IT8448458A1 - Derivati spirosuccinimidici ed il processo per la loro preparazione - Google Patents

Description

DESCRIZIONE

,a.corredo,di una domanda di Brevetto per Invenzione avente per titolo :

/'Derivati spiroBuccinimidici ed il processo per la loro,preparazione "

RIASSUNTO

Composti della formula

2

/S CH,)

2

in cui A, R2, R , ?^, Xg, m ed n hanno vari signifipati: sono utili nel trattamento della demenza se-.nile de1 morbo di.Alzheimer..

. La presente,invenzione si.riferisce a spirosuecinimidi.

__ La presente invenzione fornisce un composto della formula I

(Segue i?ormula)

?

V"*?? N-R

CH?)n

0

in cui A ? H-N*^ , R^-R v l'i/

\ 0

R/ \

1

R1 ? (C^ g)alchil^,(C^ g) alchilo sostatuito con alogani di numero atomico da 9 a 35, (C^ g)-alchonile o-alchinile, in cui il legame multiplo non ? adiacente all'atonio di azoto, (C^ ^)-cicloalchile, (G^ ^)ci-? eloalchile(C^ f alchile, (C^ ^)cicloalchil (C1-2)alchilB sostituito con idrossi, (G^ ^)alcossi 0 (C2 ^)alcat>oile, benzile, tetraidrobenzocicloeptenile 0 un gruppo ; della formula

-(?H2)r-X

in cui r ? 1, 20 3 o alternativamente ugualmente 0 quando A ? ? ?

X ? idrossi, mercapto, ammino, (G^ ^)alcossi, fenossi, benzossi, (C^_^)alchiltio, feniltio, benziltio, (C )alchilammino , fenilanuninp., benzilammino, ciano, formile, carbampi?e,. paybamoilo .mono sostituito o indipendentem?nte bisostituito con fenile o (C ^ alchila,

-00-10 , sulfamoile, sulfamoiile ttono- o indipendentemente bi-sostituito con fenile H.

0 ^r-4)*"alchi1^? guanile, (C )alcanoile, (C_ )-alcanoile indipendentemente sostituito con da 1 a 3 atomi di alogeno di numero atomico da 9 a 35 o 2-oxopirrolidinile , benzoile, cinnamoile, nicotinoile, diidronicotinoile, N-(C^ f alchil diidronicotinoile , alcossicarbonile con da 2 a 5 atomi di carbonio, benzossicarbonile, (C^ f alcossi-osallile, (C1-4l ancilossi q benzoilossi*,

R_ ? idrogeno, (C )alchile, (G f alchile ' T-6 '

sostituito con da 1 a 6 atomi di alogeno di numero atomioo da 9 a 35, idrossi(C^^ al chilo, (C f alcossi-(C f alchile, (C^f mercaptoalchile ,.(C,^ falchiltio (C^ f alchile, animino(C^ f alchile, mono- 0 indipendentemente di-(C^ )alchilamraino(C^ f alchile, (C^ fal? benile o alchinile in cui il legame multiplo non b adiacente all'atomo di azoto, (C^ ^)cicloalchile, (C^ ^)cioloalchil(C1 gualchilo, fonila o benzile,; R^ ? idrogeno, (C1 f alchile, benzile o banzilsostituito con alogeno di numero atomico da 9 a.35 o metossi,

R. ad R indipendentemente sono idrogeno 0 4 5

(C1-4^alehi? ?

e Xg sono indipendentemente ossigeno 0 zolfo,

m ed n indipendentemente sono 1, 2, 3 o 4

a condizione che m n non ? superiore a 6 con la condizione che X^ e Xg non sono entrambi ossigeno quando m ed n sono ciascuno^ , A ? O R^-J?^ in cui R^ ? in)? sostituito (C )alchile, cloropr?pile,

1?6

idrossipropile, allile, henzile, etossicarbonile, benzoilalchile ed Rg ? idrogeno, .insostituito (C^ falchile, allile, fenile 0 benzile,

0 un sale di addizione acido dei medesimi. Come descritto nel seguito con riferimento ad una particol?re formula e definizioni relative alla medesima ? implicito il riferimento anche a qual-/Z-siansi condizioni nelle definizioni.

Qualsiasi gruppo di alchile, alcossi o alalekiltio preferibilmente ha 1 o 2 atomi di carbonio e...specialmente 1 atomo di carbonio. Alogeno ? prefer ibilmente fluoro o cloro. Laddove un gruppo ? so--0titjiito esso pu? essere polisostituito, preferibilmente fino a 3 sostituenti, almeno che non sia det?

to diversamente.

K ? ad esempio idrogeno, metile, etile sostituito con alogeno, ciclopr?piImetile o ciano. .R.2 ^...preferibilmente etile m ed n sono preferibilmen? .te 2 e 2.rispettivamente o 3 e 1 rispettivamente.

Composti preferiti sono composti di formula 1 in cui A ? come definito sopra ed R? ? (U ?)al 1 ' 1-4 ot?-lej_(C^_^)alchile sostituito con da 1 a 6 atomi _.di alogenp.di _nurnero.atomico da 9 a 35, ciclopr?pi1-cetile., (C^ ^)cicloalchile, ciano, cianometile o formile, Rc ? idrogeno, (C )alchile, (C? falchile e. ' 1?4 ' 1?4 sostituito con da 1 _a 6.atomi di alogeno di numero atomico, da 9 a..35.?o.^(C ^)cicloalchile, li,, R^ ed R sono ciascuno idrogeno,_A. e X sono indipenden. 5 \ d

Itemente ossigeno o.zolfo, .m ed n.song ciascuno 2, con la condizione che i) q?ando A ?. N R. e

1

R. X

diverso da ciano o formile, e (,i.i) X^ e X^ non sono entrambi ossigeno quando A.? .HJS^ p H in cui . R^ ? alchile o cloropr?pile non sostituito ed l?^ ? idrogeno o alchile non sostituito, o un sale di addizione acido dal medesimo.

Lia presente invenzione ugualmente preveda un processo per la produzione di un composto della, I formula I o di un sale di addizione acido del medersituo

che comprenda

a) por la produzione di un composto della formula ita v (CH2>m la / 7SCHJ)B

in cui R , X., Xof m ed n sono come definito sopra,

? 1 i

1-5 ( .

? un sale di addizione acido dai medesimi, ossidanti un appropriato ?.composto della formula II

N-R

II

R5

in cui R , X1f Xp> m ed n sono come definito sopra, o un sale di addizione acido dei medesimi, b) per la produzione di un composto della formula Ib

(Segue formula)

R -iN5^lCH2)? N-R

Ib > '-<CH2>n

r

io cui R' ? idrogang o Ri coma sopra definito, ed R,, ,

? - ?-5

...?^,.Xg? 111ad. sp.no come dei'inito sopra con

. . la condizione relativa e l'ulteriore condizio-

ne che entrambi X^ ed ?^ n?n sono ossigeno,

;P un sale di addizione acido dei medesimi,

rsostituente almeno un osso gruppo con un tio gruppo

?in un composto appropriato della formula 111

N-R III

,'> ?A

TM CH,),

in cui R1, R^_, m ed n sono come sopra definito o

_up sale,di addizione acido,dal medesimo,

o) per la produzione di un composto della formula

5^ (CH2) le

R7-N

(CH2 n

in cui RQ , m ed_n sono come sopra definito, e

. . R^ . ? idrogeno, (C.| falchile, (C^ 6)alchil .

..sQst.ituito_.co.n 1 - 6 .alogani di numero atomico da 9 a .3.5,. (C^_^ alefrenile o alchinile, in cui il legame,.multiplo no.n ? adiacente all'atomo di ftzflt.o ciclo alenile^ fC^ ^Jtjicloalchil (C^__2^alenile,.(?3_?)cicloalchil(C _2)alebile sostituito,con idrossi, (C.j ,)alcossi 0 (C )alcanpi3j9_f_???.???1?, tetraidrobenzocicloeptenile, con la condizione ohe-m ed n non 30.no entrambi 2 quan-

3r

do R^ ? idrogeno, (C^_g)alchile non sostituito, idroe? aipropile, cloropr?pile, allile o benzile e Rg ? idrogeno, (C^ g^alchile, allile, fenile 0 benzile,

o un sale di addisl-one acido dei-medesimi,

ciclizzando il -prodotto ottenibile-mediante condensazione di un...composto,della -formula.IV

4 ^(CH

V 25m IV

(CH,)

in cui R , R , m ed n sono come definito sopra

- -1 3-5- -rispetto alla formula le, ed R ed R sono gruppi indipendentemente partenti, con un composto appropriato di formula V

V H2 V

n cui Rg ? come sopra definito rispetto alla forumla le,

d) par la produzione di un composto della formula Id

SS (C? N-R Id R|-N-y

n cui R. , in ed n sono come sopra definito e

2-5

,

R^ ? come sopra definito per R^ con la condizione che m ed n non sono entrambi 2 quando b

R

1 ? (C falchile, idrossipropile. cloro-

1-6

pr?pile, allile, benzile, etossicarbonaio 0 benzoilalohile non sostituiti e Rg ? idroga-

. no, (C^g)alchile , allile, fenile 0 benzile, non sostituito,

fo un sale di addizione -acido dei medesimi,

"b

antro ducendo un gruppo della formula R? in un composto di formula VI

VI HN

R5 R,

in cui R m ed n sono come sopra definito rispet 2-5?

to.alla formula Id, e recuperando il composto dalla formula I o.un sala di addiziona acido dal made-simo. . . .

Il processo,a.) pu? essere realizzato in maniera convenzionale per la produzione di N-ossidi usando ad. esempio agenti.jDLBSi.dan.ti, Esempi .di agenti ossidanti compren dono_pe.roasi^0 di idrogeno o peracidi organici come ad e.se.mpio.acido cloroperbenzoico.

Il pro.eesso....?)??-.opportunamente.realizzato usando . uno degli agenti convenzionali contenenti zolfo usati per reazioni analoghe, ad esempio 0 un

2,4--diticuss.QPi._clo di-A ^-r fosfatiano vale a dire il composto..della formula

CH3O OCH

3

ugualmente chiamato Reagente di Lawesson.

La reazione pu?-esse-re effettuata in un , solvente .inerte.,?ad esempi? a?temperature compresei fra all'incirca?5O.e 150?C. Miscele di composti della formula.Xb.possono?essere-ottenute ,ad esempio composti della -formula.Ib in cui . .

i) X? e X?.-sono entrambi zolfo

1 2

ii) X^ ? zolfo-e X^ .?-ossigenoiii) . X^ ? .ossigeno e X^ ?.zolfo.

I composti-possono essere separati in maniera convenzionale, ad esempio mediante cromatografia.

Il processo c) pu? essere effettuato in maniera convenzionale per ciclizzazioni analoghe. La reazione ? opportunamente effettuata mediante riscaldamento ad una elevata temperatura, ad esempio da approssimativamente 15O ad approssimativamente 250?G, se si desidera in un solvente inerte.

La reazione pu? essere effettuata se si desidera in un recipiente chiuso, ad esempio una autoclave. R e R possono essere ad esempio idros? si,. (C^_^)alcossi 0 ammino.

Il processo d) pu? essere effettuato in maniera convenzionale per la preparazione di amitins terziarie, ad esempio per reazione con un composto ?

della formula R^-Y ove Y ? un gruppo partente, vale a.dire alogeno 0 un radicale di acido solfonico organico .

I composti della formula l e i loro sali di .addizione acidi possono essere isolati e depurati.in maniera convenzionale. I composti della formula I possono essere convertiti nei loro sali di addizione acidi in maniera convenzionale e viceversa. Appropriati acidi per la formazione del sale comprendono acido cloridrico, acido maleico e acido 1 inetano-solfo-Qico.

Materiali di partenza della formula IV possono essere prodotti ad esempio per reazione di un composto -deIla-formula VII

V cv?v CN R VII V ?*"?>/ ?V \ "

g

in cui E , E.,,...E.-., E , m ed n sono come sopra defi-1 j 4 5

nito rispetto -alla formula IV, ed E ed E sono indipendentemente, ciano o alcossicarbonile inferiore, idrolizzato _iTL_eandizioni_aci.de,^dacarbossilatd e. .se si.-dasidera.trattato con.alcano.lo,.o .animino o altrinanti convertito in.un_altro..co_mposto della foruula IV.

Composti della formula VII .in cui E^.? diverso da idrogano,possono,essere ottenuti mediante ; appropriata alchilazione di .un_eo.mpo_sto della formula Vili _ _ _ .

1*'N> (CH2) vili RS N

in cui E., B., E , E , E , m ad n sono corno sopra ? 4 5 x y

definito? vale a dire con un alogenuro alchilico.

Un composto della formula Vili pu? essere

ad esempio prodotto trattando un composto della for-

mula'IX

r> (CH.2)'m

R!-N

IX

(CHz)n

con ad esempio HCN in maniera convenzionale.

Un composto della formula IX pu? ad esem-

pio essere prodotto per reazione di un composto del-

la formula X

>^CCH2)m

R*-N

^ (CH2) X

e di un appropriato composto della formula XI

E

x

CH, XI

in una maniera convenzionale.

L'invenzione ugualmente prevede gruppi

di composti comprendenti:

a) composti della formula III come sopra definiti * Q_un sale__di-..addizione acido-dei medesimo, b) composti--della..formula Ib coma definiti sopra o un sale.di.-addizione acido dei medesimi, c) composti della formula la in .cui R^ ? come sopra definito- e quando esso contiene il gruppo ?^, que

%

sto ? idrosai,,alcossi, fenossi, formile, e alca? noi le, benz.oile, ci.n_namoile, alcossicarbonile, . benzo ssicarbonile, alcanoilossi o benzoilossi facoltativamente sostituiti come,sopra definito, . ed R2 ? idrogeno, alchila, facoltativamente so-, stituito con-alogeno, alcossialchile, idrossialcbile-, anche-nile o alchinile, cicloalchile, cicloalchilalchile , fenile o benzile come definito .sopra, o..un-sale di.addizione acido dei medesi-. mi. . . . .

..Bar.,qua1..che riguarda _la.preparazione dei materiali di partenza ci? non.?.descritto partico-, lareggiatamente.,...dato che essi-sono noti o possono, essere, preparati in maniera convenzionale.

Inoltre ?.stato trovato,che i composti della formula A __ . .. !

N-R

in cui X? e X0 sono ciascuno ossigenico, m ed n sono 1 2

ciascuno 2, A ? , o in cui ? (C^ ^)-alchile, idrossipropile, cloropropile ,allile, benzile, otossicarbonilo, o benzoilal&hile non sostituiti, Rg ? idrogeno, (C g) non sostituito, alchile, alli-[le?,.fenile,p,bpbzi^ e sale di addiziona aci cb dei medesimi sono particolarmente indicati per uso in qualit? di prodotti farmaceutici. Questi composti sono generalmente noti. Qualsiasi composto che non ? specificamente noto pu? essere prodotto in maniera analoga a quella sopra descritta.

Composti della formula A in cui R ? idros-Sipropile, cloropropile o etossicarbonile non sono stati,illustrati previamente come aventi una attivit? farmacologica. Il composto della formula A in cui,A ? CH^N?^ f Rg _? etile, R^, 0 ? sono eiascuno.idrogeno, X^ e Xg sd?no ciascuno ossigeno ed m ed n sono ciascuno 2 sono stati illustrati come clinicamente utili come descritto in domiaide di brevetto.in corso depositate anteriormente. 1 rimanenti composti sono stati illustrati generalmente come aventi una attivit? farmacologica, vale a dire una attivit? colinergica o analgesica, ad esempio nel brevetto tedesco 1.211.646 e 3. Jucker ed altri, Arch. Pharm. (1961), 294, 210-220, e Helv. Chem.Ac^a .(196.6.X, 49.,?.113-5-45. . . .

..........EJ...stst.o.o.ra trovato...c.he..questi composti . so.no utili._par._il trattamento.,di demenza senile, del mori? .di..Alzheimer,,di .Corea ,di Huntington, .discinesia .tardiva,.ipercinesia e.mania come indicato nell'attivit?,nei test, sotto menzionati.

.I_c.o.mpQ.sti .della formula.I e di quella A.

0 i loro sali,.di..addizione acidi, in seguito menzionati come comporti secondo 11invenzione, pre sentano una attivit? farmacologica e sono per questa ragione .indicati per .uso in qualit? di medicamenti, ad esempio per la terapia.

In particolare i composti dimostrano attivit? nei seguenti test: _ _

i) nel test di osservazione nel topo i composti in dosi da 1 a JOO mg/kg p.o. provocano un prolungamento ..dello stato sveglio e una aumentata reatt.iyit?_a_.stimoli esterni,

ii) .. nel test,del ciplo sonoo/sveglio in ratti impiantati cronicamente i composti in dosi da ciroa 1 a circa 100 mh/kg p.p. aumentano la fase di sonno REM (RAPID 12?? VE T (Rapido Movimento degli Occhi) che jlndica uno dei tipi si donno, detto anche "sonno paradosso")? Q iii) nel test di deossiglucosio al carbon-io-14 in ratti /secondo i principi di L. Sokoloff, Journal of Cerebral Blood Flov; and Tfe tabolism 1981, 7-36, H.B. Savaki et al., Brain Hesearch 1982, 233. 347 e J.McCulloch et al., Journal of Cerebral Blood Plow and Vietanolism 1981, ?, 133-13617, i composti in dosi da circa 1 a 300 mg/kg aumentano l'assorbimento di carbonio-14 deossiglucosio in particolari aree del cervello, particolarmente nel sistema limbico .

I comiJOsti secondo l'invenzione sono x?>r questa ragione indicati per essere usati por il trattamento di demenza senile, del morbo di Alzheimer, della corea di Huntington* della discinesia tardiva, dell'iipercinesia, e mania.

Un dosaggio giornaliero totale indicato sta nei limiti da circa 1 a circa 100 mg del compdsto, opportunamente somministrato in dosi divise da 2 a 4 volte al giorno sotto forma di dosaggio unitario contenente ad.esempio da circa 0,2 a circa 5? mg.del composto 0.in forma di rilascio sostenuto.

II compoato formante il titolo dell'esempio 2 ? il composto preferito. Lo indicazioni per la demenza senile e per il morbo di Alzheimer sono le indicazioni preferite

Appropriate dosi unitarie per somminastrazione orale contengono ad esempio da circa 0,5 a circa 15 mg dei composti, ad esempio da 1 a 10 mg. Appropriate dosi per somministrazione parenterale contengono ad esempio da circa 0,2 a circa 30 mg dei composti, ad esempio da 0 ,3 a 10 mg.

I composti secondo l'invenzione possono essere somministrati in forma a base libera 0 come' un sale di addizione acido farmaceuticamente accettabile. Tali sali possono essere preparati in maniera convenzionale od esibiscono il medesimo ordine di attivit? delle forme libere.

la presente invenzione ugualmente preve-r de.una composizione farmaceutica comprendente una composizione dell'invenzione ,ji.n forma di base libera 0 in forma di sale di??.adizione acido farmaceuticamente accettabile in associazione con un veicolo o, diluente farmaceutico.

le composizioni farmaceutiche possono essere formulate in maniera convenzionale e contengono un composto dell'invenzione da solo 0 in miscela con un veicolo 0 diluente farmaceutico. Composizioni farmaceutiche orali possono essere somministrate sotto forma ad esempio di compresse, polveri di3poredibili,. granulati, capsule, sciroppi, sospensioni, soluzioni o elisir. Forme liquida possono contenere ad esempio da circa 0,1 a.circa 5 mg/ml, ad esempio ,_da 0_,_5 a 2 mg/ml di un composto. Forme farmaceuti-_oha._parenterali possono essere ad esempio soluzioni _o.sospensioni, vale a dire soluzioni acquose iniettabili i.n forma sterile. Composizioni farmaceuti? .che_ rettali possono essere sotto forma,ad esempio, di supposte.

Composizioni farmaceutiche orali possono .contenere eccipienti, come ad esempio agenti dolcificanti, aromi, coloranti e agenti di conservazione, Pa.r_dar luogo ad un preparato elegante e gradevole -al.palato. Compresse possono contenere eccipienti L iarraace.utici convenzionali, ad esempio diluenti inerti, ad esempio carbonato di calcio e lattosio, agenti disperdenti con? ad esempio acido o acido alginico, agenti leganti come ad esempio amido, polivinilpirro lidons, gelatina, agenti ludi-ificanti, come ad esempio stearato di magnesio, acido stearico ?_talco?

le compresse possono essere rivestite in maniera convenzionale per ritardare la disintegrazione e il risorbirnento nel tratto gastrointestinale e in tal modo prolungare l'attivit?.

Sospensioni, sciroppi ed elisir possono contenere eccipienti convenzionali,come ad esempio agenti di sospensione simili a metil cellulosa, tragacante e alginato di sodio, agenti umettanti come ad esempio lecitina, stearato di poliossietilene e monooleato di sorbitano di poliossietilene e agenti conservanti come ad esempio etil paraidrossi benzoato. Capsule possono contenere il composto mescolato ad esempio con un diluente solido come ad esempio lattosio, amido e un agente lubrificante come stearato di magnesio.

Le composizioni farmaceutiche possono contenere fino al 90fi in peso del composto come a-I

gente attivo...Preferite composizioni sono forme di; dosaggio solide,,ad esempio compresse o capsule.

Composizioni rappresentative sono le se-; guenti: . ... ; Capsule

Costatuente Peso Composto dell'invenzione, ad esempio 2-etil-8-ciclopropilmetil-2,8-diazaspiro (4,5)decan-1,3-dione ; 1 rag Lattosio 133,5 mg Amido di mais 92 mg Silice (ad esempio Aerosii 200

- Marchio di Impresa registrato) 1,2 mg Stearato di magnesio _ 2jJ_ mg 230 mg I costituenti sono mescolati e-riempiti in .capsula....

jr.iala_._. ......

L?Costituente Peso C.o.mpp.sto.dallVinyonzi.o.ne, vale a dire

2, 8-dinetil-2,8-diazaspi.ro.(4,.5).d?pan-1,3-dione 10 mg Cloruro di sodio k 8 mg Acqpia per soluzioni in.f?ttabili q.b. fino a 1 mi _ le fiale ,sono riempite con 1 mi di solu-...zione., chiuse e sterilizzate a 121?C per 15 minuti. . In questo mo.do in un ulteriore aspetto della presente invenzione ? prevista una composizione. farmaceutica comprendente un composto della fo.rm.ula B

V(cvmsV? B - L

0

/ ... K ^

in.,cui A.....? H-tf x , JL,-? o

\

R ? (C )alchile, (C -yalchile sostituito 1 ? 1~Q ' 1?o

con da 1 a 6 alogeni di numero atomico da 9 a 35,. (C^ ^Jalch?nile 0 alchinile, in cui il legame multiplo non ? adiacente all'atomo di azoto, ^)cicloalchile , (G3-7) Cicloalcliil(C^ 2)alchile, (C^ ^)cicloalchil(G^ 2)alchile sostituito con idrogsi, (C^ ^)alcossi o ^_)alcanoile, benzile, tetraidrobenzocicloeptenile o un k gruppo della formula

-(C?)r-x

>

in cui r ? 1, 2 o.j o alternativamente anche 0 quando A ? E1^ ( , e

X ? idrogasi* mercapto, animino, (C .)alcossi, fenossi, benzossi, (C^ ^)alchiltio, f!eniltio, benziltio, (C^ ^)alchilammino, fenrianimino, benzilaminino, ciano, formile, carbapile, carbamoile mono- o indipdentemente di-sostituito con fenile o (C? .)alehile, -00-N^ , eulfamgile, sulfamoile mono- p indipendente mente di-3ostituito con fenile .K

q f alchile, guanjle,-<^ N Z~^*

fo2-5;> alcanoile , (C )alcanpile indipendente-? e-m~5

. mente sostituito con da 1 a 3 atomi di alogeno di numero atomico da 9 a 35 o 2-osso-

i pirrolidinile , benzoile, cinnamoile, nicotinoile, diiIronicotinoile, N_(C^_^)alchile diidronicotinoile , alcossicarbonile con , i da 2 a 5 atomi di carbonio, benzossicarbonile , (C^_^)alcossilossalile, (C^ ^)alcanoilossi o benzoilossi,

R _ - , ? idrogeno, (C^ f alchile, (C^ gjalckile _ sostituito con da 1a 6 atomi di alogeno di _ numero atomico da 9 a 35? idi-ossi(C^_^)alchil9,

(?^ ^)alcossi>'(.G<i f alchile, (C^ ^)mercaptoalchile , (C )alctiiltio(0 .)alchile, ammiro-? *r I ""n?

\

(C )alchile, mono-p indipendentemente di-(C^ alchilammino (0. falchile, (C, _,)alchenile

v 1-4 v 3?6

o alchinile in cui il legame multiplo non ? adiacente all'atomo di azoto, (C^ ^)cicloalcbile, (C^ ^)cicloalehile(U f alchile, fenile o tensile,

R^ ? idrogeno, (C^ f alchile, benzile o benzile sostituito con alogeno di numero atomico da 9 a 350 metossi,

R^ ed R^_ indipendentemente sono idrogeno -0 (C^ ^)-alchile,

- - ? ' .

X???e?d'Xc0-so?no i?n??dip-e?n?~denteireste ossigeno o zolfo, m ed n indipendentemente sono 1, 2, 30 4 a condizione che m n non sia superiore a 6 in cui A ? diverso da quando R^ ? etile, R-v? R. ed R sono ciascuno ossigeno . X - ?- 3-- 4 - -5 ? 1 e Xg sono ciascuno idrogeno, ed m ed n sono ciascuno _20 un sale di addizione acido farmaceuticamente accettabile del medesimo in miscela con un veicolo o diluente farmaceutico, preferibilmente una composizione farmaceutica comprendente un composto della formula,B .come definito con la condizione che e non sono ciascuno ossisano, quando m ed n, sono ciascuno 2, A ? HN o ,in cui ? alchile, allile, benzile, o benzoil-j ale hile non sostituito, R ? idrogeno, alchile, allile, fenile o benzile non sostituito o un sale di addizione acido farmaceutica^-mente accettabile dei medesimi.

Nei seguenti Esempi tutte la temperature non sono state corrette e sono rappresentate in gradi centigradi,

ESEMPIO 1s g-etil-8-ciclopropilmetil-2?,8-?diazaMspi?roJ-decan?1,3-dione-8-ossido (processo a)

Una soluzione di 15,6 g di 2-etil-8-ciclopropiimetil?2,8-diazaspiro (4,5)decan?1,3-dione (prodotta ad esempio secondo l'Esempio 27) in 100 mi di cloroformio alla temperatura da 0 a 50 ? trattata ; per 30 minuti don 37,8 g di acido m-cloroperbenzoico in 300 mi di cloroformio. La soluzione gialla ? agitata per 20 ore a temperatura ambiente, trattata con 600 mi di cloroformio e agitata con 200 mi di una soluzione di 5N di carbonato di potassio. La fase acquosa ? separata ed estratta due volte con cloroformio. Le fasi acquose combinate sono lavato con una so.luz.io.ne acquosa .saturata di cloruro di sodio, easic-.a.t.a._so.pra solfato di sodio e concentrata allo stato di un .olio di .colore bruno. La cromatografia sopra una quantit? .decupla di.silicagel utilizzante clorure di ,B>etilene/10$ me.tanolo/l$ di ammoniaca d? luogo ad U.n._olio .giallo., che ? convertito in idrocloruro cristallino del composto di titolo. Punto di fusione (Mpt,)..(C H OH/e.tere) 179-180?.

^ 5

in maniera analoga all'esempio 1 sono prodotti i seguenti composti.

ESEMPIO 2: 2-atil-8-metjl-2t8-diazaspiro (4,s)decan-1,3-dipne-8-p.sgl.do

Punto di fusione di idrpcloruro: 238-239?.

ESEMPIO 3? 2-(2?metosaletil)-8-metil-2,8-diazaspiro-(4,5)decan-1 ,3-dione-8-ossido

Punto di fusione dell'idrocloruro: 204-206?.

ESEMPIO 4: 2-^til?8?metil?2,8?diazaspiro(4,5^decan-1,3-ditione, 2-etil-8-metil-2,8-diazaspiro-(4,5i)decan-l-tion-3-one e 2-eti1-8-metil-2,8-diazaspiro (4,5)decan-1-on-3-tione

.

(processo b?}

8,7 g di 2-etil-8-metil-2,8-diazaspiro-(4, 5) idecan?1,3-dione e 12,1 g di Reagente di Lawesson (mostrato sopra) sono fatti bollire in 100 mi di toluolo per 20 ore. Il solvente ? allora

fatto evaporare e il residuo assorbito o ripreso ip

cloruro di metilene. La fase organica ? lavata con?una

soluzione di & sodio carbonato e acqua ghiacciata,

essiccata sopra solfato di sodio, filtrata e concen-

trata. Il residuo giallo ? cromatografato sopra una

quantit? centupla di silicagel utilizzando come !

eluente cloruro di metilene contenente 2?? di metano-

lo e.0,2^ di ammoniaca. I composti di titolo sono

eluiti nel seguente ordine in una proporzione di

2:1:1 e caratterizzati come il sale di idrocloruro:

2-etil-8-metil-2, 8-diazaspiro-(4 ,5)decan-1,3-ditione idrocloruro: Mpt.257>-2600.

2-etil-8-me_til-2.,8-diazaspiro-(4,5)decan-l-tion-3-one idrocloruro: Mpt. 307-310?.

2-etil-8-me ti1-2,8-diazasipiro-(4,5)decan-1-on-3-tione idrocloruro: Mpt. 214-215?.

ESSMPIO 5: 2-etjl-2,7-diazaspiro(^4,5)decan-1,3-djone

(processo c)

10 g di /3-etossicarbonile-3-piperidil7aci-

do acetico atti estere e 200 mi di etilammina anidra,

sono trattati a 180? per 12 ore in una autoclave

di acciaio. L'ammina in eccesso ? rimossa mediante

una pompa d'acqua sotto vuoto a 40?C. Il residuo ?

cromato grafato in una quantit? 25 volto maggiore di silicagai usando,come eluente cloruro di metilene contenente il .5$ di metan.olo/l% di ammoniaca. Il composto di titolo ? cristallizzato come il maleato di .idrpgen0. Mpt. 17.7-.1.800.

Il materiale di partenza ? pr?dotto come segue

a.),.1-etossicarbpnil-3-piperidilidene-aci do maionico dietil estere

100 g di N-etossicaz,bonil-piperidin-3-onQ e ppi 98,6 g di acido malonico dietil estere sono aggiunti ad una sospensione bene agitata di 3,5 litri di.tetraidrofurano e 13? mi di tetracloruro di titanio a 0?. 185 mi di piridina sono aggiunti entro 30 minuti^ La miscela di reazione ? agitata vigorosamente per 20 ore a temperatura ambiente.

Il solvente ? rimosso mediani? un evaporatore rotatorio? Il residuo ? trattato con acqua ghiacloiata, disciolto instare, e lavato prima con acido. (2N HC1) e successivamente con una soluzione di bicarbonato di sodio (10?&). La soluzione di etere ? easiccata con solfato di sodio e trattata con carbone attivato. L'etere ? rimosso per dar luogo ad uno sciroppo di colore arancione bruno che ? depurato?mediante rapida cromatografia attraverso silicagel usando etere come eluente. L'olio giallo risultante del composto--di"testa ? usato osilo stadio susseguente come tale. - . ....

b) 1--etoasi.carbonil-3-^ciano-3-piperidil-acido_malo-r nico_dietil estere

5O g del prodotto ottenuto dallo stadio a) sono discioIti in 35O mi di etanolo e trattati con 9,6.g di acido,apetipo, Una soluzione di 15,7 g di; cianuro di sodio,in 95 mi di acqua ? aggiunta goccia a goccia a temperatura ambiente. La miscela ? agitata per 90 minuti, trattata con una soluzione di 2U : HG1, e concentrata sopra un evaporatore rotatorio, il residuo ? estratto con etere. La fase organica ? lavata a neutro ed essiccata. L'etere ? rimosso per dar luogo ad un olio giallo del jcompo.sto di testa che ? usato nel susseguente stadio come tale. ! c) (3-etossicarboni1-3-piperi di1)-acido acetico etil eetere

5O g del prodotto ottenuto nello stadio b) in 160 mi di etanolo/acqua (.1s.2) a 60? sono trattati per 45 minuti coti 23? mi di acido cloridrico concentrato . La miscela ? fatta bollire per 20 ore sotto riflusso 0 a ricadere e poi concentrata (dopo idrolisi e decarbossilazione) in un vuoto a 60? (temperatura di bagno). Il residuo ? usato per il susseguente stadio come tale o esterificato con 65 mi di acido cloridrico etanolico per 5 ore a ricadere. Dopo la reazione il solvente ? rimosso a 60? (temperatura di bagno). Per la lavorazione, il residuo ? assorbito 0 ripreso in cloruro di metilene che contiene il 5$ di metanolo, estratto due volte con 2N carbonato di sodio, lavato a neutro, essiccato sopra solfato di sodio, filtrato ed evaporato sopra un evaporatore rotativo. Un olio di colore arancione del composto di testa di estere ? ottenuto.

In maniera analoga all'Esempio 5 sono ot? tenuti i seguenti composti in cui A ? ?-? (designato con H in seguito) o a ^ ed sono entrambi ossigeno :

(Segue Tabella)

?S ?9^114

?s? R| or H 0&1?

6 -CH2-CH3 hml 163-165* 7 CH3- -CH2-CH3 eh 273-276*

8 CH3- hml 171-173*

9 CH3- ?a

o hml 162-163*

CH3

10 CH3- -(CH2)3-N deh 284* \

CH3

11 -CH2-CH3 hml 206-207*

12 lo

[> CH2- -CH3 hml 187-189*

13 CH?C-CH0- -CH2-CH3 102-104* Ls. {1 Or H ni Forra

P.f, sale

14 -CH2-CH3 eh 268*

15 CCH3-O -CH2-CH2-OCH3 ms 201-201 16 GH3- -CH2-CH2-OH H ?. hb 281-282' 17 CH2- -CH2-CH3 eh 191-193* [X OH

18 -CH2-CF3 eh 217-220* 19 CH3 -CH2-CF3 eh 269-272*

20 -CH2-CH3 -CH2-CF3 eh 178-181* 21 [> CH2- -CH2-CF3 eh 202-205' 22 CF3-CH2- -CH2-CH3 eh 191-195'

23 C1-CH2-CH2? -CH2-CH3 eh 140-142* 24 CH3- CH3- hb 199-202*

25 CH3- nds 293-295* 26 f s CH2- -CH2-CF3 123-126*

* b * base ms => solforato d? metano ch ; " idrocloruro hral ? maleato di_idrogeno_ deh 9 diidrocloruro nds = naftalene/bis7/base/ hb * idrobromuro disolforato g/ aSEMPXO 27t 2-etil-8-giclopropiImetil-2,8-diazaspiro-(4,5)decan-1 ,3-dione

(processo d)

Una sospensione di 23,3 g di 2-etil-2,8- . diazaspiro (4,5).docan-if3-dions, 20,6 g di cicloprgpil? metilbromuro, 27,6 g di carbonato di potassio e 18,3 ( di ioduro c?i potassio in 5OO mi di dimetilformammide sono agitati per .2 ore a 80?. La miscela ? concentrata 9 il residuo diviso fra acqua e cloruro di metilene. La fase acquosa ? separata ed estratta due volte con cloruro di metilene. Le fasi organiche combinate sono lavate con poca acqua, essiccate sopra solfato di sodio e concentrata ad un olio giallo.

La cromatografia sopra una quantit? 20 volte maggiore di silicagel con cloruro di metilene contenente il 2$ di metanolo,coma diluente d? luogo ad un composto di titolo come un olio giallo che ? convertito nel maleato_ dijLdrogsno. p.f. 163-5?.

in analoga maniera alljEsempio 27, i composti degli esempi 6-17, 19-24 e 26 corre pure i seguenti composti della formula I in cui A ? R^-K^ e X a Xp sono entrambi ossigeno sono prodotti :

(Segue TabeIla)

Za m Forma

Sale r..t\ 28 CH

XN-C0:CH2- -CH2-CH3 hml 155-157? CH3

29 OHC- -CH2-CH3 H H H; n 142-144? 30 NC- -CH2-CH3 H H H n 125-126? E:s. Ri R2 R3 R4 R5 m

sale

31 NC-CH2 -CH3 eh 212-214'

32 C2H5O-CO-CH2- -CH2-CH3 79-80

33 N-CH2-CO- -CH2-CH3 194-196'

0

34 0HC- -CH3 137-138

35 Q -CH?CH-CO- -CH2-CH3 88-92*

36 H2N-CO- -CH2-CH3 208-209

37 C2H5-O-CO- -CH2-CH3 84-85*

38 ^^ -NH-CO- -CH3 n 210-211

CH3

39 ^N-SOg- -CH2-CH3 156-157* CH3

co-40 CX -CH2-CH3 122-123

co

41 (X -CH2-CH3 130-137*

CH3

Es. Ri R2 R3 R4 R5 ili Porme

P.f. sale

NH

42 C- -CH2-CH3 eh 216-217' H2N

43 HO-CH2-CH2- -CH2-CH3 f+ eh 215-218*

44 C1-CH2-C0- -CH2-CH3 163-166*

45 (CH3)3C-Q-C0- -CH2-CH3 101-104*

46 CH3-C0 -CH2-CH3 154-157'

47 (CH3)3c-co- -CH2-CH3 109-112'

48 CH3O-CO- -CH2-CH3 117-120?

49 CH3-S-CH2- -CH2-CH3 H eh 168-171'

J? N

50 O -CH2-CH3 210-211*

* b =* base

n = neutro

eh ? idrecloruro

hml a maleato di idrogeno

HIVEKDICAZIO?M'I

1. Procedicento per la produzione di un composto della formula I

V (C? N> ? N-(

l

in cui A ? ?-?^ , R.j o wW.?/

1

? (C^ g^alchile, (C^ _g)alchile sostituito con da 1 a 6 alogeni di numero atomico da 9 a 35? (C^_g)-alchenila o alchinile, in cui il . legane multiplo.non ? adiacente all'atomo di azoto, (?^.?)-ciploal chile, (C^ ^-cicloalchilr? C1 2>alch.ilet (C.^ )cieloalch.il(C^ falchila. sostituito con idrogsi, fC, ,)aloossi o (C? ?)-- " ' ' 1?4 v <-*?5 alca noile, lenzile, tetraidro?eftzocicloeptanile o un gruppo di formula

(0? )r-x .

in cui r ? 1,2 o 3 o alternativamente anche 0 quando A ? R.N^ , Q

X ? idrossi, mercapto, ammino, (C^ ^)alcossi, fenossi, Taenzossi, (C^ ^)alchiltio, feniltio, lenziltio, (C^ ^,)alchilammino, fenilammino, benzilammino, ciano, formile, carbamoile, carbamoile mpno- o indipendentemente bi-sostituito con fenile o (C.^^) alehile,

sulfamoile, sulfamoile mono- o indipendentemente bi-sostituito eon fenile o (G falchile, guanile

noile, (C )alcanoile indipendentemente sostituito con da 1 a 3 atomi di alogeno di numero,atomico da 9 a 35 o 2-osso-pirrolidinile, benzoile, cinnamoile, nicotinoile, diidronicotinoile , )alchile diidronicotinoile, alcossicarbonile con da 2 a 5 atomi di carbonio, beHzossicarbonile, (C^ ) alcosslo salirle, (C^^.Jalcanoilossi 0 benr

zoilo ssi,

? idrogeno, (C^ gialchile, (C^ gjalchile sostituito con da 1 a .6 atomi di alogeno di nume.ro atomico da 9 a 35, idrossi(G1_^)-alchile , (C^ ^)alcosai(C^ f alchile,

(.C1^^.>103rcaptoalchile, .(G^ JalchiltiofC^ )-alchile ,.ammino(C^^Jalchile , mono- 0 indipendentemente di-(C1 ^)alchilammino(C^ ^)-alchile., (C^ g)alchenile.0 alchinile in cui il legame multiplo non ? adiacente all'atomo di azoto, (C^ ^)cicloalch.ile, (C^ ^)cialcbilfC^ ^Jalchile , fenile o benzile,

R^ ? idrogeno, (C^ f alchila, benzile o benzila sostituito con alogeno di numero atomico da 9 a 35 o metossi,

R. e R indipendentemente sono idrogeno o

4 5

^1_4)alchile ,

e sono indipendentemente ossigeno o zolfo, m ed n indipendentemente sono 1, 2, 3 o 4 con

la condizione che m n non ? superiore a 6 con la condizione che ? non sono 1 2 entrambi ossigeno quando m ed n sono ciascuno 2, A ? H-K?^ o K1.-b^^ in cui R?1 ? non sostituito (C^ falchile, cloropr?pile , idrossipropile, allile, benzile, etossicazibonile, benzoilalchile, ed R^ ? idrogeno, (C^ g)alchile, allile, fenile o benzile non sostituito,

o un sale di addizione acido dei medesimi, che comprende

a) per la produzione di un composto di formula la

0N V 2

la

R > <CH2>n

2

in cui ^?? m ?<^ n sono con? sopra definito, o un sale di addizione acido dei medesimi, ossidante un composto appropriato di formula II

V (CH2> r-R

Ri-N II

? 7^

in cui R^ ?? ? ?2? 111?d n sono come sopra definito, o un sale di addizione acido dei medesimi,

"b) per la produzione di un composto di formula Ib

N-R Ib R,-NV (c?>

y^ iZHy)

in cui R' ?.idrogeno p R^ come definito sopra, e R^ X ?^, mj d n sono come sopra definito con la.condizione relativa e l'ulteriore condizione che entrambi x^ e non . appo ossiseno,

o un sale di addizione acido dei medesimi, sostituente almeno un osso gruppo con un tio gruppo in un appropriato composto della formula III

(Vei formula)

N-R

R,HIV (cv H I

7^ (CH,)

in cui R*, R , m ed n sono come definito sopra

5

o un sale di addizione acido dei medesimi,

c) per la produzione di un composto di formula le

N-R

le

in cui IL? , m ed n sono,come sopra definito, e

^?5

? idrogeno, (C1_g)alchile, (C^ falchile sostituito con da 1 a 6 alogeni di numero atomico da 9 a 35, (C^ g)alcha&ile o alchinile in cui il legame multiplo non ? adiacente all'atomo di azoto, (C^_^)ciicloalchile, (C^ cicloalch_il(C gualchile, (C^ ^)cicloalchil-(C^ f alchile sostituito con idrossi, (G1 ^)alcossi o (C )alcanoile, benzile o tetraidro?

<=?5

benzocicloeptenile ,

con la condizione che m ed n non sono entrambi 2 quando RSi? idrogeno, (C )alchile, idrossipr?pile 1 v 1?6

cloropropile , allile 0 benzile e ? idrogeno,

(C )alchile, allile, fenile o benzile,

o un sale di addizione acido dei medesimi,

ciclizzandp il_pr?dotto ottenibile mediante conden-

sazione di.un composto di formula IV

<CH2)m

RT-N

IV

(CH,)

n

in cui R , R. , m ed n sono come sopra definito ri?

spetto alla formula le, e R1 ? R"^ sono

indipendentemente gruppi di partenza, con

un composto appropriato di formula V

??*? V

?ve R2 ? come sopra definito rispetto alla formula le,

d) per la produzione di un composto di formula Id

(CH, N-R

2)'m Id

R7-NSS

n

in cui R0 , nied n sono come sopra definito e

*?5 ? -R? ? definito come sopra per R. con la condi

zione elle m ed n non sono entrambi 2 quand?

R^ ? (C? ,)alchile, idrossipropile, cloro-1 '?1?b

propile, allile, benzile, etossicarbonile 0 benzoilalchile non sostituiti ed ? idrogeno, (C^ falchile, allile, fenile o benzile non sostituiti,

o un sale di addizione acido dei medesimi, introducendo un gruppo di formula R^ in un composto della formula VI

> ? N-R2

HN :>u VI

H-)

in cui R , m ed n sono come sopra definito rispetto 2-5

alla formula Id, e recuperando il composto

V-? di formula I o un sale di addizione acido del-

1*'? la medesima.

2. Composto di formula 1 o un sale di addizione acido del medesimo, come definito nella rivendic "azione 1.

3? Composto .secondo la rivendicazione 2 in..cui.4 ? come definito nella rivendicazione 1, R^ ? (C^^Jalc&ile, (C^^)alchile sostituito con da 1 a 6 atomi di al?geno di numero atomico da 9 a 35, cici?pr?piimefile, (C^ ^)cicloalchile, ciano, cianometile o formile,

Rp ? idrogeno, (C )alchile, (G falchile sostatuito con da 1 a 6 atomi di alogeno di nume? ro atomico da 9 a 35, 0 (0^ ^)cicloalchile., R^, R^ e R^_ sono ciascuno idrogeno, ?^ ? X^ sono indipendentemente ossigeno 0 zolfo, m ed n sono ciascuno 2,

0

\ . / con la condizione che i) quando A ? N FS N

R?1 ? di-verso da ciano 0 formile, e ('ii) XT-Xg n?n sono entrambi ossigeno quando A ? 0 R^W ^ in cui R^ ? alchile o cloropropile non sostituito ed R? ? idrogeno 0 alchile non sostituito,

0 un sale di addizione acido dei medesimi.

4. Composto sgcondo la rivendicazione 2, nel quale A significa N ^

H ' \

1

5. Composto secondo la rivendicazione 2, nel quale A significa p R^-N^ , X^ o X^ dovendo indicare lo zolfo.

6. Composto secondo la rivendicazione 2, in cui A significa o e X^ e X^ siSnifi? cano ossigeno. ___

7* Composto secondo la rivendicazione 2 che rappresenta 2-retil-8-(2,2,2-trifluoroetil)-2,8-. diazaspiro (4,5)-decan-l,3-dione o un sale di addizione acido del medesimo.

8. Composto secondo la rivendicazione 2 che rappresenta 2-etil-8-metil-2,8-diazaspiro (4,5)decan 1,3-dione-8-0ssido o un sale di addizione acido del me desimo.

9. Composto secondo la rivendicazione 2 rche rappresenta 2-etil-8-ciclopr?pil-me ti1-2,8-diaza-

?

spiro^(4,5)decan-1 ,3-^dione 0 un sale di addizione acido del medesimo.

10. Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 2 a 90 un sale di addizione acido farmaceuticamente accettabile del medesimo per uso come un prodotto farmaceutico.

11. Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 2 a 90 un sale di addizione acidou.farmaceuticamente.accettabile del medesimo per . uso nel trattamento di demenza senile, morbo di Alabaimer,. corea di Huntington, discinesia tardiva, 0 ipereinesia 0 .mania.

..... 12. Composizione farmaceutica comprendente un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 2 a 9_o un sale.di addizione acido farma- . ceuticamente accettabile del medesimo in associazione con veicolo o.diluente farmaceutico.

13? Composizione farmaceutica comprendente un composto della formula 3

(Vedi formula)

N-R

7^(CH,)n B

0

*\ T/

in cui A ? ?-??^ , li o ?

/ \

R

R ? g)alohile, (C^_g)alchile sostituito eoo da 1 a 6 alogani di numero atomico da 9 a--35? g)alchenile o alchinile, in: cui il legame multiplo non ? adiacente all?atomo di azoto, (C^ )cicloalchile, (C^.uy)ciclo.alchile(C^_2)alchile, (C^^)ci-.cloalphile(C^_2)alchile ,sostituito con

.-l.dro.ssi, (C .)alcossi o -(C_. )alcanoile,

1?4 c-t-5

/bendile, tetraidrobe.nzocloroeptenile o i un.,gruppo di formula

.-C? V-X

in cui r ? 1, 2 o 3 o alternativamente anche 0 quan-<&..A..? i e

? Idressi, mercapto, armino, (0^ ^Jalcoesi, fenolisi, benzossi, (C^ ^)alchiltio, feniltip, benziltio, (G^ )alchilammino, fenilanimino, benzilammino, ciano, formile, carbamo.ile, carbamoile mono- o indipendentemente bi-sostituito con fenile o (G^_^)alchile, -00O - sulfamoile, sulfamoile mono- o indipendentemente bi-so stituito con fenile

H

o (C1 f alchile, guanile, (C2_5)alcanoile, (C )alcanoile indipendefotemente

?~5

sostituito con da 1 a 3 atomi di alogeno di numero atomico da 9 a 35 o 2-osso-pirrolidinile, benzoile, cinnamoile, nicotinoila, diidronicotinoile , N-(C.j ^)alchil diidroniootinoile, alcossicarbonile con da 2 a 5 atomi d? carbonio, benzossicarbonilo , (C^ ^)alco saiossalile, (C^ )alcanoilossi o bonzoilossi,

B e idrogeno, (C^ gjalchile, (G^ falchile sostituito con da 1 a 6 atomi di alogeno di numero atomico da 9 a 35, idro3si(C,j f alchile, (C<]_^)alc?sai(C f alchile, (C^ ^)mercaptoalchile , (C- ^)alchiltio(C^ )alchi'le, ammino^C^ f alchile, mono- 0 indipendentemente di-(C.j )alcbilammino(C^ f alchile,

(C^ g)alcbenile 0 alchinile in cui il legame . multiplo non ? adiacente all'atomo di azoto, (C^ cicloalchile , (C cicloalchil(G'1_2)-alchile, fenile 0 benzile,

B. ? idrogeno, (C^ f alchile, benzile o benzile sostituito con alogeno di numero atomico

da..9..a 35 o metossi,

R.e d R indipendente.mante soPo idrogeno o

4 5 (01-4>-alohile,

e X2 ae.no indipendentemente ossigeno o zolfo,. m ed n indipendentemente sono 1., .2, 3 o 4 con la eop.di?ione che m n non ? superiore a 6 in cui A ? diverso da CH^-N^ quando ? etile,

IL?, R. e R sono ciascuno idrogeno, X? e X0 sono ciaj 4 5 1 2 : scuno ossigeno, e m ed n sono ciascuno 2 o un sale di addizione acido farmaceutioamente accettabile dei medesimi in miscela con un veicolo o diluente farmaceutico.

14. Composizione farmaceutica comprendente un composto di formula 33 come definito nella rivendicazione 13 con la condizione che X^ e X2 non sono ciascuno ossigeno, m ed n sono ciascuno 2, A ? m( o ?,-??, in cui R^ ? (C^ g)alchi3? idrossipropile, cloropropile , all!le, benzile, etossicarbonile o benzoilalchile non sostituito, R^ ? idrogeno, alchile, allile, fenile o benzile p un sale di addizione acido farmaceuticamente accettabile dei.medesimi.

15. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 11, in cui il composto ? un composto di formula B in cui A, R^, R2, Ry R^, R , ?^, X2>| m ed n sono definiti secondo la rivendicazione 13 con la condiziona che X^ a X^ non sono ciascuno ossigeno, quando ? ad n sono ciascuno duo, A ? o in cui ? .alchila, aIlila, bendilo o benzoiTalchile non sostituito, a R^ ? idrofono, alchila, allila, fattila o banzila non sostituito o un sala di addiziona acido .fermacauticarnente accettabile dai medesimi.

16. Composiziona farmaceutica socondo la rivendicazione 11 in cui il composto ? un oo.mposto di formula B in cui R^ ? idrossipropilo, cloropropila, o atossi-carbonila

I?

, 17. Composto di formula B come definito nelle rivendicazioni^ 13, 14, 15 o 16, por uso^nal trattarnendo di demenza sanila, morbo di Alzheimer, corea di Huntington, discinesia tardiva 0 iparcinasia, 0 mania.

18. Composto della formula IV come defin? to nella rivendicazione 10 un composto ottenibile mediante reazione di un composto di formula IV come definito nella rivendicazione 1 a un composto di formula V come definito nella rivendicazione 1.