IT8948659A1 - Preparazioni farmaceutiche per uso topico a base di liposomi di eparina, eparinoidi e frazioni, lmw eparina e vlmw eparina dotate, di elevato assorbimento e controllata clearance epidermica. - Google Patents

Description

Descrizione dell invenzi?ne avente er.titolo:

" Preparazi oni farmaceutiche per uso topico a base di liposomi di eparina,^eparinoidi_e frazioni, LMW eparina e VLMW eparina dotate di elevato assorbimento e controllata clearance epider ica"

RIASSUNTO

Oggetto della presente invenzione sono preparazioni farmaceutiche a base di liposomi di eparina, eparinoidi e frazioni, LMW eparina e _VLMW eparina, formulate secondo le note procedure della tecnica.

I principi attivi sopracitati.vengono impiegati tal. .quali p salificati con opportune basi organiche o.inorganiche. Particolarmente vantaggiosi sono i complessi con sali ammon?ci quaternari.

Sono riportati alcuni esempi di preparazione-Secondo la presente invenzione le formulazioni in liposomi sono caratterizzate dal....fatto che aumentano lo? assorbimento percutaneo del farmaco, di per se esiguo,, mentre ne.limita la successiva distribuzione sistemi .ca.

STATO DELL'ARTE

Complessi di eparina con basi ,ammi niche quaternarie Nel brevetto US 804214 vengono presi in consideraziqne i complessi della sola eparina con ammonici"?auaternari e ne viene previsto eclusivamente l'uso oral,e_e non l'uso topico, scopo principale ella presnte ,inven.-, one Anche il brevetto US 451035,si limita alla sola epari? na pevedendone l' uso topico , ma non.ne prevede l'in? capsulamento in liposomi. _ Liposomi. In letteratura sono descritti liposomi per uso topico contenutidiversi principi attivi,, come ad esempio:triamoinoIone, triamcinolone,acetonide, 5-diidro_testosterone,.progesterone?...metotrexato ,vari...prodotti cosmetici, tuttavia non viene.mai. fatto riferi- , mento alla .eparina,.eparinoidi e frazioni,. LMW.epari---na e.VLMW eparina,,oggetto.della presente.invenzione.

DESCRIZIONE

I principi attivi impiegati nella presente invenzione sono: Eparina (10.000-18.000 D), Eparina a basso peso molecolare (.LMW) (4..500-7.000 D), Eparina a bassissimo peso molecolare (VLMW) (2.,000-4.000 D), Eparinoidi (..8.000-12..000.D) Frazioni di eparinoidi (es. dermatansolfato,,..eparan.solfato-,-condroitin solfato- ecc.) La.concentrazione dei-principi-attivi ?-quella generai mente, adottata,nelle preparazioni-topiche-per questa- -classe di prodotti e cio? 0,5-2%.

principio attivo, applicato in superficie, non riesce a penetrare nell'organo per raggiungere il punto bersaglio, oppure, dopo essere stato assorbito, il farmaco_ viene rapidamente captato dal sangue o dal sistema linfatico_e distribuito in tutto il corpo. Nel caso della pelle i lippsomi, per le loro propriet?_lipofile_, sono in grado di attraversare lo strato corneo, proba-_ burnente agendo sui lipidi_a doppio strato di tale tessuto. Inoltre, e_questa azione_non ? meno importante del la.prima, diminuiscono la clearance epidermica del..far-__ naco.e. ne.prevengono la distribuzione sistemi_ca, .in_ quanto, per le..loro dimensioni. non penetrano .nei.capii-_ lari sanguigni.

Da quanto sopra esposto si pu? conoludere...che i liposomi, come.veicoli.per_.la somministrazione topica,.. sono.nettamente.superiori.alle formulazioni tradizionali in quanto .queste .ultime, anchejse_possono indurre un assorbimento del farmaco nell'epidermide, non sono certamente in grado di controllarne la permanenza ne.ll'-epidermide. stessa-e .quindi assicurarne-la necessaria .. concentrazione.nel.punto-dove dovr?,.svolgere la sua. azione?.

Ereparazione dei liposomi.

Si prepara una fase lipidica multilayer (MLV), costituita da fosfolipidi con l'aggiunta o meno di coleste-_ Come stabilizzanti e neutralizzanti possono usate basi inorganiche (es idrossidi alcalini, idrossido di antimonio), od organiche (es mono-di-tri-etanolamina, diisopropilamina, .dodecilamina._2(etilesil)amina, morfolina ecc ) In alcuni casi particolarmente vantaggiosi sono i complessi.con, saii ammonio quaternari, Le indicazioni terapeutiche sono le seguenti sindromi varicose,_flebotrombosi e? tromboflebiti p,erifiebiti_ superficiali, ulcere varicose, varicoflebiti.post-operatorie, postumi di safenectomia, traumi e ,contusioni, infiltrati ed eternilocalizzati,._affezioni traumatiche degli apparati muscolo tendinei e capsulo-legamentosi_ E' noto che, per essereefficaci^ i farmaci devono... esserepresenti nel punto dove debbono-svalgere la,loro_ azione in quntit? sufficienti e per un congruo preriodo di tempo Con le somministrazioni orale e parente.-rale si affida al flusso sanguigno il compito, di trasportare il farmaco e di conseguenza si ha una distribu zione. generalizzata nei vari organi spesso a scapitodella concentrazione necessaria nel-punto??di attacco..

Con la somministrazione topica parecchi-organi (es. pelle , occhi, polmoni ecc ) sono direttamente accessi bili e in tali casi sembrerebbe facilmente risolvibile il problema dell'organotropismo del faramaco-Tuttavia si deve tenere presente che molto spesso il Ca chelato(dietilentriami?o entaacetato trisodico calcico o teilendiamino teraacetato disodl e calcico) dal a 8% in soluzione acquosa al 20-25% Metodo 3:.il metodo di sonicazione delle MLV pu? ess;ere applicato ma si deve tenere presente l'azione d?strut tiva che,gli ultrasuoni possono.,eserc?tare sia sui lipidi che sul principio attivovo e che il preparato finale pu? contenere ancora ,quantit? apprezzabili ,di MLV.

L'esempio che segue illustra il procedimento della inenzione,senza .tuttavia limitarla.

ESEMPIO

Metodo 2: 4,5 mg di .fosfatidilcolina,.0,5.,mg dicolesterolo, 4 mg di potassio colato sono solubilizzati con alcool metilico in un pallone; il solvente viene distil lato?nel vuoto-in,evaporatore rotante.in modo da otte--. nere un residuo-sotto, forma di sottile,strato-uniforme-Operando-in atmosfera-inerte si pone il pallone a b^m a 37?.e si aggiunge sotto continua agitazione- 1 mi ditampone fosfatico 10 mM pH7,1 contenente-0-,85%-di NaCle-mg -1,4 di complesso del principio attivo- con cetilipiridinio . Si mantiene in agitazione, empre in atmosferadi gas inerie per 30' e la sospensione di micell ottenuta si dializza contro il tampone fosfatico sopraci tato .Con la rimozione del detergente- si ha laforma rolo che viene- sospesa in una fase acquosa contenente i principi attivi e successivamente trasformata in liposomi monolayer (LUV o SUV) con metodi diversi: rimoz f?_-ne_per dialisi di un detergente previamente aggiunto per facilitare la sospensione dei lipidi in mezzoacquoso (metodo 1): fusione indotta da ioni Ca chetanti Crnetqdo.2);_sonicazioae (metodo 3)__ Metodo 1 ha_fornito risultati soddisfacenti alle seguenti condizioni sperimeatali:

Con questo metodo .? assai vaataggioso l'impiego dei com plessi eparine, eparinoidi con sali ammonici quaternari-, in quarto non vengono dializzati insieme al detergente Metodo,2:ha fornito buoni risultati e si sono ottenute LUV con diametra di circa 10 micron

zione dei liposomi Si centrifuga, il solido si sospende in una soluzione diLNaCl sl 0 9% e si ripete l'operazione di centrifugazione.

I liposomiottenuti con metodi sopradescritti, previa determinazione del titolo in materia prima, snnn impiegati- quali_componenti attivi di composizioni farmaceutiche per uso topico oggetto della presente-invenzione--E'prevista l'aggiunta, in dosi opportune di antiossidanti, usiliari, eccipienti farmaceuticamente accettabili

Claims (5)

RVENDICAZIONI

1. Liposomi caratterizzati dal fatto che contengono, principi attivi (eparina, eparinoidi e frazioni, LMW eparina e VLMW eparina) in percentuali adatte alla pre parazione di forme_^farmaceutiche per uso topico e dal fatto che.sono-unilameIlari.

2. Liposomi di cui.al punto 1? ottenuti preparando una fase lipidica multilayer (MLV)r...costituita- da fosfolipidi con l'aggiunta o-?meno di colesterolo, sospendendoin opportuna fase acquosa contenentei principi atti vi e successivamente trasformandola in liposomi-monolayer: (metodo 1) mediante rimozione per dialisi di un_ detergente previamente aggiunto; (metodo 2) mediante fusione indotfa da ioni Ca chelanti;_(metodo 3) me= diante_sonicazione

pi attivi tal quali o salificati con opportune basi organiche (es, mono di tri etanolamina, diisopropilamina lodecilamina,?2.C.et.il.esil)amina? morfolina ecc )od inor? ganiche .(.es . idrassidi. alcalini, idrpssido-.di.-.ammpni.q_ ecc?)...oppure ..comp?essati.,.corr basi...ammoni.che.quaterna , ne

A. Composizioni farmaceutiche caratterizzate.dal fatto. che contengono^ quali.componenti .attivi, i liposomi.di cui ai punti 1 2 ,3 ,da impiegarsi per via topica e ayen ti le seguenti indicazioni terapeutiche: sindromi.vari _ cose, flebotrombosi e tromboflebiti, periilebiti super ficiali,ulcere varicose, varicoflebiti .post operatorie postumi di safenectomia, -traumi e contusioni? infiltra-.. ti ed edemi localizzati, -affezioni traumatiche deglii-ap parati muscolo tendinei e capsulo legamentosi

5 Composizioni farmaceutiche di cui al punto 4 in cui sono impiegati in dosi opportune antiossidanti ausiliari, eccipienti farmaceuticamente accettabili secondo le norme della tecnica moderna