IT8948660A1 - Farmaco attivo nel ripristino della plasticita' neuronale. - Google Patents

Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo :

"Farmaco attivo nel ripristino della plasticit? neuronaie"

RIASSUNTO

La somministrazione orale o parenterale dello ormone tiroideo (0,5-2 ?g/100 g di peso corporeo) stimola e normalizza nel corpo striato l'innervazione dopaminergica con conseguente aumento della plasticit? neuronaie.

DESCRIZIONE

La presente invenzione riguarda l'uso dell'ormone tiroideo (tiroxina, tetraiodotironina) e composizioni farmaceutiche comprendenti tale ormone, per ripristinare la plasticit? neuronaie.

Agli effetti della presente invenzione, per plasticit? neuronaie si intende quell'insieme di meccanismi fisiologici, biochimici ed anatomici che permettono lo sviluppo del sistema nervoso nel periodo embrionale e post-natale e che, nell'animale adulto, sono alla base dei meccanismi rigenerativi dei neuroni lesionati e della capacit? adattativa del sistema nervoso centrale quando alcune parti di esso degenerano e non possono rigenerare.

Per plasticit? neuronaie si intendono quindi i seguenti processi: denervazione, reinnervazione, sinaptogenesi, repressione sinaptica, potenziamento sinaptico, sprouting assonale, rigenerazione nervosa, sviluppo ed organizzazione di vie e circuiti nervosi alternativi a quelli lesi.

Pertanto, i pazienti adatti ad essere trattati con l'ormone tiroideo secondo la presente invenzione sono i pazienti affetti da patologie degenerative del sistema nervoso centrale (demenza senile tipo Alzheimer, morbo di Parkinson, chorea di Huntington, degenerazione delle vie cerebello spinali (cerebello-spinal adrenoleucodystrophy ), trauma ed ischemia cerebrale.

L'ormone tiroideo presenta (come del resto l'altro ormone tiroideo T , triiodotironina) due principali effetti fisiologici: esso incrementa la sintesi delle proteine praticamente in ogni tessuto corporeo influenzando la formazione degli mRNA ed aumenta il consumo di O2. Quest'ultimo effetto si produce a causa dell'aumento dell'attivit? della Na-K ATPasi (pompa del Na), soprattutto nei tessuti responsabili del consumo basale di 02 (cio? fegato, rene, cuore e muscoli scheletrici).

L'unico uso terapeutico fino ad oggi conosciuto degli ormoni tiroidei si presenta nella terapia sostitutiva dell'ipotiroidismo e del coma mixedematoso. L'obbiettivo della terapia consiste nel ripristinare il livello degli ormoni tiroidei nei tessuti.

Esiste una variet? di preparazioni di ormoni tiroidei adatte per la terapia sostitutiva: tra le altre, preparazioni sintetiche di tiroxina, triiodotironina, associazioni dei due ormoni sintetici e tiroide animale essiccata.

Sono preferite le preparazioni sintetiche di L-tiroxina; il dosaggio medio di mantenimento ? da 150 a 200 yg/giorno per via orale. Quando si somministra T , il T3 si forma ad opera di deiodinasi tissutali, in modo da mantenere adeguate concentrazioni seriche di entrambi gli ormoni.

La terapia del coma mixedematoso prevede lo impiego di elevate dosi di T per via endovenosa (500 yg per bolus EV). La dose di mantenimento per la ? di 50 yg al giorno per via endovenosa fino a quando l'ormone non pu? essere somministrato per via orale.

Recentemente (Acta psychiatr. scand. 1987, 76, 158-163), sono stati effettuati studi per evidenziare eventuali alterazioni della funzione tiroidea in pazienti affetti da demenza senile di Alzheimer. Infatti, poich? le manifestazioni istopatologiche della demenza senile di Alzheimer sono state identificate nell'ipotaiamo che esercita una dominante azione stimolatoria sulla sintesi e secrezione dell'ormone tiroide-stimolante (TSH), si ? postulato che la funzione ipotaiamica-ipofisaria-tiroidea possa venir alterata in questa affezione. Il risultato di questi studi ha invece evidenziato la relativa normalit? della funzione neuroendocrina, particolarmente della tiroide, in tali pazienti.

In Neuroscienee, 19, n. 4, pp 1207-1216, 1986, A. Rami et al hanno mostrato che la mancanza o i ridotti livelli di ormone tiroideo nel periodo neonatale riducono la acquisizione di neuroni in quelle zone in cui la neurogenesi avvenga nel periodo postnatale. Ad esempio, questo sembra verificarsi per le cellule granulari del cervelletto, ed in misura simile anche per le cellule neuronali del giro dentato nell'ippocampo. In quest'ultimo caso, viene proposto che 1'effetto del1a mancanza dell'ormone tiroideo si rifletta pi? sulla migrazione cellulare dai siti germinali al sito anatomico definitivo che ad una ridotta neurogenesi. Inoltre, gli stessi autori mostrano una alterata maturazione delle cellule piramidali (Neuroscienee, 19, n. 4, pp 1217-1226, 1986). Nel lavoro pubblicato su Int. J. Dev. Neurosc. 7, 301-308, 198, viene indicato un ridotto sviluppo neonatale dell'enzima AChE nell?ippocampo.

Secondo la presente invenzione, l'utilit? della somministrazione esogena di ormone tiroideo ? basata sull-a dimostrazione che nel corpo striato lo ormone tiroideo stimola e normalizza l'innervazione dopaminergica e di conseguenza riduce l'iperinnervazione metenkefalinergica causata dall'abuso perinatale della morfina, cos? evidenziando un effetto sulla plasticit? neuronaie delle fibre nervose dopaminergiche .

L'efficacia del trattamento con T4 sulla plasticit? neuronaie venne valutata mediante un modello in cui gli animali da esperimento (ratte gravide) venivano trattati in fase perinatale con morfina allo scopo di alterare la plasticit? neuronaie. La principale zona del cervello colpita dal trattamento con morfina ? il nucleo caudato.

Vennero utilizzate ratte gravide Sprague-Dowley (Charles River, Como, Italia) del peso di 250 grammi circa. Le ratte furono lasciate libere di abbeverarsi con acqua addizionata di morfina, che venne assorbita in maniera crescente nel tempo (Figure 1, 2). Nei grafici, dopo la nascita dei rattini, il consumo di acqua e morfina ? sempre riferito al consumo delle madri. Dopo il giorno 21 di vita, il consumo ? riferito direttamente ai rattini. Come mostrato nei grafici, i rattini vennero esaminati a vari tempi dalla nascita.

Claims (4)

RIVENDICAZIONI

1. Uso dell'ormone tiroideo per stimolare la plasticit? neuronaie in un soggetto affetto da patologia degenerativa del sistema nervoso centrale.

2. Uso dell'ormone tiroideo T 4 per la produzione di una composizione farmaceutica somministrabile per via orale o parenterale per stimolare la plasticit? neuronaie in un soggetto affetto da patologia degenerativa del sistema nervoso centrale.

3. Composizione farmaceutica somministrabile per via orale o parenterale per stimolare la plasticit? neuronaie, comprendente una quantit? efficace di ormone tiroideo ed un eccipiente farmacologicamente accettabile.

4. Composizione secondo la rivendicazione precedente sotto forma di dosaggio unitario, comprendente da circa 1 a 100 mg di ormone tiroideo T4.