IT8447780A1 - Derivati della fisostigmina con proprietà di inibizione della acetilcolinesterasi e relativo procedimento di produzione. - Google Patents

Derivati della fisostigmina con proprietà di inibizione della acetilcolinesterasi e relativo procedimento di produzione.

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IT8447780A1 ITRM1984A047780A IT4778084A IT8447780A1 IT 8447780 A1 IT8447780 A1 IT 8447780A1 IT RM1984A047780 A ITRM1984A047780 A IT RM1984A047780A IT 4778084 A IT4778084 A IT 4778084A IT 8447780 A1 IT8447780 A1 IT 8447780A1
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Description

DESCRIZIONE
a corredo di una domanda di brevetto per invenzione dal titolo:
?'Derivati della fisostigmina'con propriet?di <? >inibi- -ziene del1a aceri1coiInesteras i e relativa procedimento 'di produzione". .
:<:>:0 nome di: CONSIGLIO NAZIONALE DELLE RICERCHE ;<:>??:?? ^ \r Inventori: Mario BRUFANI, Claudio CASTELLANO, Maurizio MARTA, Alberto 0L1VERI0, Flaminia PA-VONE, Massi?,?O POMPON1
RIASSUNTO
Derivati della fisostiginina con propriet? di inibizione della acetilcolinestsras i, di formula generale:
?
??.
R
&
u l i
i
He H Hi.
in cui R pud essere un alenile lineare di formula generale con n che varia da 1 a 19,, un archile ramificato, un alenile ciclico o un arile, e relativo procedimento di produzione.
DESCRIZIONE
DESCRI Z I ONE 47780i84 a corredo di una domanda di brevetto per invenzione dal titolo:
"Derivati della fisostigmina con propriet? di inibizione della aceti1co1inesterasi e relativo procedimento di produzione".
a nome di: CONSIGLIO NAZIONALE DELLE RICERCHE Inventori: Mario BRUFANI, Claudio CASTELLANO, Mauri cac? zio MARTA, Alberto OLIVERIO, Flaminia PA-O
eoi VONE, Massimo POMPONI
??~? RIASSUNTO ??? ?
Derivati della fisostigmina con propriet?
? c5e di inibizione della aceti1co1inesterasi, di formula -*& ca CD
generale :
R
1
^r? (?)
Mt
in cui R pu? essere un alchile lineare di formula generale -(CH^^-CH^, con n che varia da 1 a 19, un alchile ramificato, un alchile ciclico o un arile,
e relativo procedimento di produzione.
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda derivati
della fisostigmina con propriet? di inibizione della
aceti1co 1inesterasi e relativo procedimento di produzione. Pi? in particolare l'invenzione attiene ad
una classe di derivati della fisostigmina del tipo
detto pi? lipofili della fisostigmina specificatamente utili nel trattamento del morbo di Alzheimer.
Come ? noto il morbo di Alzheimer ? una
*4 cL forma degenerativa senile del cervello che porta al './) la perdita totale o parziale della memoria, in cui Xo5
L
si verifica un calo significativo della concentra CoS zione cerebrale di acetilco1ina. E<1 >bene evidente r^i ?a? quindi l'impiego, nel suo trattamento, di farmaci -o atti ad elevare il livello centrale di quest<1 >ultima. 3 A tal fine viene utilizzata, tra gii altri, la fiso c13
3 stigmina o eserina, un inibitore de11<1 >aceti1co1inesterasi, l'enzima che nell'organismo idrolizza l'acetilcolina. La somministrazione della fisostigmina
ha l'inconveniente di essere fortemente limitata dall'elevata tossicit? e dai dannosi effetti periferici
soprattutto a carico dell'apparato digerente.
E<1 >quindi bene evidente l'esigenza di prodotti farmacologici capaci di assicurare l'azione terapeutica propria della fisostigmina ma priva degli
inconvenienti citati.
A questo fine viene proposta secondo l'invenzione una classe di derivati della fisostigmina a<' >maggior grado di 1ipofi1icit? e pertanto meno attivi sul sistema nervoso e sicuramente meno tossici.
Formano pertanto oggetto di questa invenzione derivati della fisostigmina di formula generale:
e* / oo R <N>Y? (?) n Mfc
in cui R pu? essere un alchile lineare di formula ge JC nerale -(CH?) -CH_, con N che varia da 1 a 19, un
c. n ? J s alchile ramificato, un alchile ciclico o un arile.
J
Questi derivati vengono sintetizzati, secondo l'invenzione, a partire dalla fisostigmina, secondo il seguente schema:
Schema I
N-Me O R-N=C=0
N alcool al solvente i ehi1ico idrocarburico medio Me Me
polare N\ /O
II
0 o
Me Me
In cui X ? un alchile, in particolare metile, l'alcool alchilico ? un alcool a basso numero di atomi di carbonio, in particolare etanolo, e il solvente idrocar?. burico medio polare ? un alcool alchilico a basso iA numero di C, di preferenza benzene. 9
Tutte e due le reazioni dello schema I so sr? no eseguite sotto vuoto per evitare l'ossidazione r? o? del1'eserol ina. Le rese sono influenzate dalla scel ? ta del solvente. Le rese migliori si hanno con benoQ zene. La reazione ? generalmente completata in un O tempo di 5 ore e le rese complessive variano dal 40
al 70%. In alcuni esempi la resa finale del prodotto analiticamente puro ? pi? bassa, a causa della
volatilit? degli isocianati usati sotto vuoto.
La purificazione dei prodotti grezzi di
reazione pu? essere eseguita per estrazione, con solventi come l'etere di petrolio o il n-eptano. I lavaggi della soluzione organica con soluzioni acquose
alcaline vanno eseguiti rapidamente, a freddo, e con
piccole quantit? di soluzione per evitare la idrolisi dei carbammati.
Un'ulteriore purificazione pu? essere eseguita per cromatografia su colonna di gel di silice ma anche questa porta a una diminuzione di rese.
I derivati sintetizzati sono stati saggiati "in vitro" su pseudoco1inesterasi umana e su ace-*4 tilcolinesterasi da "Elettrophorus elettricus". I de ex.
u? < rivati in cui R ? una catena alchilica di bassa o me SS o oc dia grandezza (fino a n = 7-9) sono attivi in condi o zioni di stato non stazionario "in vitro" come la fi- se a sostigmina, i derivati alchilici con n ^ 10 ed i deri o3 vati contenenti radicali aromatici sono meno attivi nelle medesime condizioni.
J? II derivato con catena alchilica n = 7, in seguito indicato con Ca_, ? stato sottoposto a test farmacologico su topi.
L'attivit? del prodotto CQ? stata valutata
O
in rapporto alla sua tossicit? (dose letale: 0L) e
dai suoi effetti comportamentali.
In particolare, per quanto riguarda quest'ul timo aspetto, sono stati valutati gli effetti della sostanza sull'attivit? locomotoria spontanea e l'antagonismo da parte del CQ degli effetti stimolanti
O
centrali degli anticolinergici (scopolamina). Sono
stati inoltre valutati gli effetti della sostanza sull'attivit? elettrocorticografica e sulla inibizione
de11 <1 >aceti1co1inesterasi (AchE) cerebrale in vivo.
Gli esperimenti sono stati condotti utilizzando topi Swiss maschi del peso di circa 30 g.
TOSSICIT?<1>
Gli effetti tossici acuti del CQO sono stati
valutati anche in rapporto agli effetti della fisostig? A mina. In base allo spettro di dosi effettuate (dose
minima: 5 mg/Kg, dose massima 50 mg/Kg) si ? potuto
stabilire che la dose letale 50 (DL50) ? di 35 mg/Kg,
e la dose letale 100 (DL100) ? di 45 mg/Kg. In rapporto alla fisostigmina, la dose letale 50 del Cg ? circa 60 volte inferiore; infatti la DL50 della fisostig- 3 -x mina ? risultata essere 0,6 mg/Kg. Le DL50 sono sta O ? te stabilite nell'ambito di 2 ore dall'iniezione;
al di l? di questo tempo non sono osservabili effetti evidenti.
ATTIVIT?' L0C0M0T0RIA SPONTANEA
Per la misurazione dell'attivit? locomotoria spontanea ? stato utilizzato il test della gabbia
bipartita a bilico. Tale test si rivela particolarmente utile per dimostrare gli effetti comportamentali
di sostanze che agiscono sul sistema nervoso centrale.
Il derivato CQ non influenza l'attivit? spon-O
tanea dalla dose di 0,1 mg/Kg fino alla dose di 3 mg/ Kg. A dosi superiori si osserva un effetto deprimente, che alla dose di 5 mg/Kg porta ad una diminuzione del 25% dell'attivit? locomotoria rispetto ai controlli. Un analogo effetto viene prodotto dalla fisostigmina alle dosi comprese tra 0,1 e 0,3 mg/Kg.
ANTAGONISMO DEGLI EFFETTI STIMOLANTI CENTRA-LI DEGLI ANTICOLINERGICI.
Poich? gli antagonismi polinergici centrali esercitano una azione stimolante sull'attivit? spon- ^ tanea, ? stato intrapreso uno studio dell'antagonismo <n >degli effetti stimolanti della scopolamina (tipico antipo1inerg ico che agisce a livello centrale) da parte del CO_.
La scopolamina alla dose di 1 mg/Kg ha indotto un evidente effetto stimolante (aumento del 100% dell'attivit? locomotoria di base) che ? stato antagonizzato dalla somministrazione di 3 mg/Kg di CQO (dose di per s? inefficace), che riportava l'attivit? ai valori di controllo.
Tali attivit? mostrano l'esistenza di un antagonismo degli effetti centrali della scopolamina indicativo di un effetto centrale del CQO.
ATTIVIT?' ELETTR0C0RTIC0GRAFICA
Al fine di evidenziare ulteriormente gli eftetti centrali del COQ1 sono state utilizzate le modifiche da esso indotte sull'attivit? elettrica corticale di topi impiantati con elettrodi parietali.
L'elettrocardiogramma ? stato registrato da
un poligrafo Beckmann.
15 minuti dopo la somministrazione di 10 mg/ Kg di Cg ? stato notato un rallentamento ed un aumen--4 to dell'ampiezza del ritmo elettrocorticografico. ? Tali risultati sono una ulteriore prova di o ?? un effetto centrale della sostanza.
I risultati suddetti indicano che il Cg e- -< f-4 sercita un chiaro effetto su diversi parametri del &ZJ comportamento e su11<1 >e1ettrocorticogramma degli anima-?s* li da esperimento. Una riprova diretta ed evidente -Q dei suoi effetti centrali legati all'inibizione della AchE cerebrale ? stata fornita da ulteriori esperimenti, in cui ? stata valutata l'inibizione della
AchE da parte di questo composto tramite tecniche istologiche co1orimetriche (Lynch).
Normalmente l'inibizione dell'AchE cerebrale viene effettuata attraverso esteri organo-fosforici, che determinano una inibizione irreversibile, e
quindi sono pi? potenti dell'eserina la cui azione ?
invece irreversibile.
Nel 1'esperimento sono stati correlati gli
effetti di DFP, eserina e CQ rispetto a preparati di
O
controllo. Mentre l'eserina alle dosi di 0,4 e 0,5 mg/Kg (dosi prossime alla DL50) non ha esercitato un effetto evidente, l'inibizione dell'AchE ad opera del DFP si ? tradotta nella mancanza di colorazione dei tessuti cerebrali. Il Cg, alla dose di 20 mg/Kg, ha prodotto una evidente diminuzione della colorazione dei tessuti cerebrali nei topi iniettati con una so--c luzione della sostanza 15 minuti prima del sacrificio. c t/i Alla dose di 30 mg/Kg questo effetto era anche pi? e- o ?< vidente e permaneva per oltre 1 ora dopo l'iniezione 0
C-1 ' del <'>8
Quest'ultimo risultato indica in maniera e-?CJ> vidente che il CQO esercita una inibizione dell?AchE roc a livello cerebrale dimostrando che gli effetti del cQ ci 3: la sostanza sul comportamento non sono legati soltanto a eventuali effetti periferici.
La presente invenzione verr? ora descritta a titolo illustrativo ma non limitativo con particolare riferimento agli esempi di seguito riportati.
La cromatografia su strato sottile (TIC), sotto riportata, fu fatta su lastre di alluminio 60
F^g^ di spessore 0,2 mm (Merck).
La lunghezza d'onda degli spettri UV ? espressa in nanometri mentre l'assorbimento, in parentesi, come ?<" >.
I valori degli spettri IR sono espressi in
cm<-1>. Gli spettri NMR sono stati eseguiti con uno
spettrometro a 60 MHz, usando TMS come riferimento interno. I valori di ? sono in parti per mi1ione(p.p.m.)
Gli spettri di massa sono stati eseguiti
con uno spettrometro AEI 12.
I punti di fusione con un Kofler manuale. I
25
valori di potere rotatorio [?QQ con un polarimetro
Perkin Elmer 253.
Esempio 1 ? <?>-? Preparazione del propilcarbammato del trimetil-1,3a,8-esaidro-1,2,3,3a,8,8a-pirrol/2,3-b?indolo-5(3aS,8aR):
c3E.
550 mg (2 mmoli) di eserina e 108 mg (2
mmoli) di metossido di sodio vengono posti in un palloncino (50 mi) nel quale viene fatto un vuoto da 5
:"3 a 10 mmHg.
Quindi 70 mi di etanolo assoluto vengono
aggiunti, in 2 ore, a piccoli volumi, sotto agitazione e a temperatura ambiente. Rimosso l'etanolo si aggiungono, operando nelle medesime condizioni, 50 mi
di benzene ed il solvente rimosso operando in un intervallo di temperatura compreso tra 25 e 35?C. A questo residuo lentamente si addizionano 50 mi di una so
luzione benzenica contenenti 4 mmoli di propi1isocianato e la miscela di reazione ? lasciata a s? per 3 ore, addizionando, quando necessario, benzene. Durante questo tempo avviene la conversione del1<1 >eserolina in carbammato. Il benzene ? evaporato e 20 mi di etere di petrolio sono aggiunti al residuo di reazio-_3
ne, seguiti da 10 mi di HC110 M. Il vuoto ?, a queosto punto, rimosso ed il grezzo di reazione estratto tA con etere dietilico dopo preventiva saturazione con o bicarbonato di sodio. Velocemente le soluzioni eteree combinate sono estratte con 50 mi 0,05 N. La soluzior-?i ?o ne acquosa acida, saturata con bicarbonato di sodio, O di nuovo estratta ma, con etere di petrolio e lo straa<c co to organico ripetutamente lavato con acqua prima di cr5 essere seccato su solfato di sodio; infine il solvente viene rimosso sotto vuoto. L'estratto, quando necessario, si cromatografa su colonna di gel di silice, usando come eluente cloroformio/metanolo (98/2) dando il carbammato puro che su TLC (c1oroformio/metanolo = 9/1), dopo rivelazione con iodio, d? una macchina bruna avente Rp praticamente uguale a quello dell'eserina.
Il prodotto ? infine sciolto in benzene, successivamente addizionato di eptano e la soluzione raffreddata. Lentamente cristallizza un residuo con p.f. 83-86?C.
Spettro UV in metanolo: C^E: 311 (3350),
253 (14200).
Spettro IR in cloroformio: C E:3450 (m),
3200 (m), 2950 (m), 1720 (s), 1480 (s) 1330 (m),
1250 (s), 1200 (s), 1170 (m), 1120 (m) 1110 (m),
950 (m).
Spettro NMR in deuterocloroformio: C^E: 1,00
-4 (t), 1,20-1,80 (m), 1,50 (s), 2,00 (t), 2,60 (s), 2,90 ?~ y> ? (s), 2,90-3,50 (m), 4,15 (s), 4,80-5,20 (m), 6,30 (dd),
? 6,70 (d), 6,75 (dd).
Spettro di massa: C^E: 303 (20), 218 (100),
,4 174(45), 161 (43), 160 (42). (c = 1,7 in <o o metanolo) .
<?>?<-u Esempio 2 .O * s> Preparazione del1<1 >isopropilcarbammato del trimetil-1,3a,8-esaidro-1 ,2,3,3a,8,8a-pirrol/2,3-b/indolo-5(3aS,8aR): iC^E: si lavora come nell'esempio 1.
Spettro UV in metanolo: iC^E: 309 (3300),
251 (14100).
Spettro IR in bromuro di potassio: iC^E:
3200 (m), 2900 (m), 1720 (s), 1600 (m), 1550 (m), 1480
(s), 1430 (m), 1330 (m), 1250 (s), 1200 (s), 1160 (s),
1110 (s), 1030 (m), 930 (s), 870 (m).
Spettro NMR in deuterobenzolo: iC^E: 0,90
(d), 1,30 (s), 1,80 (t), 2,30 (s), 2,50 (t), 2,55 (s), 3,90 (ept), 4,05 (s), 4,40-4,70 (m), 6,25 (d), 7,00 (d),7,05 (dd).
Spettro di massa: iC^E: 303 (10), 218 (100), 174 (40), 161 (31), 160 (33).
Esempio 3
Preparazione del terz- butilcarbammato del trimetil-1,3a,8-esaidro-1 ,2,3,3a,8,8a-pirrol/[2,3b7indolo-5(3aS, 8aR): si lavora come nell'esempio 1; il residuo ? cristallizzato da eptano; p.f. 69-73?C. ^
Spettro UV in metanolo: tC4E: 310 (3300), 253 (14000).
Spettro IR in cloroformio: tC^E: 3440 (m), 2920 (m), 2860 (m), 1720 (s), 1550 (m), 1480 (s), 1420 (m), 1330 (m), 1250 (m), 1180 (m), 1100 (s), 950 (m), 900 (s).
Spettro NMR in deuterobenzene: tC^E: 1,25 (s), 1,35 (s), 1,80 (t), 1,30 (s), 2,45 (t), 2,60 (s), 3,30 (s), 3,95 (s), 6,15 (d), 6,65 (d), 6,77 (dd), 8,75-9,10 (m).
Spettro di massa: tC^E: 317 (15), 218 (100), 174 (43), 161 (30), 160 (36).A <'>7^<5>-71<0 >(c=1,5 in metano1o).
Esempio 4
Preparazione del fenilcarbammato del trimeti1-1,3a,8esaidro-1,2,3,3a ,8,8a-pirrol 2,3-b indolo-5 (3aS, 8aR):
PhE: si lavora come nell'esempio 1; il residuo ? crista1izzato da eptano; p.f. 92-96?C.
Spettro UV in metanolo: PhE: 284 (13000).
Spettro IR in<' >cloroformio: PhE: 3430 (m),
2920 (m), 1740 (s), 1600 (m), 1520 (m), 1330 (m), 1180
(s), 1110 (m), 900 (s).
?iS> Spettro NMR in deuteroc1oroformio: PhE: 1,40
o (s), 1,95 (t), 2,55 (s), 2,70 (t), 2,90 (s), 3,40-3,70
o ca (m), 4,10 (s), 6,30 (d), 6,75 (d), 6,90 (dd), 7,00-7,40 (m).
Spettro di massa: PhE: 337 (10), 218 (100), -o 174 (46), 162 (10), 161 (31), 160 (38). s ?s cCx Esempio 5 c? Preparazione del cicloesi1carbammato del trimetil-1,3a,8-esaidro-1 ,2,3,3a,8,8a-pirrol-/2,3-b7<in>dolo-5(3aS, 8aR): cCcE: si lavora come nell'esempio 1.
b
Spettro UV in metanolo: cC_E: 308 (2800),
b
251 (11500).
Spettro IR in cloroformio: cCcE: 3450 (m),
b
3200 (s), 2930 (s), 2850 (m), 1730 (s), 1660 (m),
1480 (s), 1250 (s), 1200 (s), 1100 (m).
Spettro NMR in deuterocloroformio: cCcE:
b
1, 15-1,85 (m) , 1 ,45 (s), 2,00 (t) , 2,60 (s) , 2,80 (t) ,
2^90 (s) , 3,30-3,70 (m) , 4, 15 (s), 4,50-5,00 (m), 6,35
(d), 6,75 (s), 6,85 (dd).
Spettro di massa: cCcE: 343 (23), 218 (100),
o
188 (10), 175 (20), 173 (64), 162 (17), 161 (58), 160 (56).
Esempio 6
Preparazione del1'eptilcarbammato del trimetil-1,3a,8-esaidro-1,2,3,3a,8,8a-pirrol/2,3-b/ indolo-5(3aS,
8aR): C7E: si lavora come nell'esempio 1. Una volta
che tutto il solvente ? stato rimosso per distillazione sotto vuoto il residuo oleoso lentamente cri- la
?-stalizza a freddo da eptano; p.f. 60-64?C.
23 Spettro UV in metanolo: C?E: 303 (3300), CD 253 (14200). 3
Spettro IR in cloroformio: C7E: 3460 (m),
2920 (s), 2860 (s), 1720 (s), 1670 (s), 1600 (s),
1490 (s), 1240 (s), 1200 (s), 1120 (m).
Spettro NMR in deuterobenzene : C7E: 0,90 (t), 1 , 25 (s) , 1 ,35 (s) , 1 ,80 (t) , 2,40 (s) , 2,50 (t) , 2,60 (s), 3,35 (q) , 4,00 (s) , 5,30-5,70 (m) , 6,20 (d) , 7,00 ? &
( s) , 7,05 (dd ) . <L>OW<'>UA <DA >, Spettro di massa: C^E: 359 (15), 218 (100), 174 (30), 161 (28), 160 (29).
Esempio 7
Preparazione de11<1 >undeci1carbammato del trimetil-1,3a,8-esaidro- 1,2,3,3a,8,8a-pirrol /2,3-b? indolo-5(3aS,8aR): C^ E: si lavora come nell'esempio 1. L'evaporazione del solvente lascia un residuo oleoso che
non ? stato cristallizzato.
Spettro UV in metanolo: C^E: <305 >(330),
251 (14150).
Spettro IR in cloroformio: C^E: 3450 (m),
2920 (s), 2850 (m), 1725 (s), 1485 (s), 1200 (m),
1100 (ra).
Spettro NMR in deuterobenzene: C E: 0,90
(t), 1,25 (s), 1,40 (s), 2,00 (t), 2,50 (s), 2,80
C. ts* (t), 2,90 (s), 2,95-3,30 (m), 4,30 (s). 5,00-5,30 (m),
6,25 (dd), 6,65 (d), 6,75 (dd). S4
C
Spettro di massa: C^E: 41 (13), 219 (25),
218 (100), 174 (28), 161 (24), 160 (30). r-*
Esempio 8 <7
r Preparazione del pentadecilcarbammato del trimetil- e~-ac 1,3a,8-esaidro-1 ,2,3,3a,8,8a-pirrol/!,3-b7 indolo- O 5(3aS, 8aR): C ^E: si lavora come nell'esempio 1, solamente si usa acido solforico al posto dell'acido
clor?drico.
Residuo oleoso.
Spettro UV in metanolo: C,_E: 303 (2760),
1 D
253 (11550).
Spettro IR in cloroformio: C,cE: 3450 (w),
1b
2920 (s), 2840 (m), 1720 (s), 1480 (m), 1400 (s), 1200
(m), 1100 (m).

Claims (5)

  1. RIVENDICAZIONI -
    ss; 1. Derivati della fisostigmina con proprie ?oca t? di inibizione della acetilco1inesterasi di formula generale:
    H?e
    /
    ? (?>
    ?He I!* ?I*_
    in cui R ? un alchile lineare di formula generale
    -(CH?) -CH_, con n che varia da 1 a 19, un alchile
    2 n 3
    ramificato, un alchile ciclico o un arile.
  2. 2. Procedimento per la preparazione di derivati della fisostigmina secondo la rivendicazione
    1, secondo lo schema seguente:
    Schema I
    Nx*
    Me O Icoo l a ;?l -?gr> N = C = 0
    solvente -a idrocarbu c n eh i 1 i co
    Me rico medio ? ? Me po l a re
    ? 1 ?>? ??
    II <?>?gcK ? <?>? e?
    Me Me
  3. 3. Procedimento per la preparazione di derivati della fisostigmina secondo la rivendicazione
    2 in cui X ? metile, l'alcool alchilico ? etanolo e
    il solvente idrocarburico medio polare ? benzene.
  4. 4. Procedimento per la preparazione di derivati della fisostigmina secondo le rivendicazioni
    2 e 3, caratterizzato dal fatto che la reazione viene eseguita sotto vuoto.
  5. 5. Derivati della fisostigmina con proprie
    t? di inibizione della acetilco1inesterasi e relativo procedimento di produzione, secondo ognuna delle rivendicazioni precedenti sostanzialmente come descritto.
    Roma, - 1 H?R.198^
    p.p.: CONSIGLIO <R 1>CERCHE ET/CJ/gr r ; e per gli altri
    Ant TeMercia
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