IT9019890A1 - Formulazioni liposomiali di farmaci antimicotici, antibatterici e/o ant antiflogistici per applicazione locale e vaginale - Google Patents
Formulazioni liposomiali di farmaci antimicotici, antibatterici e/o ant antiflogistici per applicazione locale e vaginaleInfo
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Description
Descrizione dellinvenzione
Forma oggetto della presente invenzione l'inclusione di una sostanza ad azione antibatterica e/o antimicotica e/o antiflogistica in un veicolo ad elevato potere di diffusione nella matrice connettiva e destinato alla scnndnistrazicne locale e vaginale.
I liposcmi sano da tenpo noti come potenziali vettori di sostanze farmacologicamente attive ed il loro impiego nel canpo chemioterapico è oggetto di numerose pubblicazioni e brevetti. In alcuni casi, ad esempio Mepartricina (W 0 89/03677), l'adozione di un vettore liposcmiale ha consentito un notevole miglioramento dell'indice terapeutico della sostanza attiva senninistrata per via parenterale.L1applicazione dei liposcmi in canpo terapeutico è soprattutto a carico delle forme di somministrazione parenterale. Di recente è stata anche proposta la somministrazione topica di formulazioni liposcmiali di diversi agenti terapeutici (W 089/03679).La prerogativa principale di questo tipo di veisolazione è un miglioramento dell'indice terapeutico dovuto ad una riduzione della tossicità ottenuta mediante inglobamento del principio attivo e ad un aumento dell'efficacia del farmaco dovuto ad un facilitato passaggio attraverso la mentorana cellulare.
I liposcmi sono sferule di dimensioni submicrcmetriche costituite da strati concentrici di materiale fosfolipidico alternati a spazi acquosi discreti ed isolati. La ccnposizione di queste vescicole liposcmiali, i cui principali componenti sano sostanze ampiamente presenti nelle membrane biologiche, influenza e determina, oltre alla stabilità chimico-fisica delle strutture originate, anche il loro profilo farmacocinetico e quindi il loro potenziale di vettorizzazicne.
Il problema della terapia parenterale ed il principale motivo per cui l'efficacia di questo tipo di scnministrazione può risultare ridotta è costituito dalla stimolazione del sistema reticolo—endoteliale,ed in particolare dei macrofagi circolanti: questi ultimi infatti sono •responsabili ì della cattura di questi vettori submicrcpartioolati e della demolizione della struttura fosfolipidica che li carpone ad opera precipua degli enzimi 1isosaniali.
Questo evento negativo, tuttavia, può essere vantaggiosamente sfruttato nel caso di una terapia antibatterica e/o antimicotica e/o antiflogistica locale sostenuta con una serie di applicazioni locali di prodotto veicolato tramite gel liposamiale.
Si è ora trovato che l'efficacia di farmaci ad azione antimicotica e/o antibatterica e/o antiflogistica in una formulazione liposemiale per uso topico può essere migliorata ricorrendo a liposcmi dotati di carica netta positiva.
Secondo un ulteriore aspetto dell'invenzione, si forniscono formulazioni liposcmiali , a carica netta nulla o positiva, atte alla scnministrazione vaginale di farmaci antiinfianmatori, antimicotici e/o antibatterici.
La formulazione oggetto della presente domanda consiste in una sospensione liposonica, ottenuta con i procedimenti noti, che può essere utilizzata cerne tale o previo inserimento di un modulatore di consistenza generalmente scelto tra le sostanze addensanti di tipo sintetico, quali ad esempio i derivati cellulosici o acrilici o vinilici,o di tipo semisintetico o naturale,quali alginati o pectine. E' preferito in particolare l'uso di carbossivinil polimero {Carbone^ In ccncentrazioni da 0,1 a 3%,preferibilmente circa 1%, e successiva salificazione fino a pH ccrpreso fra 4 e 7,5,preferibilmente tra 4 e 5.
Le formulazioni liposemiali dell'invenzione seno costituite da:
1 - una o più sostanze di natura fosfolipìdica o lipidica polare aventi una funzione plastica di struttura portante del veicolo liposemiale, grazie alla loro naturale capacità di assumere una disposizione a "bilayer" in caso di idratazione;
2 - una o più sostanze aventi la funzione di modificare la tenperatura di transizione tipica di ogni fosfolipide;esempi di questa classe di sostanze sano il colesterolo ed i suoi esteri, alcoli alitatici, arenatici, loro miscele o esteri;
3 - una o più sostanze portatrici di gruppi icnizzabili che, al pH della preparazione, risultino parzialmente o totalmente dissociati e quindi fungano da portatori di carica in grado di conferire al liposoma una carica netta superficiale di tipo positivo. Costituiscono esempi di questa classe di sostanze dicetilfosfato, acido fosfatidico, fosfatidilserina, fosfatidiletanolammina, stearilanmina, cardiolipina;
4 - eventualmente ima o più sostanze ad azione antiossidante, in grado di contrastare la tendenza delle sostanze lipidiche alla formazione di perossidi in corrispondenza delle insaturazioni degli acidi grassi che le ccrtpcngono.Esenpi di questa classe di sostanze seno tocoferoli e loro esteri, butilidrossianisolo, butilidrossitoluolo, β-carotene ;
5 - eventualmente una o più sostanze ad azione chetante, in grado cioè di ccrtp lessare o di fissare attraverso legami di coordinazione gli ioni metallici plurivalenti che possono fungere da centri di aggregazione delle strutture liposoniche o da catalizzatori di reazioni degradative di tipo ossidativo;
6 - una fase solvente in grado di disperdere le strutture liposcndche senza danneggiarne l'integrità e di solubilizzare i rimanenti ccrponenti della formulazione;
7 - una o più sostanze farmacologicamente attive che possono trovare alloggiamento, in dipendenza del loro coefficiente di ripartizione, nella fase lipidica liposcndale o nella fase acquosa che funge da elemento di separazione tra essi;
8 - eventualmente una o più sostanze in grado di conferire alla formulazione le specifiche caratteristiche di resistenza all <1>inquinamento batterico che sono confacenti ad un prodotto farmaceutico non esclusivamente monodose. Costituiscono eserpi di tali sostanze gli esteri metilico, etilico, prcpilico e butilico dell'acido paraidrossibenzoioo, l'acido benzoico ed i suoi sali, l'acido serbico ed i suoi sali, l'acido deidroacetico ed i suoi sali;
9 - altre sostanze eventualmente necessarie in base ad una precisa identità funzionale, quali agenti umettanti, profumi ed essenze, coloranti o altri.
Esenpi di principi attivi che possono essere convenientemente formulati in accordo σοη 1 'invenzione e ccrtprendano noti farmaci antibatterici, antimiGotici,o antiflogistici quali ciclopiroxolamina, benzidandna,miccnazolo,econazolo, tetridandna, tolciclato,toInaftato, clotrimazolo, anfotericina B,polimixina, nifuratel e simili.
Questo tipo di struttura permette il raggiungimento di obiettivi inportanti dal punto di vista terapeutico: infatti carpioni di prodotto, die si riferiscano agli esempi da 1 a 6 e contenenti come principio attivo un antimicotico-antibatterico quale è la ciclopiroxolamina, sono stati valutati dal punto di vista della diffusibilità mediante la tecnica della misura degli aleni di inibizione in agar Sabouraud (Difco) insemenzato ccn ceppi di Candida albicans in confronto ad un preparato analogo sotto forma di crema. Tutti e sei i carpioni mostrano una diffusibilità superiore alla crema; i migliori risultati si hanno ccn le formulazioni η<β >1 e 2 seguite rispettivamente da 5, 6, 3 e 4.
Una prova di tollerabilità vaginale nella ratta ccn le formulazioni 1 e 2 in confronto ad analoga formulazione in crema ha evidenziato, dopo applicazione locale di 0,4 mi/animale per 14 giorni, una migliore risposta oon le due preparazioni liposcmiali.
Una prova di attività antimicotica topica nel ratto infettato ccn Trichophytcn menthagrophytes ha mostrato che la preparazione liposcmiale di nistatina (esenpio 7) è risultata nettamente più attiva di una analoga preparazione in crema.
Questi esenpi di attività biologica dimostrano la miglior diffusibilità delle preparazioni liposcmiali oggetto dell'invenzione,la miglior tollerabilità locale e soprattutto la miglior attività locale.
Si è inoltre valutato infatti, in un esperimento in vitro, cane anche la carica netta di questi vettori costituisca un importante elemento da valutare a livello formulativo;un esperimento condotto con liposani a carica netta positiva e negativa in confronto a liposani privi di una carica netta superficiale ha dimostrato che il farmaco contenuto nei liposcmi a carica netta positiva era in grado, a parità di concentrazioni, di svolgere una azione antimicotica più efficace nei confronti della Candida aThjcans»
L'ordine di efficacia si è rivelato: carica positiva > senza carica netta > carica negativa e questo ordine è esattamente analogo alla scala di viscosità dei preparati utilizzati.Poiché è stata misurata la diffusione del farmaco dai veicoli liposcmiali nel terreno di coltura solido della specie di lievito citata,è evidente cane la maggior visoosità del preparato costituisca un maggior ostacolo alla migrazione della specie chimica attiva, ostacolo che tuttavia può essere ccrpensato da una facilitata penetrazione nella cellula in forza della presenza del vettore liposcmiale.Ulteriori vantaggi derivano poi dall'adozione di una formulazione liposaniale per applicazione topica o localizzata di un farmaco antifungino e/o antibatterico e/o antiflogistico, in quanto: a) le cellule del sito di applicazione sano più protette nei confronti di un massiccio coitatto con elevate ccncentrazioni locali di principio attivo che, in virtù di una mancanza di specificità, può danneggiare anche le cellule dell<1>ospite;
b) può essere realizzata una associazione di sostanze da somministrare scarsamente ccrrpatibili , riservando solo ad alcune 1'inglobamento all'interno delle strutture liposcmiali;
c) il tenpo di efficacia del farmaco può risultare variato;
d) la penetrazione negli strati profondi dell'agente chemioterapico veicolato in liposcmi può contribuire efficacemente ad abbassare la casistica delle recidive.
Gli esenpi seguenti illustrano ulteriormente l'invenzione.
ESEMPIO 1
2 g di ciclopiroxolamina sano sciolti in una soluzione ottenuta sciogliendo 7,15 g di lecitina, 2,4 g di colesterolo, 0,43 g di stearilairmina, 0,15 g di tocoferolo acetato nella minima quantità di etanolo.
Questa soluzione viene dispersa sotto agitazione in 200 mi di soluzione acquosa contenente lo 0,1% di sodio edetato e lo 0,15% di parabeni sodici.Dopo sottrazione del solvente per evaporazione fino ad un contenuto residuo inferiore al 3% P/V, il pH della sospensione liposonica risulta essere di 9,0 e la carica netta superficiale positiva.
ESEMPIO 2
A 100 mi di sospensione del1<1>esenpio 1 vengono aggiunti 1 g di carbcmer e 0,3 g di sodio idrossido, lasciando rigonfiare il polimero e successivamente provvedendo alla sua dispersione mediante un omogeneizzatore a turbina: si ottiene un gel di buona spalmabilita e di consistenza idonea ad una scrministrazione vaginale.
ESEMPIO 3
Operando cerne descritto nell<1>esempio 1 e con le seguenti quantità: eielopiroxolamina 2 g, alcol etilico 100 g, lecitina 68 g, colesterolo 23 g,dicetilfosfato 9 g,tocoferolo acetato 1,5 g,acido lattico 6, 2 g 1. di soluzione contenente lo 0,15% di parabeni sodici e lo 0,1% di edetato sodico si ottiene una sospensione liposonica a carica netta
negativa e con pH 4,7.
ESEMPIO 4
100 mi di sospensione liposomica come descritta nell'esempio 3
vengono gelificati per aggiunta dell'1% P/V di carbomer salificato con
sodio idrossido. Si ottiene un gel di buona spalmatoilità e di
consistenza idonea ad una somministrazione vaginale mediante uno
specifico applicatole .
ESEMPIO 5
Operando come descritto nell'esempio 3 e con le stesse quantità di
sostanze ausiliarie ad eccezione del dìcetilfosfato, eliminato dalla
conposizione, è stata formulata e preparata una sospensione liposomica
non dotata di una specifica carica netta e con un valore di pH di 4,8.
ESEMPIO 6
100 mi di sospensione liposomica ottenuta come descritto
nell 'esempio 5 sano stati gelificati per addizione dell'1% di P/V di JJ
carbomer salificato con sodio idrossido. Si ottiene un gel di buona spalmai)ilità e di consistenza idonea ad essere sarrninistrato nella dose
desiderata per via vaginale o per applicazione cutanea.
ESEMPIO 7
40.000.000 U.I. di nistatina vengono sciolti in circa 100 mi di
alcol etilico in cui sano stati previamente disciolti 50 g di lecitina,
12 g di colesterolo e 1 g di agente antiossidante noto col marchi
commerciale di Anoxid SBN<11>. A parte si prepara una sospensione
disperdendo 100 g di Nifuratel in 950 mi di soluzione acquosa contenente 10 0,25% P/V di sodio edetato, lo 0,2% P/V di sodio benzoato e il 3% P/V di glicerina.
Si unisce la soluzione alcolica alla sospensione acquosa sotto vigorosa agitazione e si lascia evaporare 1<1>alcol per debole riscaldamento fino ad un tasso residuo ncn superiore al 3% P/V. La sospensione liposcmica cosi ottenuta viene gelificata fino a consistenza idonea ad una somministrazione vaginale mediante aggiunta di un derivato cellulosico noto con il marchio commerciale di Natrosol HR .
ESEMPIO 8
Nella minima quantità di etanolo di sciolgono 10 g di tetridamina maleato, 70 g di lecitina, 22 g di colesterolo, 3 g di stearilammina e 1,5 g di tocoferolo acetato.
Questa soluzione viene dispersa sotto vorticosa agitazione in 11 di soluzione acquosa contentente lo 0,1% di sodio edetato e lo 0,2% di sodio metilparàben.
Si pene la sospensione così ottenuta sotto ridotta pressione atmosferica così da rimuovere parte del solvente alcolico e si aggiusta 11 pH al valore di 7.
A parte della sospensione liposcmica così ottenuta si aggiunge 1<1>1,5% di P/V di idrossietilcellulosa lasciata prerigenfiare in acqua per una notte: si ottiene un gel traslucido di viscosità idonea ad essere dosato ccn uno speciale applioatore vaginale.
La parte rimanente della sospensione liposcmica viene diluita alla concentrazione finale in Tetridamina maleato dello 0,134% P/V ccn la stessa soluzione acquosa usata per disperdere la fase alcolica.
La sospensione diluita così ottenuta viene ripartita in contenitori mcnodose provvisti di cannula per applicazioni vaginali.
ESEMPIO 9
In 100 mi di etanolo contenente una ridotta percentuale di acqua si sciolgono 10 g di Benzidamina cloridrato, 75 g di lecitina, 20 g di colesterolo e 1,5 g di tocoferolo acetato.
Questa soluzione viene dispersa sotto vorticosa agitazione di 11 di soluzione acquosa contenente lo 0,1% di sodio edetato e lo 0,2% di sodio metilparaben.
Si pene la sospensione così ottenuta sotto ridotta pressione atmosferica così da rimuovere parte del solvente alcolico e si aggiusta il pH al valore di 5.
A parte della soluzione liposcnùca così ottenuta si aggiunge 1,1% P/V di carbossivinilpolimero lasciato prerigonfiare in acqua per una notte: si ottiene un gel traslucido di viscosità idonea ad essere usato con uno speciale applicatole vaginale.
La parte rimanente della sospensione liposanica viene diluita alla concentrazione finale di benzidamina dello 0,1% P/V con la stessa soluzione acquosa usata per disperdere la fase alcolica.
La sospensione diluita così ottenuta viene ripartita in contenitori monodose provvisti di cannula per applicazioni vaginali.
Claims (9)
- Rivendicazioni 1. Formulazioni liposcmiali atte alla semninistrazione topica di farmaci antibatterici e/o antimicotici e/o antiflogistici, costituite da: a) lipidi polari o fosfolipidi di origine naturale o loro miscele o derivati; b) un agente capace di modificare la temperatura di transizione dei fosfolipidi, scelto nel gruppo costituito da alcoli alifatici, arematici, steroli, loro miscele o esteri; c) un solvente di dispersione di natura prevalentemente acquosa; d) una sostanza portatrice di carica; e) eventuali agenti antiossidanti, chelanti e altri adatti eccipienti; f) uno o più principi attivi.
- 2. FOrmuLazioni liposaniali atte alla somministrazione intravaginale di farmaci antibatterici e/o antimicotici e/o antiflogistici costituite da; a) lipidi polari o fosfolipidi di origine naturale o loro miscele o derivati; b) un agente capace di modificare la tenperatura di transizione dei fosfolipidi, scelto nel gruppo costituito da alcoli alitatici, aromatici, steroli, loro miscele o esteri; c) un solvente di dispersicele di natura prevalentemente acquosa; d) eventualmente una sostanza portatrice di carica; e) eventuali agenti antiossidanti, chelanti e altri adatti eccipienti; f) uno o più principi attivi.
- 3. Formulazioni liposaniali secondo la rivendicazione 1 o 2 caratterizzate dal fatto che le formulazioni vengono trasformate in un gel mediante aggiunta di una sostanza visoosante
- 4. Formulazioni secondo la rivendicazione 3 in cui la sostanza viscosante è un carbossivinilpolimero di (Carbomer ) una cx>ncentrazione conpresa tra Io 0,1 ed il 3%,preferibilmente aU '1%.
- 5. Formulazioni secondo una qualunque delle precedenti caratterizzate dal fatto di essere sotto forma di lavanda o di gel.
- 6. Formulazioni secondo le precedenti rivendicazioni, caratterizzate dal fatto che il principio attivo o uno dei principi attivi è rappresentato da Ciclopiroxolamina, nell'intervallo di concentrazioni compreso tra lo 0,1 e il 10%,preferibilmente 1%.
- 7. Formulazioni secondo le precedenti rivendicazioni, caratterizzate dal fatto che il principio attivo o uno dei principi attivi è rappresentato da Nistatina, nell'intervallo di concentrazioni compreso tra lo 0,1 e il 10%,preferibilmente 1%.
- 8. Formulazioni secondo le precedenti rivendicazioni, caratterizzate dal fatto che il principio attivo o uno dei principi attivi è rappresentato da Tetridamina Maleato, nell'intervallo di concentrazioni compreso tra lo 0,1 e il 10%,preferibilmente 1%.
- 9. Formulazioni secondo le precedenti rivendicazioni, caratterizzate dal fatto che il principio attivo o uno dei principi attivi è rappresentato da Benzidamina Cloridrato, nell1intervallo di concentrazioni ccrpreso tra lo 0,1 e il 10%,preferibilmente 1%.
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