |detto tubo essendo capace di racchiudere, trattenere in approssimazione e proteggere le estremit? di nervo reciso o lacerato

2. Dispositivo secondo la rivendicazione 1, in cui detto polimero viene scelto dal gruppo com prendente acido polilattico, acido poliglicolico, polidiossanone, poli(lattide-co-glicolide) , polie- j stere ammidi e copolimeri e miscugli di essi.

3. Dispositivo secondo la rivendicazione ' 1 in cui detto polimero ha una forma scelta fra (a) un nastro di fibra non tessuta e (b) un tessuto intessuto, detto polimero tessendo legato con un legan termoplastico.

4 . Di spo.si t iy_o__.se_co.ndo 1a..rivendic azione __1_, I in. cai .de t_t.o_disp.o_si_t iy_o_? co stitui ta. da granuli le- _ ? ! _ |_gat.i_di _de_t_to_jpo limer?.. _ _

!

__t _ 5 ? . Pisp.o sitiv o__s.e.c_on do . la rivendic a z ione j _ 42.?- in _c.u.i _de_tto._po.lime.ro ? un miscuglio di acido po-.liglicolicOL_e_.-di__acl do__polil att ic_o_s__ _

6. Dispositivo secondo la rivendicazione _5-i- . _in_e.u.i? deiio ac.i dO?poligLio? lic o ha la forma di un tessuto di fibra non tessuta corta ed acido poli-___ _1 at Lt i_e_o__?_ pr esente come . le_gant e_ _t ermoplast ico_.

[ _ _ _ J. _D i s.po. si t ivo se c o n do _ 1 a_. rivendicazione _ _1_?_in cui detto po limer? _ ? poli(ossisuccino ilassido-_ decan- 1 . 12-.di.(.ammi do c ar bo nilmab ilen e) - co- 10 percento-_ l o ss i sue c ino i los. s i-A? 9-diossadodecan-l > 12-di (ammido-1 ca.r bo_n.il me.t il ene ) ) .

_ Pi_spo_s.it ivo .ascondo ..la r ivendic azione 1 ?__in _cui. _d ett o_p o1 im er o_ ? . po li (o ss i succino ilo ssiesan- 1 f 6- di (ammido carboniime tilene) ) . _

_ 9. ? _PL?sposit ivo_ secoiido la rivendicazione _1-?_ini cu.i__'detto tubo presenta un diametro interno n el-.l 'intervallo fra 0, 1 e 10 m ._

__ 10. Dispositivo secondo la rivendicazione ?

1* capace di fornire una riparazione Jji un jp ro cedimento senza sutura.

V

11. Procedimento per la riparazione senza sutura di un nervo lacerato o reciso comprendente 1<a l? - . -- - . -. - . f- - -- '

-1seguenti operazioni:. . .

a. fornire un tubo longitudinalmente apribile, poroso., con superficie ruvida secondo l_a riven-I

dica.zione 1,_ _ [ _ b. applicare detto_heryo_lacerato 9__reci-j_

-Jso in una porzione di detto tubo ed attestare le e-| stremit? di detto nervo una contro l'altra, i i c. -posizionare la seconda porzione di detto tubo m apposizione a d,e_tta pri.ma porzione m mo?i-I

do da formare un tubo che racchiude detto nervo lacerato o reciso,e

d. far guarire detto nervo.

12. Procedimento per preparare un disposijtivo tubolare longitudinalmente apribile? con super-,ficie ruvida? poroso, per la riparazione di un ner-1

Ivo lacerato o reciso? detto procedimento comprender do le seguenti operazioni:

a. fornire uno stampo capace di produrre detto dispositivo tubolare,

b. riempire detto stampo con un polimero assobibile dal corpo ?

c. trattare detto polimero in modo da for? mare un dispositivo tubolare autosupportante, longi? tudinalmente apribile? e

f . ?

d. rimuovere detto dispositivo da detto

stampo. ?

13? Procedimento secondo la rivendicazione

12? in cui detto polimero viene scelto dal gruppo i

# i comprendente acido polilattico, acido poliglicolico'?

!

i polidiossanone, poli(lattide-co-glicolide), polie- >

I

stereammidi e copolimeri e miscugli di essi. !

14. Procedimento secondo la rivendicazione

i

12? ulteriormente comprendente un secondo polimero assorbibile dal corpo mescolato con il primo polimero

*assorbibile dal corpo? detto secondo polimero assor?|bibile dal corpo essendo scelto fra un polimero a

11 . ii ' jpi? basso punto di fusione in forma polverizzata ed'

f . j -.. f

jun polimero a pi? basso punto di fusione disciolto ,

in un solvente. ?

15? Procedimento secondo la rivendicazione

12? in cui detto polimero ha la forma di granuli, i

:

16. Procedimento secondo la rivendicazione

12? in cui detti granuli sono strettamente costipati

in detto stampo e sinterizzati per legare insieme i

. i detti granuli. <

17. Procedimento secondo la rivendicazione

12, in cui detto polimero viene trattato in massa ?i

?' - 1-fusa in presenza di un materiale di carica lisciviajbile e detto materiale di carica viene successivamenJ

te separato per lisciviamone.

!

18. Procedimento secondo la rivendicazione i

12, in cui detto polimero comprende un tessuto di fi-?re corte non tessute oppure un tessuto intessuto.

. f--

GIURAMENTO, PROCURA E DOMANDA _

Avendo debitamente giurato, io, THOMAS H. ?BARROWS depongo ed affermo di essere cittadino degli Stati Uniti d'America residente nella citt? di Cottage Grove, Contea di Washington, Stato del Minnesota che io ho letto l'allegata descrizione incluse le ri rvendicazioni io ritengo in verit? di essere l 'ori? _ ginale, primo e solo inventore dell ' invenzione o sco perta in:

"Dispositivo assorbibile per la riparazione di nervi e relativo procedimento"

descritta e rivendicata qui; che io non so e non rii engo che 1 1 invenzione -ro scoperta sia mai stata conosci uta od usata negli Stati Uniti d'America prima della mia invenzione o scoperta di esso , o brevettata o di _ scritta in alcuna pubblicazione in alcun paese prima della mia invenzione o scoperta di esso , o pi? di un 1 anno prima di detta domanda, o in uso put?lico od in vendita negli Stati Uniti d'America da pi? di un anno prima di detta domanda; che detta invenzione non ? stata brevettata o fatta oggetto di un cert if ica-+ to di inventore depositato _prima della data di detta domanda in alcun paese estero agli Stati Unitid'A-me r i c a. _su una domanda depositata dame o dai jn i ei legali rappresentali ti o cessionari pi? .di dodici me^

T

si prima di detta domanda; che io inoltr e _sono a coi? noscenza del mio dovere di descrivere tutte le informazioni all 'Ufficio Brevetti e Marchi che sono materia di esame per questa domanda; e che nessuna dol manda di brevetto o di certificato di inventore su detta invenzione o scoperta ? stata depositata da me o dai miei legali rappresentanti o cessionari in al-j? jcun paese estero agli Stati Uniti d'America

Ed io inoltre nomino Cruzan Alexander (No . i di Reg.. 15.646) ? Donald M. Sell (No . di Reg. 17- 324] James A. Smith (No . di Reg. 19.249) e Lorraine R.

Sherman (No . di Reg. 30- 105) miei procuratori con piepotere '(inclusa la procura di nomina, sostituzio ne e revoca) a proseguire detta domanda e a trattare tutte le pratiche ad essa ingenti presso l 'Ufficio Brevetti e Marchi interessato; l ' indirizzo postale e il numero telefonico dei sopra menzionati procurato?! ri sono:

All ' attenzione: Lorraine R. Sherman

3M Company - Office of Paten Couns?l P.O. Box 33427 ? St .Paul, MN 55133. No . telefonico : (612) 733-1500.

? 7; ' ' . . Pertanto io prego che un Attestato di BreT _ jvetto venga concesso a me per l ' invenzione o scoperta descritta e_rivendicata nell ' allegata descrizione

| ed io inoltre sottoscrivo il mio nome alla prec edeni ?,

? te descrizione ? alle rivendicazioni? al giuramento ? ' ?

j alla procura e alla detta domanda auesto 11 giorno di _ gennaio ?_J 983.. _ : _ 1 _

, Inventore? Thomas H. Barrows J ( Indirizzo : P.O. Box 11427? St. Paul? MN 55111 1

r Stato del MINNESOTA ! Contea di RAMSEY

E ' personalmente apparso davanti a me Thor las H. Barrows a me noto come la persona descritta nella sudhtta domanda di brevetto ? che ha firmato in mia presenza il precedente strumento e ha fatto giuramento davanti a me riguardo l 'allegato nel giorno e nell ' anno sopra detti.

P. to . Illeggibile

Notaio Pubblico

( SIGILLO)

Per tradu^iftne^? ???forme

Domenico de Simone ?

^ _ : / \ TA/gt.-

r c j A s? J '

yy r* ?

f <N' dispositivi nella riparazione di nervi .

Tecnica precedente

La riparazione di nervi periferici lacerati o

recisi con l'impiego di suture ? una procedura chirurgica comune gi? nota come neurorracia . L'uso di

questa tecnica sofisticata in questi ultimi anni ha

migliorato la capacit? del chirurgo di sostituire

parti del corpo amputate, realizzare un trasferimento composito di tessuti ed innestare nervi . Il suc ?? 32 cesso di tali procedure ? ancora limitato poich? la O attuale procedura per la sutura di nervi recisi ?

difficile, comporta perdita di tempo e spesso forni-?-? oO sce risultati funzionali scadenti a causa di diver -o si fattori ?

cG Il maggior trauma creato dalla manipolazione

chirurgica e dalla sutura si dimostra particolarmente problematico nella riparazione dei nervi poich? il

trauma stimola la formazione di tessuto connettivale

intraneurale ed extraneurale. La invasione del posto

della riparazione o del posto anastomotico dal tessutto connettivo a sua volta impedisce ai nevrassi in

corso di rigenerazione nel moncone prossimale di penetrare nei tubuli mie re sciupi ci contenuti nel moncone distale . Se ad un sostanziale numero di nevrassi

viene impedito di attraversare il sito anast canotico,

spesso si verifica la fonnazione di un neuroma (doloro so tumore delle cellule nervose) . In aggiunta, le possibilit? di ottenere un significativo effetto di reinnervazione vengono ridotte . Il risultato finale ? la mancanza di un pieno ritorno della funzione motoria e/o sensoria.

11 riconoscimento di questo problema ha spinto molti ricercatori ad esplorare le alternative alla suturazione diretta nella riparazione dei nervi ed

-d una variat? di soluzioni che implicano l' impiego di cL L/? molti diversi tipi di materiali sono state sperimeno c ; tate negli ultimi cento anni . O c Tutte queste alternative alla suturazione diretta cercano di proteggere il sito anastomotico me oO ?

diante avvolgimento, tubulizzazione oppure incapsulan 7.

et' dolo in altra maniera con una sostanza naturale o -C ocs O

estranea, assorbibile o non assorbibile . Poich? un 3T accurato allineamento dei monconi dei nervi ? importante, la maggior parte di questi procedimenti di trattamenti richiedono ancora Timpiego di alcune suture, cosa che, pertanto, riduce la loro efficacia.

E ' noto che le tecniche di tubulizzazione senza sutura hanno sue cesso soltanto nel caso di nervi a singolo fascicolo molto piccoli . Il nervo safeno nei ratti ( 0, 3 - 0,5 nm di diametro*) ? stato resecato e riparato con un tubo preformato o singolo foglio di

membrana di collagene, come descritto da J.. M. Rosen,

E . N. Kaplan, D . L . Jewett e J Jt ? Daniels,.

"Fascicular Sutureless and Suture Repair of th?

Peripheral Nerves, A Compari s?n Study in Laboratory

Animals", Orthopaedic Review 8 ( 4), 85 ( 1979) ? Questa procedura di riparazione evita le suture ma ri cL C/? chiede una situazione totalmente priva d? tensione per 3E s evitare il ritiro dei monconi nervosi . J. M. Rosen

o? in Orthopedic Transactions 6 ( 1 ) , 75 ( 1982) riporta s:

r-J che il nervo peroneale nei ratti (0, 5 - 1 , 2 mm di diao 2K metro) ? stato ri secato e riparato con un tubo estru r-J (*? cd so a parete sottile di acido poliglicolico, tagliato

O

5? aperto in senso longitudinale lungo Una parete . Questo procedimento richiede anche una situazione totalmente priva di tensione e non ? consigliabile nel

caso di nervi pi? grandi poich? lo stretto accoppiamento richiesto per mantenere una adeguata approssimazione dei monconi nervosi non permetterebbe il rilascio della pressione creata dal gonfiore post-ehirurgico . Un lasco accoppiamento per permettere il rigonfiamento ? una caratteristica importante dei

raccordi nervosi Silagtic disponibili in commercio

i quali debbono essere usati in combinazione con suture (Bollettino : 14-393, Medicai Products Division,

( 1981 ) , In questo caso, l 'effetto protettivo del metallo ? presente soltanto su un lato del nervo. Inoltre, la colla di fibrina da sola non ha dimostrato di essere sufficiente per impedire il ritiro dei monconi dei nervi, poich? i monconi dei nervi erano ancorati alla piastra metallica con suture epineurali .

Esempi di materiali per tubulizzazioni che sono stati usati in combinazion? con suture comprendono gomma al silicone, come specificato da RJ> . Midgley e ?? M. Wo?lhouse, "Silicone Rubber Sheathing as an Adjunct to Neural Ana storno sia", Surgical Clinic of North America 48. 1149 ( 1968) e collagene come descritto da D ? G. dine e G. J. Hayes, "The Use of a Resorbable Wrapper for Peripheral Rerve Repair, E sperimentai Studi e s in Chimpanzees", J.

Mauro surgery 21 . 737 ( 1964) ? Il silicone ha l 'inconveniente di essere impermeabile e non assorbibile, mentre l' inconveni?nte del collageno ? la sua potenziale antigenicit??

R. L . Reid, D . E . Cutright e J. S . Garr? so n, "Biodegradable Cuff an Adjunct to Peripheral Nerve Repair: A Study in Dogs", U.S . Army Institute of Dentai Research, \telter Reed Army Medicai C enter, Government Report ADA044491 , Agosto 29, 1977, pubblicato anche in The Hand 10. - ( 3) 259 ( 1978) descrivoD ow Corning Corp ., Midland, Michigan 48640 aprile

1969) . Inoltre, come rappresentato nel successivo esempio 6, il tubicino liscio estruso suddiviso longi tud inalme nt e usato nella riparazione senza sutura

del nervo sciatico nel ratto avente un diametro di

?..

1 ,5 ?nm ha dimostrato di non essere soddisfacente a ??: causa del ritiro del nervo .

Un'altra soluzione per la tubuli zzazione senza sutura implica la aspirazione dei monconi del nervo

in un tubo metallico poroso per mezzo di un complicato strumento azionato a depressione, descritto nei brevetti statunitense Ni . 3.916.905 e 3 *960.151 ? Questo procedimento rischia anche di provocare un danneggiamento per compressione del nervo a seguito del rigonfiamento post-chirurgico oltre all 'inconveniente di impedire al chirurgo di osservare il sito anastomotico per accertare il corretto allineamento rotatorio .

Un ulteriore esempio in cui si evitano le suture sul sito anastomotico di riparazione del nervo ? fornito dall'uso di una "colla di fibrina umana" applicata ai fascicoli separati di un nervo sciatico

di ratto resecato posizionato nelle scanalature di

una piastra metallica, descritto da H . Ventura, et al*, I tal . J. Orthop . Traumatol. (Italia) 6, ( 3) 407-414

no l'uso del copolimero biodegradabile poli(glicolide-co-lattide) come tubi rigidi lisci da usare come raccordi nervosi ? Questi autori non sono stati in grado di dimostrare alcun miglioramento con l'uso

-4 cidi questo dispositivo ? Le suture erano usate sia nei b? gruppi di controll? sia nei gruppi sperimentali poi- o ?? che il dispositivo non era capace di fornire una ris parazione senza sutura. Hakan Molander et al ., asc a 3 "Regeneration of Peripheral Nerve through a <?> Polyglactin Tube", fessele and Nerve 54-57 ( 1982) 2g ? co hanno riportato risultati meno che soddisfacenti nel co * riparare difetti di nervi (porzioni mancanti di nervi ) mediante l'uso di una rete di sutura di poliglattina biodegrabile sagomata come un tubo intorno al difetto per servire come intelaiatura per la proliferazione delle cellule ?

Il brevetto statunitense No ? 3*937 .223 insegna un tampone emostatico feltroso chirurgico compattato assorbibile dai tessuti flessibile stampato a caldo parzialmente compresso avente specifiche misure di fibra e di densit? che ha la forma di un sottile tessuto feltrato capace di assumere le forae alle quali viene adattato .

Due brevetti sullo stesso argomento, i brevetti statunitensi Ni . 4.033*938 e 3*960.152 descrivono polimeri bioassorbibili di 1 , 4-diossan-2, 5-dioni asimmetricamente sostituiti i quali sono largamente espo- .

sti nella colonna 9, righe 29-31 e nel paragrafo di

collegamento delle colonne 9 e 10 ( '938) e nella colonna 9, righe 20-23 e righe 51-65 ( ? 52) come utili

o? in qualit? di tubi o fogli per la riparazione chirurgicat per esempio la giuntatura di nervi e tendini ? o Una analoga esposizione nel brevetto statunitense ??C 2T No ? 4.074.366, colonna 6, righe 1 3-16 e 43-57 si ri - :

r-J ?? ferisce alla poli ( N-ac et i 1-D-gluco sanimi n? ) , vale a ? dire chitina? Tuttavia, non vi sono sufficienti espo 0 ?? ? CQ sizioni nelle descrizioni oppure nei loro esempi del CD Ss modo in cui tali tubi debbono essere preparati, le

caratteristiche richieste ed il loro procedimento di

uso ?

Nessuno di questi riferimenti insegna l?uso di

un dispositivo a superficie ruvida, poroso, assorbibile dal corpo, il quale ha la fonia di un tubo apribibile in senso longitudinale che pu? essere utili zzato per la riparazione di un nervo senza l'uso di suture ? /

SOMMARIO DELL?INVENZIONE

Rimane quindi una necessit?, che ? soddi sfatta

dalla presente invenzione, di un dispositivo di riparazione dei nervi a carattere protettivo assorbibile

dal corpo, il quale sia compatitile con i tess?ti, inibisca la formazione di neuroma, realizzi rapidamente una adeguata fissazione senza l 'uso di suture, renda possibile il rigonfiamento post-chirurgico e fornisca un ambiente ottimale per una nomale rigenerazione del tessuto nervoso ?

La presente invenzione fornisce un dispositivo

c? c/5 per la riparazione senza sutura di un nervo lacerato x.? o o reciso comprendente un tubo a superficie ruvida, o'

C ^ c_ poroso, apribile in senso longitudinale, di un polimero naturale o sintetico assorbibile, come quelli elencati nella seguente tabella I ? I polimeri assor^

. r?-bibili sintetici sono preferibili poich? essi sono o au temoplastici e, quando le loro fibre oppure i loro <S> granuli vengono riscaldati, essi vengono sinterizzati ed aderiscono insieme. Essi sono anche pi? convenientemente disciolti in solventi org?nici, cosa che fornisce un altro procedimento di fissaggio ? Copolimeri o miscugli di convenienti polimeri sono anche inclusi nell'ambito dei materiali convenienti ? I dispositivi tubolari della presente invenzione vengono preparati mediante sinterizzazione oppure fissando iittiiame in altra maniera granuli o fibre, oppure seguendo il trattamento in massa fusa di adatti polimeri nella forma del dispositivo desiderato?

TABELLA I

A . Polimeri naturali

1 ) Prodotti emostatici chirurgici alla cellulosa parzialmente ossidati ( si veda il brevetto statunitense No . 3?364 ?200) come Oxycel (TM) (materiale emo CL tsi statico chirurgico fibroso, Parke-Davis) e Surgicel

3B O

( TM) (materiale emostatico tessuto intessuto, Ch?

CD

Surgikos) ? Queste fibre possono essere tagliate a pic e c&a? cole lunghezze, formate in un tessuto non intessuto

?agl e fissate o irrigidite mediante trattam?nto con una so ? -<r t< oc luzione di acido polilattico oppure altro convenien ?*? m te polimero bioassorbibile sintetico disciolto in un cd 3: solvente.

2) Chitina e/o derivati di chitina in forma fibrosa, trattati come gi? indicato (per esempio il

brevetto statunitense No . 4.074*366) .

3) CdLageno, collageno rigenerato oppure materiale di sutura di catgut, anche trattato come precedentemente riportato in forma fibrosa.

4) Polimeri naturali sono preferibilmente usati

mescolati con polimeri sintetici .

B ? Polimeri sintetici

1 ) Poliammino acidi, copolimeri di pcliammino

acidi e relativi derivati, come acido poli-L-glutamico parzialmente esterificato (brevetto statunitense

No . 3-371 .069) , copolimero di animino acido-idrossi

acido (brevetto statunitense No . 3.773.737) e copolimero. nylon 2/nylon 6 (W. j. Bailey, et al ., "Biodegradable Polyamides", Proceedings of 3rd International Biodegradation Symposium. Sharpley and Kaplan, editori, Applied Science Publisbers Ltd ., cL ?/j Londra 1976, pagine 765-773) ?

o CK 2) Poliesteri formati da dioli ?d acido succinico e/o acido ossalico, quali i brevetti statunitenr--. si Ni . 4.032.993 e 3-883.901 , copoliossalati isom ore-? fici (brevetto statunitense No . 4-141 .087) e poli(alr c ' chilen ossalati) (brevetto statunitense No . 4.140.678) ad <3 3) Acido polimalico (brevetto statunitense No . ,4\ 4.265.247) .

4) Polidiossanone (brevetto statunitense No .

4.052.988) .

5) Poli-beta-idrossi acidi, quali il poliidrossibutirrato (brevetto statunitense No . 3-225.766) .

6). Poli-alfa-idrossi acidi, come acido poliglicolico, acido polilattico, copolimeri di acido lattico e di acido glicolico e detti polimeri copolime / / ri zzati con altri poliesteri (brevetto statunitense

No . 4-118.470) .

7) Polimeri prodotti da 1 , 4? diossan-2,5-dioai asimmetricamente sostituiti (brevetto statunitense

No . 9.960.152) .

8) Poliesterammidi come i br?vetti statuniten-? si Ni . 4.209.607 e 4.343.931

L'uso di questi dispositivi nel procedimento

della presente invenzione comprende la scelta di un

dispositivo che sia un tubo longitudinalmente apribile e preferibilmente ? un tubo suddiviso di conveniente dimensione da usare con i monconi nervosi cL t/i che debbono essere collegati, collocando i monconi ? ?

o dei nervi in una parte del tubo longitudinalmente C ?

c_ apribile e posizionando la seconda parte del tubo

?

per formare un tubo chiuso essenzialmente cilindrico

< i che tiene insieme i monconi dei nervi ?

^ * La te sturi zzaz ione o struttura superficiale co cj e la porosit? del tubo formato sono tali che i monconi dei nervi sono tenuti in posto senza irritazione

e nell'ambito di sufficienti limiti di prossimit?

perche una elevata percentuale delle riparazioni presenti un buon effetto di reinnervazione senza la intrusione di eccessivo tessuto connettivale o formazione di neuroma . / Il dispositivo della presente invenzione ? un

tubo poroso apribile in senso longitudinale avente

una superficie interna ruvida, che pu? essere un tubo unitario avente attraverso di esso una fenditura

longitudinale oppure pu? essere un tubo che ? stato suddiviso in almeno due porzioni per il fatto che presenta attraverso di esso almepo due fenditure#

E? previsto nell'ambito della presente invenzione a.

co che le porzioni di un qualsiasi tubo possano avere 3 o lunghezze e spessori variabili. dei O

Nella presente esposizione:

ssr il termine di "riparazione senza sutura" signi r^i oS fica che i monconi dei nervi lacerati, recisi o in -o -?? f^vi nestati possono essere avvicinati e mantenuti in ap C? -?? ?? prossimazione senza l'uso di suture fino al momento cd 2E in cui inizia la cicatrizzazione e durante il processo di cicatrizzazione; 1 .

"i termini di assorbibile dal corpo" o semplicemente "assorbibile" significano che il polimero viene metabolizzato dal corpo ed in definitiva eliminato

da esso oppure usato in essoj

il termine di "poroso" significa che il materiale contiene spazi vuoti o pori che comunicano fra

la superficie interna e la superficie esterna. La dimensione dei pori interstiziali pu? variare entro larghi limiti, generalmente da circa 1 micron fino a circa 1000 micron, anche se si pu? preferire di usare dimensioni dei p?ri nell'intervallo circa fra 100 e

500 micron. La porosit? pu? anche variare entro lar

? I H "

ghi limiti, in generale da circa 25# in volume fino al limite della coerenza (per esempio il 95# in

volume) della superficie porosa ed usualmente \ nell'intervallo fra circa 30 e circa 95# in volume \

il termine di "superficie ruvida" significa che

il dispositivo presenta, almeno sulla sua superficie

interna, un coefficiente di attrito statico JJis

contro una superficie di carta da filtro Whatman (TM)

No ? 1 , nell'intervallo fra 0,40 e 0,90, preferibilmente fra 0,50 e 0,80, in cui :

|as = tan ?max

e

? rappresenta l'angolo di inclinazione, e

?max rappresenta l'angolo con cui il provino

inizia a scorrere lungo un piano (vale a dire l'angolo di scorrimento) ?

Il termine di "tubo" significa un cilindro allungato cavo oppure una struttura a canale cavo in

?A SMA BAO Rt?ZAN ZHARDO &p.. cui la porzione cava in sezione retta ? approssimativamente circolare, ellettica, a forma di U a forma

di V, a forma di canale con fondo piatto o curvo oppure una qualsiasi variante di tale forma. La forma

del tubo p?? variare entro larghi limiti; la superficie ruvida e la porosit? del tubo sono caratteristiche critiche;

il termine di "tubo apribile" significa un tubo flessibile in un sol pezzo, suddiviso longitudinalmente, oppure un tubo che comprende pi? di una parte che pu? essere flessibile o rigida;

il termine di "tubo longitudinalmente suddiviso" significa un tubo avente almeno una singola fenditura; pref eri talmente si tratta di un tubo scelto

-4 da un tubo aperto avente un coperchio fissato in un cac? sol pezzo, cosi che esso forma una cerniera vivente *-2 o ex ed un tubo aperto con un coperchio separato ; e pi? o preferibilmente si tratta di un tubo aperto con un coperchio o copertura separata j

il termine "flessibile" significa auto- supportante e non drappeggiabile, ma tuttavia cedevole, cosi che l'incurvamento attraverso un arco di almeno 45? non provoca alcuna frattura;

il termine di "rigido" significa non cedevole, cos? che l' incurvamento su un arco di 45? comporta una fratura ;

il termine di "nevrasse" significa estensioni filamentose di cellule nervose, capaci di rigenerazione (allungamento) a seguito del taglio, che portano impulsi elettrici verso e dalle estremit?; e

il termine di "reinnervazione" significa terminazioni nervose che hanno ristabilito il collegamento in modo tale che venga ripristinata la funzione di

controllo muscolare e la funzione sensoria,

BREVE DESCRIZIONE DEI DISEGNI

Nei disegni allegati, che illustrano l?invenzione :

CL. la figura 1 rappresenta una mano umana che mostra l?invenzione nel posto di uso intorno ad una Q oc porzione di un nervo; OC -< la figura 2 rappresenta una vista laterale esplo -*?? f-? ?3 sa di un nervo reciso che viene posizionato in un <0 tubo suddiviso secondo l'invenzione; o-*sc PO

la figura 3 rappresenta una vista laterale del co tubo suddiviso della figura 2, alcune parti essendo

state omesse e rappresentate in sezione;

la figuia 4 rappresenta una vista in prospettiva parziale della forma di realizzazione rappresentata nella figura 3;

la figura 5 rappresenta una vista di estremit?

di uno stampo per produrre la porzione di fondo della

forma di realizzazione della figura 4;

la figura 6 rappresenta una vista di estremit? / di un tubo suddiviso modificato per trattenere un nervo, una seconda forma di realizzazione dell'invenzione;

la figura 7 rappresenta una vista di estremit?

- ri -di uno stampo per produrre l 'una o l 'altra porzione della forma di realizzazione della figura 6;

la figura 8 rappresenta una vista in prospettiva esplosa di un secondo mezzo per produrre un tubo suddiviso cos? come rappresentato nella figura 6;

la figura 9 rappresenta una vista in sezione

cL retta della figura 8 che mostra un mezzo di costipa- ?? zi one . in uso; o oc la figura 10 rappresenta una vista di estremit? oc. di un tubo suddiviso modificato per trattenere un 3 o<3 nervo, una terza forma di realizzazione dell'inven <D zione ; pi CQ

la figura 11 rappresenta una vista in sezione

S

di uno stampo per produrre l'una o l'altra porzione della foma di realizzazione della figura 10;

la figura 12 rappresenta una vista di estremit? di un tubo aperto modificato per trattenere un nervo, una quarta forma di realizzazione dell 'invenzione ;

la figura 13 rappresenta una vista di estremit? di un tubo suddiviso modificato per trattenere un nervo, una quinta forma di realizzazione dell'invenzione con la porzione di fondo che ? re-ali zzata a forma di U e la porzione di sommit? che ha la forma di un arco; e

- l o -ia figura 14 rappresenta una vista di estremit?

di uno stampo per produrre la porzione di fondo della forma di realizzazi one della figura 13? ,

DESCRIZIONE DETTAGLIA DELL ?INVENZIONE

I dispositivi non assorbibili secondo la presente invenzione sono tubi apribili in senso longitudinale prodotti impregnando un velo o foglio non i n- ?.

tessuto di fibre assorbibili dal corpo oppure un fo -?3 cL O?

glio ?ntessuto assorbibile dal corpo di una soluzione -< c: di un polimero legante o fissatore termoplastico as C ' c t L

sorbibile dal corpo, facendo evaporare il solvente

r-4 e termoformando e tagliando il tessuto nella forma OC desiderata oppure sinterizzando o altrimenti fissanr%i e : do insieme i granuli o le fibre di uno o pi? polimeri 0

copolimeri assorbibili in uno stampo o in una forma?

Una porzione del tubo o dei tubi suscettibili di apertura in senso longitudinale serve come vaschetta su

cui le estremit? dei nervi recisi o lacerati possono

essere posizionate per essere approssimate, cio? avvicinate una all'altra, senza ritiro. Il moncone prossimale del nervo reciso viene disposto nella porzione

inferiore del tubo apri bile . Il moncone distale viene quindi posizionata nella porzione inferiore del

tubo apribile in modo tale che esso si attesta contro il moncone prossimale * Questo allineamento viene

eseguito senza trauma afferrando gli strati avventizi oppure i rivestimenti esterni con un forcipe da gioielliere per manipolare il nervo# L'allineamento rotatorio viene guidato prendendo nota delle configurazioni fascicolari (simili a fasci) e delle con o? figurazioni vascolari superficiali (contenenti i vasi 35 o oc sanguigni) di ciascun moncone# La seconda parte del o <3 oc, tubo apribile viene quindi posizionata al di sopra ?3 c<3 della prima parte per formare un tubo chiuso con <3 2?.: un nucleo centrale cavo che pu? essere essenzialmente OC CO

cilindrico, ellettico, a forma di U oppure pu? avere

SS

un'altra forma precedentemente descritta e che racchiude, trattiene e protegge i monconi dei nervi#

Si preferisce usare un tubo avente una configurazione che si approssimi strettamente alla forma del nervo allo scopo di aumentare al massimo il contatto con il nervo per migliorare la prevenzione del

ritiro

Il tubo apribile secondo l'invenzione agisce

come vaschetta di fissazione poich? la sua superficie ruvida impedisce il ritiro del nervo che potrebbe altrimenti creare un intervallo sul sito anastomotico. La porzione superiore &&X tubo apribile viene collocata al di sopra della porzione inferiore per formare un tubo completo che contiene la anastomosi

- Giu -dei nervo. Le due porzioni non debbono per necessit?

essere aggianciate insieme con sutura poich? il nervo viene fissato alla superficie porosa. L?essudato

dai monconi del nervo si coagula dopo la impregnazione nel tubo poroso, facendo cos? in modo che il nervo venga fermamente attaccato al dispositivo. Ci? ? cL c^) particolarmente notevole quando il dispositivo h

o ex completamente secco durante la applicazione. o La recisione di un nervo generalmente si tradu-

r^i ce nel ritiro dei monconi del nervo e la riapprossima-<?> zione, cio? il loro riavvicinamento, richiede un cer^

tir to livello di tensione da esercitare sui monconi. CO CO

Il dispositivo della presente invenzione con la sua

superficie ruvida supera alcuni dei problemi dei dispositivi della tecnica precedente per il fatto che

consente la riparazione di nervi che si trovano sotto una tensione di lieve entit?.

Con riferimento ancora ai disegni allegati, la

figura 1 rappresenta il dispositivo 20 di riparazione

del nervo, di tipo assorbibile, secondo la presente

invenzione, posizionato intorno ad una porzione del

ramo digitale palmare del nervo mediano 19 nella mano

di un paziente umanr?o

Le figure 2 e 3 rappresentano un dispositivo a

tubo suddiviso 20 avente la porzione superiore 22 a

labbro di forma convessa e la porzione inferiore

24 a labbro a forma di U. Nella figura 2t i monconi

26 e 28 del nervo reciso sono rappresentati prima

che le estremit? dei monconi siano attestate una c?ntro l?altra e prima che esse vengano allineate e posizionate nel dispositivo a tubo suddiviso 20 ? La figura 3 rappresenta il tubo suddiviso 20 che agi--i cL sce come un dispositivo di fissazione poich? la sua t'7 superficie ruvida 23 impedisce il ritiro del nervo che potrebbe altrimenti creare un interspazio nel

sito anastomotico 25 ? La figura 4 rappresenta il di-

?

spositivo di riparazione del nervo avente una porzione inferiore a labbro 24 a forma di U ed una porzio . -? - x ne superiore a forma convessa a labbro 22 che trat tr> tiene il nervo 26 in posizione? L'allineamento rotatorio cLei monconi del nervo viene guidato prendendo nota delle configurazioni fascicolari 37 e vascolari 38 di ciascun moncone? La figura 5 rappresenta

uno stampo 39 per produrre la porzione inferiore 24 a labbro a forma di U del dispositivo della figura

4? Sono rappresentate la porzione superiore 30 e la porzione inferiore 32 dello stampo 39.

La figura 6 rappresenta una vista di estremit? di un tubo suddiviso modificato 40, una . seconda forma di realizzazione dell' invenzione avente una por

<L?- -

zione inferiore 42 ed una identica porzione supe riore

44? Uno stampo 45 per produrre l'una o l 'altra porzione 42 o 44 del dispositivo della figura 6 ? rappresentato nella figura 7 ed ? ulteriormente descrit-O-</i to nel? successivo esempio 4?

Un secondo mezzo per produrre il di spositivo o C*?.

G

G

a tubo suddiviso della figura 6 h rappresentato nelle figure 8 e 9 - Lo stampo longitudinalmente suddivi a so 50 presenta le met? cilindriche 51 e 52 aventi

il foro cilindrico centrale 53? Durante l'uso, le a CO

met? cilindriche 51 e 52 vengono tenute insieme per CD mezzo di viti 54 inserite attraverso fori 55 oppure

esse possono essere trattenute insieme con altri

mezzi di fissaggio, per esempio fascette fissatrici ?

L'albero 56, quando collocato nel foro cilindrico 53

produce la cavit? 57 avente la forma della porzione ,

inferiore 42 o della porzione superiore 44 del di-V

spositivo a tubo suddiviso ? Il dispositivo di pressatura o di costipazione 58 viene usato per compattare le particelle polimeriche 59 che riempiono la cavit?? Lo stampo chiuso e riempito viene quindi ri scaldato per sinterizzare le particelle 59 in una porzione del dispositivo dell 'invenzione?

La figura 10 rappresenta una vista di estremit?

di una terza forma di realizzazione 60 della presente

invenzione, in cui sia la porzione inferiore 62 sia

la porzione superiore 64 sono identiche ? Questa forma di realizzazione ? ulteriormente descritta nel successivo esempio 2? la figura 11 rappresenta uno stampo 66 per produrre la porzione 62 o la porzione

-*s cL 64 del dispositivo a tubo suddiviso della figura 10. c-? Sono rappresentate la porzione superiore 67 e la por o t>c zione inferiore 68 dello stampo 66, con la porzione o oci 62 del tubo suddiviso 60 in esso formata.

r-4 La figura 12 rappresenta una quarta forma di <o realizzazione 70 della presente invenzione avente r^J o% -? oa una porzione a tubo aperto 72 ed una porzione di coperco 2J tura 74. La porzione di copertura 74, che ? fissata

a corpo unico, pu? essere ripiegata per racchiudere un nervo danneggiato che pu? essere posizionato

nella porzione a tubo aperto 72.

Una quinta forma di realizzazione 80 della presente invenzione ? rappresentata nella figura 13? ia porzione inferiore 82 a forma di U trattiene il nervo ferito 84. La porzione di copertura 86 a forma di arco posiziona con sicurezza il nervo 84? tuttavia permette la dilatazione del tessuto nervoso in corrispondenza delle aperture 87 e 89 se si verifica un rigonfiamento, a mano a mano che il nervo si ristabilisce. La configurazione fascicolare 88 si vede nel

l 'estremit? tagliata del nervo 84 ?

Il procedimento di uso del dispositivo di riparazione dei nervi secondo la pr?sente invenzione, precedentemente descritto, h stato utilizzato impiegando un dispositivo tubolare preparato in conformit? con la procedura di cui al successivo esempio 1 ,

-?? con eccellenti risultati nella riparazione di un ramo cL t? del nervo sciatico in un grande ratto . Il ratto era ~ ;

O

t stato rioperato a cinque settimane dopo l 'impianto

del dispositivo di riparazione del nervo, A que sto

tempo, il nervo rispondeva alla stessa- tensione della stimolazione elttrica come prima della resezione . r -? c : Il tubo era incapsulato e non presentava alcun segno

? co evidente di reazione negativa. Dal punto di vista

istologico, numerosi nevrassi avevano attraversato

il sito ana stomo ti co e non si aveva la presenza di

alcun eccesso di tessuto connettivo. L'impianto era

estremamente ben tollerato dal tessuto circostante .

Le parti di tubo, in una preferita forma di realizzazione, erano preparate da granuli di poli [ossisuccinoilossidodecan-1 , 12-di(amidocarbonilmetilene)-co-10^-ossi succ inoilo s si-4 , 9-dio ssadodecan- 1 , 12-di- ( amido carboniime ti lene)] , dimensionate fra 212 e 250

micron mediante passaggio attraverso un vaglio e raccolta su un vaglio pi? fine , I granuli erano impaccati

in uno stampo che veniva quindi riscaldato per sinterizzare la parte di tubo? La risultante parte era auto? supportante e possedeva resistenza, meccanica ?

?. ?? sufficiente per sopportai una dolce manipolazione senza formare grumi ? Due di tali parti fontano un tubo ? CC ?

? che ? conveniente per racchiudere monconi di nervi ?1C ?* oppure nervi danneggiati ?

Convenienti polimeri e copolimeri da usare nel ? dispositivo della presente invenzione sono polimeri OsC <? ca 0 copolimeri in (a) forma fibrosa tessuta o non in CD tessuta irrigiditi con un polimero fissatore oppure legati insieme mediante riscaldamento oppure (b).

forma par ti celiare che pu? essere sinterizzata oppure altrimenti unita insieme, per fornire una struttura porosa nel dispositivo de IL' invenzione, la porosit? essendo sufficientemente bassa perch? , il tessuto di incapsulamento, non possa aderire al sito anastomotico, tuttavia, sufficien temente elevata perch?

1 fluidi import?nti per la nutrizione del nervo che

si sta guarendo possano liberamente passare attraverso le pareti del tubo? La testurizzazione del dispo / sitivo ? sufficientemente disuniforme per fornire

una superficie ruvida che impedisce il ritiro d?i monconi allineati del nervo? Si possono usare polimeri assorbibili o non assorbibili, per? si preferisce

1 'uso di un polimero o di un copolimero assorbibile, oppure miscugli di polimeri o copolimeri assorbibili, poich? l'assorbimento del dispositivo eviter? successive complicazioni che potrebbero al--< cL trimenti verificarsi con l'uso di un dispositivo non c/5 assorbibile ? Il disegno a tubo suddiviso permette C2 c. . una continua visibilit? del sito anastomotico duran O f C ? ?X te la procedura di allineamento che viene eseguita

rapidamente e con strumenti normali ? Questo disegno o3 ? pub anche impedire la compressione dannosa del ner r~vl ex ca vo che potrebbe altrimenti verificarsi con un tubo

e md continuo durante il rigonfiamento post-chirurgico

e in caso di edema, poich? le due met? possono separarsi leggermente per rilasciare tale pressione ?

I polimeri ? copolimeri preferiti sono acido

polilattico (brevetto statunitense No ? 3*636.956 ) ,

acido poliglicolico (brevetto statunitense No ?

3 ?297 ?033) , p?lidiossanone (brevetto statunitense

4 ?052?988), polii lattide-co^-glicolide ) (brevetto

statunitense No? 4 .137 ?921 ) e poli( est erammidi ) quali

poli( ossisuccinoilossidodecan-1 , 12-di(amidocarbonil- / metil ene )-c o- 10?-o ssi succinoli o ssi-4 , 9-dio ssadode can-1 ,1 2-di-(amidocarbonilmetilfene) e poli [o ssi succinoilossiesan-1 , 6-di(amidocarbonilmetilene )] (brevetto statunitense No . 4?343?931 ) e loro miscugli . Questi poli

meri e copolimeri sono preferiti poich? essi sono notoriamente ben tollerati dal corpo a segui to dell ?impianto, oltre ad essere assorbibili * Miscugli

di polimeri permettono una variazione delle propriet? dei tubi, come descritto nell' esempio 4?

Polimeri fissatori termoplastici assorbibili

dal corpo usati per irrigidire materiali polimerici ?L fibrosi intessuti o non intessuti nella presente invenzione comprendono acido polilattico e poliesteri ammidi, quali polii ossisuccinoilossidodecan-1 , 12-di- ( ami d oca rb onilm e ti 1 ene ) - c o? 1 Oj?- o s si sue c inoil o s si-4?9-diossadodecan-1 , 12-di(amidocarbonilmetilene ) , '

poli ossisuccinoilossiesan-1 , 6-di(amidocarbonilme- 0-1

CO

tilene) ed altre p?liestereammi di descritte nel 5J

brevetto statunitense No * 4 ?343?931 ? I solvente utili con questi polimeri fissatori comprendono acetone per acido polilatticp e 2, 2, 2-t rifluoro etanolo per

le poliestereammidi ?

Sia la dimensione delle fibre corte sia la dimensione delle particelle dei polimeri usati nella fabbricazione del dispositivo e lo spessore delle

pareti del dispositivo dipendono in una certa misura dalla dimensione del nervo che deve essere riparato. Poich? il di spositivo ? destinato ad essere

usato con tutti i nervi periferici, il diametro interno pu? variare approssimativamente da 10,0 nm a 0,1 mm? Alternativamente, i nervi maggiori possono essere

sezionati per permettere la riparazione di singoli

?

CL. fascicoli o gruppi di fascicoli separatamente, cia CO -c scuno con un dispositivo di tubolizzazione di appro 0 se 01 priata dimensione. Particelle polimeriche che hanno O Sr una grandezza fra 212 micrai(0,0083 pollici) e 250

OS micron (0,0098 pollici) in senso trasversale sono <2 utili per la preparazione di tubi che hanno un dia Or;

?**s CCi metro interno fra 1,0 e 2,0 mm ed uno spessore di

2E parete fra 0,3 e 0,6 ??? Le fibre corte o fibre in

fiocco possono variare da 10 a 150 micron di diametro e da 1 a 10 mm di lunghezza. E* stato constatato

che le particelle e le fibre di questa dimensione

producono dispositivi con adeguata resistenza meccanica e porosit?, dopo la sinterizzazione. I dispositi debbono possedere resistenza meccanica sufficiente per sopportare la manipolazione senza sbriciolar-*

si. I tubi pi? grandi di 2,0 mm di diametro (vale a

dire fino a 10 mm di diametro) in generale richiederanno uno spessore di parete fino al 25^ del diame // tro interno. I tubi con un diametro interno inferiore

a 1,0 mm (tubi con un diametro interno di 0,1 mm sono previsti come utili e rientrano nell'ambito della

presente invenzione) possono ancora richiedere uno

spessore minimo di parete di 0, 3 mm ma possono essere prodotti con particelle molto pi? fini di 212 microp. (0,0083 pollici) . L?uso creile fibre in fiocco si dimostra particolarmente vantaggioso nella preparazione dei dispositivi per l'uso con piccoli ex is'i nervi poich? si pu? realizzare uno spessore di parea . te di 0, 3 nm o meno . La ruvidezza ^-superi iciale, rea ? r * lizzata variando la dimensione delle particelle o

?"-; delle fibre ed utilizzando condizioni di sinterizza-O

zione o di fissaggio, pu? essere diminuita con il r-M diminuire della dimensione del nervo poich? le for oc CO

ze richieste per impedire il ritiro del monconi del nervo diminuiscono anche proporzionalmente. Una maggiore ruvidezza superficiale si ottiene quando il fissaggio o la sinterizzazione hanno luogo a temperature inferiori .ed: impiegando fibre o particelle

di dimensioni maggiori . La lunghezza del tubo in generale sar? compresa fra 5 e 15 mm, i tubi pi? lunghi essendo usati con nervi pi? grandi ed i tubi pi? corti essendo usati con nervi pi? piccoli ed in situazioni specializzate.

Allo scopo di sinterizzare i polimeri o copolimeri utili nei dispositivi d?lia presente invenzione, i granuli vengono costipati mediante una leggera pressatura in uno stampo o in una forma, come rappresentato nelle figure 8 e 9? e vengono riscaldati fino

ad un livello termico suffici ente e per un tempo sufficientemente lungo perche l? particelle vengano fermamente legate ma non agglomerate? I valori esatti

del tempo e della temperatura di un tale conveniente procedimento di sinterizzazione dipendono dal

punto di rammollimento del polimero e dalle dimen Q. sioni e dalla composizione dello stampo . Alternati -*S vamente, un agente fissatore, per esempio un polimero con un pi? basso punto di fusione, pu? essere aggiunto ai granuli in forma polverizzata o disciolta?

Ci? si dimostra particolarmente utile nel caso di

c : polimeri di alto punto di fusione, difficili da sinterizzare, quale pu? essere l 'acido poliglicolico*

L'acido polilattico serve come eccellente polimero

fissatore per l'acido poliglicolico? Altri polimeri

fissatori termoplastici comprendono le poliestereammidi ? A seguito del riscaldamento del miscuglio, oppure evaporazione del solvente, si ottiene una rete

porosa di granuli legati utili nella presente invenzi one ?

Allo: scopo di fabbricare polimeri o copolimeri

in dispositivi intessuti o non intessuti secondo l 'invenzione, un polimero fissatore termoplastico disciolto viene applicato ad un fascio ottenuto per deposi

zione ad umido oppure a secco di un fiocco di fibre oppure un tessuto intessuto del desiderato polimero.

Il solvente viene quindi fatto e^porare dal foglio o dal tessuto il quale viene quindi termoformato e

ex tagliato nella sagoma desiderata? CO ? ? SK

In un procedimento preferito, un solvente oppure CO G?~ O

un miscuglio di solventi come i solventi alogenati, i*r. per esempio 1 , 1 , 1 , 3, 3? 3-esafluoro-2-propanolo per ?<

?e? l 'acido poliglicolico, cloroformio per l 'acido poli 0

TS: lattico oppure 2, 2,2- trifluoro etanolo per le poli- 301

C3Q est e reammidi viene applicato ai granuli o alle fibre co di un polimero bioassorbibile in una quantit? e ad una temperatura sufficienti per rendere collosa la superficie del polimero. Nel caso dell' 1 , 1 , 1 , 3* 3? 3? esafluoro-2-propanolo e dell'acido poliglicolico un intervallo utile di temperature ? fra 20 e 25?C ? Il polimero trattato con il solvente viene f ornato o stampato nella sagoma desiderata ed il residuo solvente viene fatto evaporare senza aumentare la temperatura* Il tubo risultante pu? essere flessibile se formato dal polimero fibroso oppure pu? essere rigido se formato dal polimero granulare? X .tubi sono convenienti per l'uso come dispositivo, di riparazione dei nervi secondo il procedimento della presente invenzione?

I tubi sono stati preparati nel modo descritto,

per esempio, negli esempi 1 , 2, 3 e 4 di cui al seguito impiegando stampi che forniscono semi tubi simmetrici, per? altre alternative sono disponibili come descritto, per esempio, negli esempi 5, 6;e 7 in

cui le pareti del tubo suddiviso si estendono verso cL <A l'alto per formare una sezione retta a forma di U. -*t r* o Questo ultimo disegno fornisce una maggiore affidabi O (_S lit? nella sicurezza della anastomosi ma richiede la

r-4 fabbricazione di una copertura che circoscrive meno o <0

O

di 18Q? di un circolo. Alternativamente, i tubi descritti negli esempi 5? 6 e 7 possono essere chiusi. c?S c? con coperchi, come la porzione superiore a forma con- 2= vessa a labbro 22 del dispositivo 20 rappresentato

nella figura 4 i quali vengono applicati sulla anastomosi con il lato convesso verso il basso .

La capacit? dei dispositivi della presente invenzione di prevenire il ritiro dei monconi del nervo

? sorprendentemente buona e sembra essere dovuta alla

combinazione della ruvidi t? e della porosit? superficiale . Si ritiene che il tubo "assorba con effetto di

stoppino" il fluido dalla superficie del nervo, migliorando cos? la integrit? della interazione fra il

nervo e la superficie del tubo. Inoltre, come sopra

indicato, l' essudato dai monconi del nervo si coagula

dopo essere stato impregnato nel tubo poroso, facendo cos? fermamente fissare il nervo al dispositivo.

Ci? ? particolarmente importante quando il dispositivo ? completamente secco durante la applicazione .

D 'altra parte, i nervi non sono cos? fermamente imprigionati nel dispositivo che si possa produrre una significativa tensione, per esempio per coprire o far -et ?-c0 ponte su un grande interspazio per effetto della rimozione di un segmento del nervo. In effetti, ? scadente tecnica chirurgica quella di tentare di far ponte su un intervallo provocando una trazione, poio ch? un risultato migliore ? ottenuto mediante inne *

4 sto del nervo . Il procedimento di innesto del nervo t-3 viene naturalmente semplificato mediante l'uso del cri

dispositivo di tubulizzazione che dovrebbe promuovere una maggiore utilizzazione della procedura di innesto .

I procedimenti per preparare tubi suddivisi rigidi o flessibili e porosi senza l'uso di granuli o di fibre sono compresi nella presente invenzione . Per esempio, il polimero pu? essere disciolto in un solvente in presenza di un riempitivo solubile (per esempio un sale solubile in acqua ad alto punto di fusione, quale NaCl oppure un composto organico solubile

in acqua ad alto punto di fusione, quale la glieina) che viene successivamente disciolto per lisciviazione per creare una struttura porosa, il procedimento essendo descritto nell'esempio 1 del brevetto statunitense No. 4.355.426. Alternativamente, il

Cl. polimero pu? essere sottoposto a trattamento in mas o? sa fusa in presenza di un riempitivo solubile per li Ooc sciviazione per realizzare un analogo risultato. e.* Scopi e vantaggi della presente invenzione sono -*ac ulteriormente Illustrati dai seguenti esempi, per? i ? 32: particolari materiali e le loro quantit? espresse ne a ??s QQ

gli esempi, come anche altre condizioni e dettagli r CO non dovrebbero essere considerati per limitare indovutamente la presente invenzione.

ESEMPIO 1

A . Fabbricazione del dispositivo .

Il poli [ossisuccinoilossidodecan-1 , 72-di(amidocarbonilme tilene )-co-10 pere ento? o ssi succino ilo ssi-4, 9-d.iossododecan-1 , 12-di(amidoca rbonilme tilene )} ?

stato sintetizzato con la procedura descritta nel brevetto statunitense No . 4*343 *931 ed ? stato ottenuto

come particelle porose aventi una dimensione compresa fra 3 e 5 mm in diametro fino a polvere fine . I

granuli sono stati dimensionati mediante passaggio

attraverso un vaglio numero 60 [250 micron (0,0098

pollici) per le aperture, ff. S . Taylor, Ine . Mentor

OH 44?6?] e raccolta su un vaglio No, 70 [212 micron (0,0083 pollici) di aperture] ? I granuli sono stati accuratamente costipati in uno stampo di speciale lavorazione a macchina illustrato nelle figure 8 e

9? Lo stampo ? stato prodotto da un metallo tagliaa. to a met? in senso longitudinale e fissando insie cr> me le met? con le vite 54 in modo tale che un lato O 31 del foro avesse un diametro di 1 ,8 mm e l'altro 2 c -e lato 33 del foro 53 avesse un diametro di 1 , 2 mm ?

l~". Un albero 56 del diametro di 1 , 2 mm ? stato quindi

O

fatto passare all'interno del foro 53 per produrre r ?-VaS - < a? una cavit? 57 con le dimensioni desiderate ? Le cac ? vi t? 57 ? stata riempita con particelle di polimero 59 impiegando un tubo suddiviso con diametro interno di 1 ,2 mm e diametro esterno di 1 ,8 mn in qualit? di dispositivo di pressatura o di costipazione 58 #

Lo stampo riempito ? stato quindi riscaldato a 180?C per 30 minuti per sinterizzare le particelle ? A seguito del raffreddamento, la parte polimerica ? stata rimossa estraendo prima l'albero solido 56 di 1 ,2 mm e quindi premendo i granuli di polimero sinterizzati 59 con il dispositivo di pressatura 58. Questo prosF-dimeato ? stato quindi ripetuto per ottenere la seconda met? del dispositivo di tuhulizzazione ?

B ? Valutazione

Batti del ceppo Sprague-Dawley di sesso maschile sono stati anestetizzati con cloridrato di chetammina e con maleato di acepromazine. Una incisione

? stata quindi prodotta sul nervo sciatico ed il

nervo ? stato isolato per dissezione? Il nervo ? stato quindi resecato e riparato in un tentativo con il

dispositivo tubolare dell'esempio 1 posizionando insieme i monconi del nervo in uno dei tubi suddivisi <!

??> e collocando un secondo tubo suddiviso al di sopra , del primo per completare la tubulizzazione? Questo

risultato ? stato ottenuto nel giro di alcuni secondi ed il ritiro dei monconi del nervo non ha costituito alcun problema perch? 1'epineurium aderiva

' I alle superfici porose secche del dispositivo. In un

altro tentativo, la riparazione del nervo ? stata

tentata avvolgendo i monconi del nervo con un pezzo dello spessore di 0,5 millesimi di pollice (mil)

(12,7 micron) di una pellicola estrusa prodotta con

lo stesso polimero. Questo procedimento non si ? dimostrato soddisfacente poich? la pellicola diventava scivolosa quando era umida ed i monconi del nervo

si ritiravano.Due ulteriori riparazioni nervose sono state eseguite con sutura, in qualit? di controlli. Le incisioni erano chiuse con fermagli per pelle

ed i ratti venivano riportati alle loro gabbie.

Dopo cinque settimane, i ratti venivano rioperati e la funzione nervosa veniva stabilita mediante stimolazione elettrica impiegando uno stimolatore Grass Model S8 (Grass Medicai Instruments, Ine .) ?

J

Con la frequenza regolata ad un ciclo al secondo e

con una durata di 1 millisecondo, la tensione veniva C:

e.' c lentamente fatta salire fino al punto al quale si crre verifica una contrazione del muscolo in posizione t"v?

??S distale rispetto alla anastomosi. I nervi suturati ? zsr e-tubuli zzati rispondevano alia stimolazione elet e -x?? ca trica, mentre il nervo scadentemente riparato ed av CO volto nella pellicola non reagiva.

ESEMPIO 2

A. Fabbricazione del dispositivo.

Acido polilattico veniva sintetizzato da dl-lattide nel modo seguente: 1 kg di lattide (Clinton

Coni Processing Co., Clinton, Iowa 52732) veniva ricristallizzato da 4 litri di acetato etilico ed essiccato alla temperatura di 60?C sotto vuoto per fornire 535 g di lattide puro. Il lattide puro ( 485 gl veniva messo in un pallone da un litro con 10 gocce di catalizzatore ?ttanoato stanno so e riscaldato con agitazione sotto azoto in un bagno di olio a 180?C .

?? aumento di viscosit? immediatamente impediva ulteriore agitazione . Il pallone veniva riscaldato alla temperatura di 180?C per un* ora e quindi lasciato

raffreddare. Il prodotto veniva raccolto rompendo

il pallone e separando il polimero duro vetroso

riducendolo in piccoli pezzi . Si constatava che la

vi scosit? intrinseca era di 1 ,21 (0,5# in CHCl^ a

30?C ) . eiw> Il polimero veniva trattato in piccole particelle alimentando sottili fogli realizzati per pressa o ers tura della inassa fusa in un miscelatore Waring ( TM)

r~^ (Waring Products Division, Dynamics C orporation of o3 o America, New Hartford, CT 06065) . Le particelle venif eHx vano classificate con l'impiego di vagli come hell'e- -? co ed sempi? 1 e sinterizzati in stampi di Teflon (TM) alla temperatura di 160?C approssimativamente per 5

minuti . Gli stampi in questo caso, rappresentato nella figura 11 , ert-no costituiti da canali tagliati nella superfici e del blocco di Teflon per produrre una

porzione inferiore a forma di canale 68 dello stampo

66 con una nervatura centrale 69 la qual e aveva una

sezione retta semisferica. Come riportato nella figura 10, le due parti stampate si adattavano insieme

per formare un tubo con un foro cilindrico 61 ed una

sommit? piatta 63 ed il fondo 71 9 Allo scopo di fornire una scelta di grandezze dei tubi, gli stampi venivano preparati per fornire parti con diametri interni

di 1 ,20, 1 , 35, 1 , 50, 1 , 65 e 1 ^80 mm?

B ? Valutazione .

16 ratti di sesso maschile pesanti fra 450 e

542 grammi erano anestetizzati mediante iniezione

con pent obarbital sodico . Una incisione veniva eff ettuata sul nervo sciatico destro ed il nervo veniva isolato per dissezione . Due , ratti avevano i nervi sciatici tagliati senza alcuna riparazione di nes- c/> sun genere? Essi servivano come controlli negativi .

Tre ratti avevano i loro nervi sciatici sezionati e ^ riparati con sutura di nylon di grandezza 9-0 (Dermalon ]

I- 4 ( TM), Davis-Geck, American Cyanamid Co ., Pearl River,

?o NY 10965) impiegando la tecnica mi ero chirurgie a tradi ri CO

zionale ?

<JD Questi ratti servivano come controlli positivi.

1 1 ratti avevano i loro nervi sezionati riparati impiegando ? tubi di acido polilattico di cui sopra.

I tubi avevano un diametro di 1 , 35 oppure di 1 ,50 mm ed erano accorciati a 10 mm al momento dell'impianto mediante una dolce recisione dell 'eccesso di lunghezza. Impiegando la tecnica descritta nell' esempio 1 , il procedimento di tubuli zzazione per la riparazione era rapido ed adeguatamente sicuro. Le incisioni venivano chiuse con grappette per la pelle ed i ratti venivano riportati alle loro gabbie .

Dopo sei settimane. veniva effettuato un intervento chirurgico sui ratti per esaminare ili tipo di

riparazione del nervo? I primi due ratti che avevano

i nervi non riparati dimostravano di avere ulcerazioni alla zampa destra ed afe punte mancanti ? In ambedue

GL, i casi non si osservava alcun collegamento o cresci t/7 ta del nervo sotto il microscopio dell?operazione . C oKZ f ? > Le estremit? distali di questi nervi erano sottopo C? fez: -?t? ste a biopsia per la valutazione istologica? f'-v? Tutti i tre ratti con nervi suturati presentavano ulcerazioni alla zampa destra ed alle punte mancanti? u no di questi ratti aveva un ben definito neuroma sul sito anastomotico e non forniva alcuna risposta della muscolatura a seguito del taglio del nervo. Gli altri due ratti rispondevano a questa stimolazione meccanica?

Degli 11 ratti con nervi tubulizzati sei presentavano ulcerazioni alla zampa destra ed alle punte

mancanti e cinque non presentavano punte mancanti o

modificazioni sulla pelle sulla loro zampa destra.

In tutti ? casi, le due met? del tubo erano disposte

insieme intorno al nervo e gli impianti erano ben

tollerati dal t?ssuto 'circostante. I tubi ed i piccoli segmenti di nervo in posizione prossimale ed in

posizione distale rispetto alla anastomosi erano rimos

si per l'esame istologico tagliando prima la pari

te prossimale al tubo e quindi la parte distale al tubo. Dopo aver eseguito questi tagli, la zampa veniva osservata per i segni di contrazione muscolare provocata dalla stimolazione meccanica del nervo?

In tutti i casi, ambedue i tagli stimolavano il mo--< vimento del piede ed il ritiro della zampa? ex ?? Dal punto di vista istologico, i campioni di

o? nervo non riparati presentavano una completa degene co tv-O i -razione Vfellerianat mentre tutte le sezioni nervose riparate presentavano segno evidente di significative ?? ? entit? di mielina e grandi numeri di nevrassi in po 3 sizione distale al sito della riparazime ? Due dei PO c? A** nervi riparati con la tubuli zzazione venivano esaminati mediante microscopia elettronica a trasmissione la quale dimostrava una sostanziale rigenerazione

sia dei nevrassi mielinati sia di quelli non mielinati?

ESEMPIO 3

A ? Fabbricazione del dispositivo per rilascio del medicamento?

Il medicamento cis-idrossi-L-prolina (CHP) ha

prec edent emente dimostrato di ridurre la formazione di neuroma quando somministrato sia temicam ente mediante inibizione della sintesi del collagene. (J. M.

Lane, F. W. Bora e D . Pleasure, "Neuroma Scar

Formation in Rata Following Peripheral Nerve

Transection", The Journal of Bone and Joint Surgery

60-A? 2, 197? marzo 1978) ? Poich? ? noto che l?acido

polilattico ? utile per la erogazione di medicamenti ( ai veda il brevetto statunitense No . 3,887 -699 )

ulteriori dispositivi di tubuli zzazione erano preparati da acido polilattico contenente CHP per determicL o? nare l?effetto della rigenerazione del nervo .

Acido polilattico contenente 1# oppure 5# di

C > CHP ? stato preparato dal polimero dell'esempio 2

sciogliendo il polimero in acetone ed aggiungendo rO e 2 un piccolo volume di CHP acquoso con rapido mi scola -O mento. Ci? provocava la precipitazione del CHP sotto ? ? CO

forma di polvere fine . Il solvente veniva quindi ra- o v

pidamente fatto evaporare sotto pressione ridotta

ed il risultante solido veniva essiccato sotto vuoto

a 60?C ? I miscugli di acido polilattico e CHP all ' 1^

ed al 5# venivano quindi fabbricati in tubi suddivisi in conformit? al procedimento descritto nell'esempio 2 .

B . Valutazione .

13 ratti di sesso maschile pesanti da 516 a

538 grammi venivano anestetizzati mediante iniezione

con pentobarbital sodico. Una incisione veniva quindi

effettuata sul nervo sciatico destro ed il nervo veniva isolato per dissezione . Due ratti avevano tubi di CHP all' 1$ con diametro interno di 1 ,5 mm applicati ai loro nervi intatti come controlli.

8 ratti avevano i loro nervi resecati riparati con

-?s tubi di CHP all' 1% e tre ratti avevano i nervi ripa? rati con tubi di CHP al 5#? Le incisioni erano chi?- o se con grappette per la pelle ed i ratti venivano

?5 riportati - alle loro gabbie . o3

?O Dopo sei settimane, si ricorreva ad intervento a chirurgico sui ratti per esaminare il sito di ripa- co cs razione dei nervi . X due ratti con nervi intatti avevano piedi normali senza alcun segno di paralisi . I tubi venivano rimossi ed analizzati per il contenuto residuo di CHP . Confrontando questo valore con il valore ottenuto dai controlli prima dell'impianto, si valutava che 260 mi crog ramini di CHP per il tubo di CHP all'1^ erano rilasciati durante il periodo dell'impianto. Sezioni ? di questi nervi di controllo dall'interno dei tubi venivano esaminate istologicamente e dimostravano di essere perfettamente normali, confermando cos? che il tubo ed il CHP non provocano reazioni negative.

Dei restanti 11 ratti con nervi riparati, tre avevano piedi normali senza punte mancanti . Tutti e?t*?

sciuso due presentavano moviment? del piede e ritiro

della zampa a seguito del taglio del nervo in posizione prossimale ed in posizione distale rispetto

alla anastomosi ? L'esame istologico dei tre campioni

dimostrava la presenza di rigenerazione dei nervi

oltre il sito di riparazione . -<? ex La incorporazione del CHP nel polimero non sem ?/? 3?: brava avere alcun effetto sui risultati. Ci? ? dovu C c<-to con la massima probabilit? al fatto che la forma s ??< zione del neuroma, un problema comune con il proce 1-4 dimento di riparazione basato sulla sutura, non rap -o presenta un problema con il procedimento di riparazio a ? Q? ne della presente invenzione basato sulla tubulizza- O 3 zione ?

ESEMPIO 4

Acido poliglicolico veniva sintetizzato da acido glicolico impiegando una procedura analoga a quella descritta da Gilding e Reed (Polymer 20, 1459, dicembre 1979) ? Un pallone con fondo circolare da 1 litro equipaggiato con un termometro, apparecchio di distillazione, miscelatore azionato a motore ed aperture di entrata e di uscita di azoto veniva caricato

con 581 grammi di acido glicolico di elevata purezza (Eastman Kodak Co ?, Rochester, NY 14650) e quindi

riscaldato alla temperatura di 140?C per mezzo di un

mantello di riscaldamento elettrico ? Quando la distillazione dell'acqua cessava, la temperatura della massa fusa veniva gradualmente aumentata fino ad

un massimo di 220 ?C con agitazione e con spazzata

di azoto secco ? L'apparecchio di distillazione veniva quindi collegato ad una pompa a vuoto ed il ri scaldamento veniva continuato sotto vuoto spinto . La distillazione del glicolide si verificava quando la tem city?) peratura raggiungeva un valore compreso fra 225? e

r~ 270 ?C . In queste condizioni, tuttavia, una larga poru r zione del residuo veniva convertita in un solido

n- ' carbonaceo ? Il distillato veniva macinato per fornire una polvere a seguito della solidificazione e quinc di si procedeva ad estrazione per due volte con clo oc ? ? roformio per rimuovere il colore giallo? Il prodotto veniva quindi ricristallizzato per due volte da acetato etilico ed essiccato sotto vuoto per fornire 96, 3 grammi di cristralli bianchi lucenti . Il glicolide cristallino veniva quindi collocato in un pallone con fondo circolare da 500 mi equipaggiato con un miscelatore azionato a motore e con aperture di entrata e di uscita di azoto. Approssimativamente 0,04 grammi di ottanoato stannoso in qualit? di catalizzatore (K & K Laboratories, Ine ?, Plainview, Ni) veniva no aggiunti ed il miscuglio veniva rapidamente ri? scaldato a 200 ?C sotto azoto eoa agitazione mediante immersione del pallone in un bagno di olio pre-1 imi na mente riscaldato? Dopo circa 10 minuti, la viscosit? aumentava fino al punto che l'agitazione non era pi? possibile. Il pallone veniva riscaldato alla temperatura di 220?C per un totale di 20 mij .

nuti e quindi lasciato raffreddare fino a temperatura ambiente, dopo di che il pallone di vetro veniva rotto. Il polimero vetroso scuro veniva suddiviso in piccoli pezzi e liberato dalle particelle di vetro. L'acido poliglicolico veniva quindi trattato per ottenere piccole particelle mediante alimentazione di sottili fogli realizzati per pressatura della massa fusa in un miscelatore Waring.

Uno stampo di Teflon in due pezzi era progettato per produrre tubi suddivisi a parete sottile. Come rappresentato nella figura 7, la met? di fondo 48 dello stampo 45 aveva un canale collocato centralmente 47 in cui una nervatura centralmente collocata 49 sulla met? superiore 46 dello stampo 45 si applicava in maniera tale che si formava un intervallo semicircolare 43 di 0, 3 mi quando le due met? venivano accoppiate una all'altra. L'intervallo formava la ca-*

vit? di stampaggio che veniva usata per produrre una parte del tubo suddiviso.

L'acido polilattico preparato come nell* esempio

2 veniva, di sciolto in cloroformio per fornire una soluzione al 17,8^ (peso/volume) ? Questa soluzione veniva mescolata con polvere di acido poliglicolico (dimensione delle particelle inferiore a quella del vaglio No? 70} secondo la necessit? per realizzare

?a una consistenza simile a pasta rigida* La met? di ciS? fondo dello stampo di cui sopra veniva riempita con

o e < questo miscuglio e la met? superiore dello stampo o <P? pressava nel miscuglio e veniva spostata in avanti

r-J ed indietro per diverse volte per espellere l'ecces-O so di materiale dallo spazio esistente fra le due met?? La met? superiore veniva rimossa e l'eccesso tic? di materiale sulla faccia della met? di fondo dello stampo veniva allontanato per raschiatura? Lo

stampo cos? riempito veniva collocato in un forno

alla temperatura di 160?C per circa 15 minuti. A seguito del raffreddamento, la porzione di fondo di

un tubo longitudinalmente suddiviso con un diametro interno di 1 ,50 mm ed un diametro esterno di 2,1 mm

ed avente superficie porosa opaca su tutti i lati veniva facilmente rimossa dallo stampo di Teflon?

La parte stampata avsm adeguata resistenza meccanica e, impiegando uno stamp? della lunghezza di 5 cm veniva suddivisa in quattro o cinque segmenti per il successivo uso nella neurorrafia a tubuli z zazi one ?

L'impiego dell' acido polilattico in qualit? di

adesivo per particelle di acido pbliglicolicp con

punto di fusione molto pi? elevato si dimostrava particolarmente vantaggioso perche eliminava la necessit? di precise condizioni di riscaldamento, come

quelle che si richiedono nel procedimento di sin--i esteri zzazione ? ? <.A ESEMPIO 5

Uno stampo di Teflon in due pezzi era progetta 1 ,-? ? ? to in maniera simile a quello usato nell 'esempio 4?

?"?4 cO Come rappresentato nella figura 14, questo stampo ? 90 differiva dallo stampo dell' esempio 4 per il fat a co to che la nervatura 91 sulla porzione superiore 92 ? dello stampo 90 sporgeva in un canale pi? profondo

93 nella porzione inferiore 94 dello stampo 90, pur

mantenendo un intervallo 95 di 0, 3 nan. L'intervallo

veniva usato come cavit? di stampaggio per produrre

un tubo aperto scanalato profondo come rappresentato

nella figura 13. Questa parte stampata aveva un raggio interno di 0,75 mm ed una profondit? interna di

1 , 25 mm.

Granuli di acido poliglicolico dall'esempio 4

erano classificati dimensionalmente mediante passaggio attraverso un vaglio No . 70 ( 212 micron, 0,0083

pollici) e venivano raccolti su un vaglio No. 100

( 150 micron, 0,0059 pollici) e mescolati con una soluzione al 15# (peso/volume) di acido polilattico, preparato come nell' esempio 2, in acetone ? Il miscuglio veniva collocato nella cavit? della met? di fondo dello stampo precedentemente descritto e la met? superiore veniva pressata fermamente in posto. Lo stampo cosi riempito e montato veniva collocato in un forno a 180?C per 15 minuti e quindi lasciato raffreddare fino a temperatura ambiente? La parte veniva quindi espulsa dallo stampo e rifinita dell'eccesso di materiale sulla linea di suddivisione. Le coper ce? ture per queste parti erano preparate impiegando il dispositivo dell'esempio 4 e tagliandole approssimativamente a met? nel senso della lunghezza? La figura 13 rappresenta una vista in sezione retta di questo dispositivo 80 con il nervo 84 e la copertura 86 in posto ?

Il vantaggio dell'uso di un tubo suddiviso che alloggia pi? di una met? della circonferenza del

nervo consiste nel fatto che fornisce un migliore potere di tenuta durante l' operazione iniziale di allineamento dei monconi del nervo nella procedura di tubili zzazione ?

ESEMPIO 6

A? Fabbricazione del dispositivo.

Una sutura di acido poliglicolico intrepciata

(Dexon (IM) dimensione nel sistema U.S .F. No. 1 ,

Davis and Geck, American Cyanamid Co ?, Fearl River,

NY 10965) ? stata accuratamente! sfilacciata e tagliata in segmenti approssimativamente di lunghezza fra

-*d 5 e 10 mm. 11 risultante fiocco microfibz*oso ? stato d?.

c/? -<z vigorosamente agitato in una soluzione di acido po 22 o CsC lilattico al 15# (peso/volume ) preparato come nel o o -?e l'esempio 2, in acetone . Questo miscuglio ? stato 3E. quindi collocato in un imbuto Buchner e l'eccesso OS ? ? di soluzione ? stato allontanato mediante aspirazio 3 Q& ne per produrre un foglio coesionato fibroso sfuso. CQ Dopo la evaporazione del residuo di acetone, un na % stro di materiale tagliato dal centro del tessuto

fibroso ? stato ccSLocato nello stampo dell' esempio

5, riscaldato in un forno alla temperatura di 180?C

per 10 minuti e quindi lasciato raffreddare, mentre

le met? dello stampo venivano tenute insieme con

dolce pressione. A seguito della rimozione dallo stampo e dell'allontanamento dell' eccesso di materiale,

si otteneva una porzione inferiore a forma di U. di

una parte di dispositivo simile a quella rappresentata nella figura 13. La porzione inferiore del dispo

sitivo era sufficientemente rigida e porosa ed aveva il vantaggio, in confronto con il dispositivo dell'esempio 5f di una parete pi? sottile e di una struttura pi? robusta e pi? resiliente?

B ? Valutazione .

Una tubazione estrusa con superficie liscia

(al di fuori dell'ambito della presente invenzione) ? stata confrontata con la tubazione a superficie r?vida secondo la presente invenzione preparata in questo esempio?

Due ratti del ceppo Sprague-Dawley di sesso maschile sono stati anestetizzati con ?loridrato

di chetammina e maleato di acepromazine ? Una incisione ? stata praticata sul nervo sciatico ed il nervo

? stato isolato per dissezione? 11 nervo ? stato quindi resecato e riparato in un caso con il dispositivo di cui sopra mediante posizionamento dei monconi del nervo insieme nel canale e ricoprendoli

con un pezzo ritagliato dallo stesso materiale che ? 1 s"GWK "0 LH m Z)m &n. ? meno di un semicircolo di sezi?ne trasversale,

cote rappresentato nella figura 13? Ci? ? stato effettuato facilmente ed il ritiro dei monconi del nervo non ha costituito alcun problema.

Nel secondo ratto, il nervo ? stato resecato

e la riparazione ? stata tentata collocando i monconi del nervo all'interno di un pezzo di un centimetro

di un tubicino di polietilene con diametro interno

di 1, 57 mm e diametro esterno di 2,08 mm (Intramedic

?

( TM), Becton-Dickinson Co ., Rutherford, NJ) . Il tubo

? stato prima tagliato per aprirlo in senso longitudinale ed ? stato divaricato da un assistente mentre il chirurgo manipolava i monconi del nervo in-

Q-serendoli nel tubo. La tendenza dei bordi del tubo O? tagliato ad allontanarsi uno dall* altro per effetto o OS elastico impediva il compito di una accurata approssi

-<? inazione del nervo . Inoltre, il tubo liscio non of ce:

a friva alcuna resistenza al ritiro ed i tronconi del

-o nervo, una volta approssimati, si staccavano via ri < oc petutamente . Questa situazione veniva resa pi? grave

O

dall'accumulo di fluido fra il nervo ed il polietilene.

I risultati dimostrano che la riparazione del

nervo con l'impiego del tubicino con superficie liscia non era realizzata, mentre la riparazione del

nervo con il dispositivo a superficie ruvida della

presente invenzione forniva un risultato soddisfacente.

ESEMPIO 7

A. Fabbricazione del dispositivo.

Una sutura di acido peligli coli co intrecciata

verde da 1 37 cm ( 54 pollici ) U ?S *P? No ? 2 Dexon

( TM) ?S H (Davis & Geck, Ino., Manati, PR 00701 , USA) veniva tagliata in segmenti da 3 a 6 m di lunghe zza? I pezzi intrecciati venivano combinati con 300

mi di acqua distillata e sottoposti a mi scolamento

ad alto taglio in un miscelatore Waring (TM) il

quale immediatamente separava l'intrecciatura e suddivideva le singole micro fibre ? Le fibre sospese Q-c? venivano raccolte su uno schermo a retic?lla di filo

o metallico e lasciate essiccare ? Il nastro risultan? ? te veniva accuratamente deposto su un pezzo di carata da filtro e dolcemente impregnato con 1 , 1 , 1 , 3, 3, 3- oO -o esafluoro-2-propanolo (99+#, Aldrich Chemical Co ?,

S aaS Milwaukee, WI 53201 ) applicato da un gocciolatone

<S> per medicine ? Il solvente veniva fatto evaporare

a temperatura ambiente in una zona ben ventilata per produrre un tessuto fissato che era flessibile e tuttavia rigido ed auto supportante? Il peso del tessuto

2

era approssimativamente di 15 mg per cm con uno spessore approssimativamente di 0,5 mm? Pezzi rettangolari venivano tagliati dal tessuto e stampati in / sezione trasversale a forma di U, tubi aperti, usando il tipo di stampo descritto nell' esempio 5 ? Il procedimento di stampaggio veniva eseguito ribagnando il tessuto con 1 , 1 , 1 , 3, 3? 3-esafluoro-2-propanolo, pressandolo fra le due met? dello stampo e lasciandolo

essiccare intimamente* Le tracce dei residui di solvente venivano rimosse dal dispositivo sottoponendolo a vuoto spinto per diversi giorni*

B* Valutazione*

Il dispositivo precedentemente descritto, dimensionato in modo da adattarsi ad un nervo del diametro di 4 mm,vep.iva sterilizzato con ossido di etilene* Un pezzo piatto del tessuto da usare come copertura veniva anche sterilizzato* Una scimmia pigtail

di sesso maschile dell?et? di 13 anni (Macaca nemi strina)

veniva usata per questa valutazione* Con la scimmia

sotto anestesia generale, un incisione veniva effettuata sul nervo mediano nell 'avambraccio distale

impiegando una tecnica asettica* Il nervo, mediano

era supportato da un pezzo sterile di legno e sezionato con una lama affilata* I monconi del nervo venivano facilmente avvicinati uno all'altro nella porzione a forma di U del dispositivo, la quale veniva

i S*rt" ??* 1>?A 'i MW) IX &.... quindi coperta con un nastro piano ritagliato dal

tessuto* La pelle veniva chiusa con suture e la mano

veniva collocata sotto lieve flessione ed immobilizzata per 4 settimane in un gesso*

A 3 mesi dopo l'operazione, il sito di riparazione del nervo veniva riaperto. Il nervo era compie

temente ristabilito insieme senza alcuna evidenza

di massima di anormalit? oppure eccessiva formazione di cicatrice. Il dispositivo di riparazione del

nervo era totalmente assorbito senza lasciare alcun segno visibile di reazioni a corpo estraneo. La stimolazione elettrica del nervo forniva una potenziale azione composita che era approssimativamente il 10? ?L del normale, indicativa di una immediata rigenerazio-? ? O

ne del nervo attraverso il sito della riparazione, OC cosa da prevedere dopo il trascorrere di questo tempo CJ? r<J di ricupero. o a o ESEMPIO 8 ? ?'"

OC

P oli \.o s si sue c ino il ossi e san- 1 , 6-di( ami do carboni 1- OD cn metilene)] era sintetizzato in conformit? con il procedimento deaeri tto nel brevetto statunitense No .

4.343.931 . Il polimero granulare era collocato su un vaglio No. 100 (aperture di 149 micron) e le particelle che passavano attraverso il vaglio erano collocate in uno stampo di acciaio del diametro di 3*8 cm

( 1 ,5 pollici) . Il polimero era quindi sottoposto ad

una forza di 592 kg per cm ( 8420 psi, cio? libbre

per pollice quadrato) per diversi minuti e quindi rimosso dallo stampo per fornire un dischetto rigido bianco opaco con una densit? di 0,876 g per cm^?

Il materiale aveva una porosit? del 31 , 6^, in base

3

alla densit? di 1 ,28 g per cm misurata da un foglio

solido dello stesso polimero . Il materiale era quindi trattato a caldo alla temperatura di 170?C4 approssimativamente per 15 minuti per sinterizzare le

particelle in modo tale che il contatto con l 'umidit? non comportasse effetti di disintegrazione. La

-*3 cL porosit? di intercomunicazione di questo materiale co -<? era messa in evidenza collocando una goccia di in C ???

??? chiostro sul campione ed osservando che esso veniva ? ? t ' assorbito per effetto di stoppino e.fino alla superficie opposta. o 3Z ESEMPIO 9 l*-N? ??

-< Granuli del polimero preparato nell 'esempio 10 CD SS

erano dimensionati mediante passaggio attraverso un

vaglio No . 25 (aperture di 710 micron) e raccolti su

un vaglio No. 80 (aperture di 175 micron) . I granuli

erano mescolati con una soluzione al 10jt in peso dello stesso polimero disciolto in 2, 2, 2- tri fluoro etanolo . Il miscuglio umido veniva quindi dolcemente pressato in un foglio dello spessore di 2 mm ed il solvente veniva fatto evaporare . Il risili tante materiale aveva una testura zzazione superficiale grossolana ed

una densit? di 0, 322 g per cm^ (petroso al 74, 8?) .

ESEMPIO 10

A. Fabbricazione del dispositivo.

Una sutura di acido poligli colico intrecciata verde da 1 37 cm (54 pollici ) U.S .P. No . 2 Dexon (TM) "S", (Davis & Geck, Ine ., Manati, PR 00701 , USA) era tagliata in segmenti di lunghezza fra 3 e 6 mm. I pezzi intrecciati erano combinati con 300 mi di diclorometano e sottoposti a mescolamento ad alto taglio in un miscelatore waring (TM) che immedia ?i/i tamente sceglieva l'intrecciatura e separava le sin? ne gole microfibre . Le fibre sospese erano raccolte e

fc?C fatte essiccare. Il risultante fiocco veniya quindi ? deposto in aria per formare un tessuto. Il risultan ?3

O

te tessuto veniva accuratamente deposto su un pezzo r-J eae di carta da filtro e dolcemente impregnato con una CQ O

soluzione fissatrice di acido poliglicolico al 256 in peso di sciolto, in 1 , 1 , 1 , 3, 3, 3-esafluoro-2-propanolo (99+#, Aldrich Chemical Co ., Milwaukee WI 53201 ) applicato da uno spruzzatore di vetro. Il solvente veniva fatto evaporare a temperatura ambiente in una zona ben ventilata per produrre un tes&ito unificato circolare il quale era flessibile ma tuttavia rigido ed auto- supportante. Il peso del tessuto era approssimativamente di 0, 2845 g con uno spessore approssimativamente di 0,043 cm (0,017 pollici) e con un diametro approssimativamente di 7,6 cm ( 3,0 pollici ) . Pezzi rettangolari erano ritagliati dal tessuto e stampati in tubi aperti con sezione trasversale a

forma di U usando il tipo di stampo descritto nell ' esempio 5? Il procedimento di stampaggio veniva

eseguito ribagnando il tessuto con acido poliglicolico disciolto al 2# in peso in 1 , 1 , 1 , 3, 3, 3-esafluoro-2-propanolo, pressandolo fra le due met? dello

stampo e lasciandolo essiccare intimamente? I residui di solvente erano rimossi dal dispositivo sot a <?? toponendolo a vuoto spinto per diversi giorni?

o a*. ESEMPIO 11 2 e-:. Buvidit? superficiale, densit? e porosit?.

r-j La ruvidit? superficiale dei dispositivi degli o?3

O ??

esempi 2, 6, 7? 8, 9 e 10 e di cinque dispositivi di rvj o& -< controllo (polietilene, ottone, carta da filtro

CD

Whatman ( TM) No. 1, carta vetrata con titolo di

600 grit Wetordry (3M), e carta vetrata con titolo

280 grit Wetordry ( TM) ( 3M, St . Paul, MN) ) era valutata determinando il coefficiente di attrito statico, ? che ? stato precedentemente definito sotto

la definizione di "superficie ruvida"?

I materiali di prova erano montati sul fondo

di un cilindro di ottone di 11 ,0 grammi ( 1 , 27 cm di

diametro) per 1 -03 cm di altezza) con nastro adesivo di tipo doppio trasparente (Scotch(TM) Doubl?

Stick Tape, 3M) ? Il piano inclinato era rivestito su

perficialmente con materiale di riferimento, vale

a dire carta da filtro Whatman No . 1 , fissando con

il nastro i bordi della carta al piano inclinato.

Il piano inclinato era elevato alla velocit? approssimativamente di 5? al secondo fino al raggiungimento dell'angolo di scorrimento. Si eseguivano 10 determinazioni per ciascun materiale di prova. I risultati sono riportati nella seguente tabella II . cz TABELLA II

c c~ Bisultati della prova del coefficiente di attrito C c dalle misurazioni dell'angolo di scorrimento su superficie di carta da filtro Whatman No. 1

Scarto r-.? Campione Qmax standard j? Polietilene 16,0 ?1 ,6 0,28 C* Ottone 16, 2 2, 6 0,29 Esempio No . 2 27? 1 ?2, 3 0,51 Carta da filtro Whatman

No . 1 28,7 ?2,9 0,55 Esempio No. 8 31 ,7 1 , 3 0,62 Esempio No. 6 32, 2 ?0,9 0,63 Esempio No? 7 35,4 2,5 0,71 Esempio No . 9 38, 4 1.7 0,79 Esempio No. 10 42,0 ?2, 3 0, 81 Carta vetrata 600 Grit

Wetordry 42,6 ?1 ,6 0,92

Carta vetrata 280 Grit

Wetordry 52,4 2,9 1 ,29

I dati della tabella ?? dimostrano che i dispositivi della presente invenzione hanno una ri?vidit?

superficiale superiore a quella dei materiali lisci,

come le pellicole di polietilene, ma: non cosi grande come la carta vetrata fine ? 1 dispositivi aventi

coefficienti di attrito nell* intervallo fra 0,40 e 1 0,90 sono utili, quelli che hanno coefficienti di 3S O

??? attrito nell'intervallo fra 0,50 e 0,80 essendo pre O O

ex feriti .

La densit? osservata ed i dati di porosit? cal-O

colati per i campioni degli esempi 2, 6, 7? 8, 9 e ? ea 10 sono tabulati nella seguente tabella III . ?

cd TABELLA III

Densit? e porosit?

Hateriale del Densit? osservata Percentuale

campione _ (K per cm^) _ di porosit?

Esempio 8 0, 876 31.6

Esempio 2 0,578 54,5

Esempio 9 0, 322 74,8

Esempio 7 0, 300 76,4 / Esempio 10 0,150 88,0

Esempio 6 0,105 91.7

I dati della tabella III dimostrano l 'intervallo di porosit? che si realizza con i dispositivi del

-. o l -la presente invenzione.

Varie modificazioni ed alterazioni della presente invenzione saranno evidenti a coloro che sono esperti nel ramo senza allontanarsi dallo spirito

e dall' ambito della presente invenzione e si dovrebbe comprendere che la presente invenzione non ? da ritenere indovutamente limitata alle illustrative cL r/j forme di realizzazione finora esposte.

o cc RIVENDICAZIONI

1 . Dispositivo medico per l'uso nella riparazione di un nervo comprendente un tubo a superficie oQ O

ruvida, poroso, apribile in senso longitudinale,

oc di almeno un polimero assorbibile dal corpo, detto

O

tubo avendo una porosit? nell' intervallo fra il 25 ?j ed il 95$ in volume, un coefficiente di attrito statico, fX , nell'intervallo fra 0,40 e 0,90 ed essendo capace di racchiudere, trattenere in posizione approssimata e proteggere le estremit? di un nervo reciso o lacerato.

2. Dispositivo secondo la rivendicazione 1 ,

in cui detto polimero viene scelto dal gruppo che comprende acido polilattico, acido poliglicolico, polidiossanone, poli(lattide-co-glicolide), poliesterammidi e copolimeri e miscugli di essi ^

3? Dispositivo secondo una qualsiasi preceden

? ?<: ?

te rivendicazione, in cui detto polimero ha una

forma scelta fra (a) un tessuto di fibra non intes-r

suta e (b) un tessuto intessuto, detto polimero essendo legato mediante trattamento con un solvente .

4. Dispositivo secondo una qualsiasi precedente rivendicazione, in cui detto dispositivo ? co q ?/? stituito da granuli legati o fissati di detto por C

limero . r * 5. Dispositivo secondo una qualsiasi preceden-?*? -te rivendicazione, in cui detto polimero viene scel ?'

< to fra poli[ossisuccinoilossidodecan-1 , 12-di(amidoa carbonilmetilene)-co-10 percento-ossi sue ci noilossi- c c 4,9-diossadodecan-1 , 12-di(amidocarbonilmetilene)] e ? poli [ossi succinoilossiesan-T, 6-di(amidocarbonilmetilene)] ?

6. Procedimento per la riparazione senza sutura di un nervo lacerato, reciso o innestato, comprendente le seguenti operazioni:

a. fornire un tubo con superficie ruvida, poroso, apribibile in senso longitudinale, secondo una

qualsiasi precedente rivendicazione,

b. collocare detto nervo in una porzione di

detto tubo ed attestale una contro l'altre le estremit? di detto nervo,

c . posizionare la seconda porzione di detto tu

bo in apposizione a detta prima porzione in modo da formare un tubo che racchiude detto nervo, e d? lasciar risanare detto x^ervo?

7? Procedimento per la preparazione di un dispositivo tubolare, poroso, con superficie ruvida, apribile in senso longitudinale, secondo una qualsiasi precedente rivendicazione, per la riparazione di un nervo lacerato, reciso o innestato, detto procedimento comprendendo le seguenti operazioni:

a? fornire uno stampo capace di produrre detto dispositivo tubolare?

b. riempire detto stampo con almeno un poli-!

mero assorbibile dal corpo,

c? trattare detto polimero in modo da realizzare un dispositivo tubolare, apribil? in senso longitudinale ed auto-supportante, e

d? rimuovere detto dispositivo da detto stampo 8? Procedimento secondo la rivendicazione 7, in cui detto polimero ha la forma di granuli che sono costipati strettamente in detto stampo e sinterizzati per legare insieme detti granuli.

9. Procedimento secondo la rivendicazione 7? in cui detto polimero comprende un tessuto di fibre in fiocco non intessute oppure un tessuto intessuto ed il fissaggio viene realizzato mediante

Claims (1)

1. trattamento con un solvente oppure una soluzio-

   ne del polimero?

   10 Procedimento secondo le rivendicazioni 7

   ed 8f in cui detto polimero viene trattato in mas ?.

   fc? sa fusa in presenza di un materiale di carica o -C ??(*" o CM: riempitivo lisciviatile e detto materiale di cari-

   ca o riempitivo viene successivamente separato per -3

   lisciviazione ? S oS ?

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   Roma, " 1 FEB. 1984 ? QQ

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   p.p MINNESOTA MINING AND MANUFACTURING COMPANY

   UN MANDA ? A RIO TA/cc/gp : 9724 per se e per gli altri

   Antonio Taliercio

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