IT9020332A1 - Nedocromil sodio particellare con un diametro medio massico compreso tra 5 e 10 micrometri - Google Patents

Description

DESCRIZIONE

La presente invenzione si riferisce ad una nuova forma in polvere del noto medicamento ne docromil sodio e si riferisce a formulazioni farmaceutiche che comprendono tale forma in polvere.

Nedocromil sodio, cioè il sale sodico dell'acido 9-etil-6,9-diidro-4,6-diosso-10-propil-4H-pirano[3,2-g]chinolin-2 ,8-dicarbossilico, è noto, ad esempio dalla Domanda di brevetto britannico No. 2157291, come adatto all'uso nel trattamento di malattia ostruttiva reversibile delle vie aeree quando somministrato al polmone in forma solida finemente suddivisa.

Un parametro importante che influisce sull'efficacia di formulazioni in polvere per l'ina lazione è la "dispersione" cioè la proporzione del la nube di polvere inalata che è abbastanza fine da penetrare in profondità nel polmone. Per la som ministrazione in questa forma, è stato in generale considerato in passato che la dispersione dei medicamenti per inalazione migliora in ragione diretta della riduzione delle dimensioni medie particellari. Il Brevetto europeo No. 0072046, ad esempio, stabilisce che quanto minore è il diametro medio massico tanto maggiore sarà la dispersione. La suddetta Domanda di brevetto britannico No. 2157291 si adegua a questo concetto perchè essa esprime una preferenza per nedocromil sodio con un diametro medio massico inferiore a 4 μm, e par ticolarmente inferiore a 3 μm .

La richiedente ha ora sorprendentemente trovato che polveri di nedocromil sodio aventi dimensioni medie particellari considerevolmente supe riori a quelle precedentemente considerate come de siderabili,in effetti danno una dispersione miglio re rispetto a tali polveri più fini.

In conformità con la presente invenzione viene offerto un nedocromin sodio particellare aven te un diametro medio massico compreso fra 5 e 10 μm .

Il nedocromil sodio particellare della presente invenzione è vantaggioso per il fatto che la sua dispersione, cioè la proporzione di particelle che sono capaci di penetrare profondamente nel polmone, è notevolmente superiore rispetto alla dispersione di polveri convenzionali aventi dia metri medi massici inferiori. Questo aumenta l'efficacia della dose somministrata e può consentire di usare dosaggi totali minori. Inoltre il materia le può mostrare altre proprietà vantaggiose, ad esempio migliore scaricamento dal dispositivo usato per la somministrazione e/o maggiore effifacia quando la somministrazione viene effettuata a portate basse o moderate.

Il diametro medio massico, come è noto a persone esperte in materia, viene definito nel senso che 50% in massa (peso) del materiale particellare è sotto forma di particelle aventi un diametro inferiore. Per tutto il corso di questa descrizione, il termine viene usato per indicare il diametro medio massico quale determinato con me todi di dispersione della luce mediante diffrazione con laser. Analogamente altre dimensioni particellari cui viene fatto riferimento sono quali determinate con questi metodi. L'uso di altri metodi per il dimensionamento delle particelle possono da re risultati che differiscono alquanto da quelli ottenuti mediante il metodo di dispersione della luce .

La richiedente preferisce che il diametro medio massico del nedocromil sodio particellare conforme alla presente invenzione sia inferiore a 9 μm .

Così, la richiedente preferisce che il diametro medio massico del nedocromil sodio particellare conforme alla presente invenzione sia compreso nella gamma di valori fra 5 e 9 μm .

La distribuzione delle dimensioni particellari del nedocromil sodio particellare può anche essere caratterizzata in termini delle frazioni massiche (ponderali) superiori o inferiori a certi limiti. La richiedente preferisce che la fra zione massica di materiale che è presente sotto forma di particelle con un diametro superiore a 10 μm

sia inferiore a 40%. La frazione massica del medicamento che è presente sotto forma di particelle che hanno un diametro inferiore a 3 μm è preferì bilmente superiore al 5% e più preferibilmente su periore al 10%.

La distribuzione delle dimensioni particellari può anche essere caratterizzata mediante la deviazione geometrica standard SDgeo. Questa quantità può essere ottenuta da una curva logaritmica della percentuale cumulativa inferiore ad una dimensione prestabilita, in funzione del logaritmo della dimensione. Una curva di tal gene re consiste generalmente in una linea retta e

SDgeo può essere ottenuto dalla relazione

SDgeo = dimensioni di 84,13% / dimensione di 50% = dimensioni di 50% / dimensioni di 15,87% (vedi Eugene L Parrott in The Theory and Practice

of Industriai Pharmacy, Capitolo 2, pag. 21, pubbli. cato da Lea & Febiger, Philadelphia ) in cui "dimensioni di n%" è il diametro per il quale n% del materiale si trova ad aver dimensioni inferiori al le dimensioni prefissate. In questa descrizione le deviazioni geometriche standard vengono citate su base massica, per quanto in pratica siano praticamente identiche deviazioni geometriche standard per distribuzioni ponderali e numeriche.

La richiedente preferisce che la deviazione geometrica standard della distribuzione delle dimensioni particellari sia compresa nella gamma di valori fra 1,5 e 3,0, più preferibilmente fra 2,0 e 2,7.

Secondo un aspetto particolarmente preferito dell'invenzione viene offerto nedocromil so dio particellare avente un diametro medio massico compreso fra 5 e 10 μm e una deviazione geometrica standard compresa tra 1,5 e 3,0.

Come sopra accennato, le dimensioni particellari citate in questa descrizione sono quali determinate con metodi di dispersione della luce mediante diffrazione con laser. Possono anche essere usati altri metodi idonei per la determinazio ne delle dimensioni particellari. In generale tali metodi saranno ben noti a coloro che sono esperti in materia ed includo microscopia e sedimentazione. Metodi di setacciaiura, che sono pure largamen te usati per la determinazione delle dimensioni par ticellari, non risultano generalmente adatti nel presente caso in conseguenza delle piccole dimensioni delle particelle. Maggiori particolari sui metodi di determinazione delle dimensioni particel lari si possono ottenere, ad esempio, dall'articolo di Parrott sopra citato e dai riferimenti ivi indicati .

Il neodcromil sodio particellare confor me alla presente invenzione può essere preparato mediante metodi convenzionali usati per la preparazione di materiali finemente suddivisi, ad esem pio lavorazione in mulino e micronizzazione . Si può far uso di vari tipi di mulini, ma la richiedente ha trovato che l'uso di un mulino a martelli è particolarmente conveniente. Il mulino a mar telli è ben noto ed è un mulino operante ad urto il quale impiega un rotore ad alta velocità a cui sono fissati numerosi martelli roteanti. Il materiale viene introdotto alla sommità o centro, vie ne proiettato verso l'esterno per la forza centri figa, e viene frantumato per urto dei martelli o contro piastre sistemate tutto attorno alla perife ria dell'involucro o carcassa del mulino. La distan za esistente fra la carcassa del mulino ed i martelli contribuisce alla riduzione delle dimensioni delle particelle del materiale. Il materiale viene trattenuto sino a che esso risulta abbastanza piecolo da cadere attraverso il setaccio che forma la parte inferiore della carcassa. Particelle abbastan za fini da passare attraverso la rete vengono scaricate quasi alla stessa velocità con la quale esse si formano.

Le condizioni operative ottimali per il mulino a martelli varieranno a seconda, fra l'altro, delle dimensioni particellari del materiale introdotto nel mulino, del particolare modello di mulino impiegato, e così via. Parametri che possono essere variati includono la velocità di rotazione del rotore e la forma (spessore e dimensio ni delle maglie) della rete o setaccio di cui viene fatto uso.

L'uso di un mulino a martelli viene pre ferito perchè questo è particolarmente idoneo alla produzione di materiale avente le appropriate dimen sioni particellari e tale genere di mulino è generalmente semplice da installare e far funzionare.

La velocità di rotazione e la rete facente da setaccio possono essere cambiate rapidamente e si o_t tiene un materiale particellare avente una distribuzione relativamente ristretta delle dimensioni delle particelle.

Il nedocromil sodio particellare conforme alla presente invenzione verrà generalmente prò dotto sotto forma idonea alla somministrazione diretta ad una paziente. Ad esempio, il materiale può essere formulato, quale ingrediente attivo, in una composizione contenente il nedocromil sodio par ticellare in miscela con un veicolo solido farmaceuticamente accettabile avente effettive dimensio ni particellari comprese fra 30 e 120 μm .

Il termine "effettive dimensioni particellari" viene usato per indicare le dimensioni par ticellari apparenti di un corpo senza distinzione circa il numero di singole particelle che contribuiscono a creare tale corpo, cioè non viene fatta alcuna distinzione fra una singola particella di dati dimensioni ed un agglomerato delle stesse dimensioni il quale è composto di singole particel le più fini.

Il veicolo solido farmaceuticamente accettabile presente nella composizione sarà generai mente un materiale non tossico chimicamente inerte verso nedocromil sodio, ma può, se lo si deside ra, anche comprendere particelle più grandi di nedocromil sodio. Gli esempi di veicoli di cui si può far uso nella composizione includono un destrano, mannitolo e, preferibilmente, lattosio. Un veicolo particolarmente preferito è lattosio cristallino.

Le particelle del veicolo hanno preferibilmente un diametro medio massico compreso fra cir ca 30 e 150 μm . Il diametro medio massico è prefe ribilmente inferiore a 100 μm e più preferibilmen te inferiore a 80 μm . Si preferisce particolarmen te che il diametro medio massico delle particelle di veicolo sia compreso nella gamma di valori fra 30 e 80 μm , ad esempio fra circa 50 e 60 μm .

Secondo un ulteriore preferito aspetto della presente invenzione viene offerta una composizione farmaceutica comprendente particelle di nedocromil sodio aventi un diametro medio massico compreso fra 5 e 10 μm , in miscela con un veicolo solido farmaceuticamente accettabile avente un diametro medio massico compreso fra 30 e 80 μm , il rapporto ponderale tra nedocromil sodio e veico lo essendo compreso nella gamma di valori fra 1:4 e 4:1.

Il veicolo particellare può essere preparato macinando il veicolo e poi separando da esso la frazione desiderata ricorrendo a metodi con venzionali, ad esempio mediante classificazione pneumatica e setacciatura.

La composizione può essere preparata me scolando assieme gli ingredienti in un mescolatore, ad esempio un mescolatore planetario o altro mesco latore agitatore. La presente invenzione offre così anche un metodo per preparare una composizione della presente invenzione, metodo che comprende il mescolamento assieme di nedocromil sodio particellare conforme alla presente invenzione ed il veico lo a granulometria grossolana, dopo sminuzzamento e classificazione delle dimensioni particellare de gli ingredienti se questo si rende necessario.

Il nedocromil sodio particellare può an che essere formulato come una composizione cosiddetta "pastigliata", cioè pastiglie morbide di dia metro superiore a 30 μm , ciascuna pastiglia comprendendo una pluralità di singole particelle tenute assieme lascamente in modo che dopo inalazione le pastiglie di disintegrano trasformandosi nel le particelle costituenti.

Le composizioni secondo la presente invenzione possono essere messe in capsule di gelatina, dì materiali plastici o altri tipi di capsule.

La quantità di composizione contenuta nella capsula dipenderà, naturalmente, in certa mi. sura dal dosaggio desiderato, ma sarà generalmente compresa fra circa 10 e 50 mg, ad esempio 20 mg. La proporzione di nedocromil sodio nella composizio ne sarà tipicamente compresa fra circa 25 e 50%.

Viene quindi offerta pure, come altro aspetto della presente invenzione, una unità di do saggio comprendente una capsula che contiene da 10 a 50 mg di una composizione farmaceutica comprender te particelle di nedocromil sodio aventi un diametro medio massico compreso fra 5 e 10 μm in misce la con particelle più grossolane di un veicolo solido farmaceuticamente accettabile.

Un metodo di preparazione di nedocromil sodio è descritto nel brevetto canadese No.

1112644. Una forma di nedocromil sodio che è parti colarmente ben idonea alla macinazione ed un metodo per la preparazione di tale forma, sono descrit ti nella Domanda di brevetto britannico No. 2157291

La presente invenzione verrà ora illustrata mediante i seguenti Esempi.

Esempio 1

Preparazione di nedocromil sodio secondo la presente invenzione

Nedocromil sodio ricristallizzato, preparato mediante un metodo simile a quello dell'Esempio 2 della Domanda di brevetto britannico No.

2157291 i è stato fatto passare attraverso un mulino a martelli (Modello TBEP prodotto dalla Apex Construction Ltd, Dartford, UK) funzionante ad una velocità di rotazione di 3450 giri al minuto con dimensioni delle maglie del setaccio di

2 mm ed il prodotto macinato è stato raccolto in fusti di legno con doppio rivestimento interno di polietilene .

Esempio 2

Determinazione delle dimensioni delle particelle La distribuzione delle dimensioni delle particelle di nedocromil sodio macinato preparato come descritto nell'Esempio 1 è stato determinata usando un Apparecchio Malvern serie 2600 per la determinazione delle dimensioni delle particelle mediante diffrazione con laser (Malvern Instruments pie, Malvern, UK) dotato di una lente da 63 mm e funzionante con modalità operative implicanti p-i-1 (particelle in liquido), nel modo seguente:

con la cella per il campione riempita con propan-2-olo filtrato, l'ottica è stata allineata e la luce diffratta è stata misurata senza presenza del campione in modo da stabilire la linea base. Un piccolo tubo da saggio è stato risciacquato con propan-2-olo , indi è stato riempito fino a metà con propan-2-olo filtrato e si è aggiunto un pie colo campione del nedocromil sodio particellare . Il tubo è stato agitato manualmente in modo da facilitare il bagnamento ed è stato collocato in un bagno ultrasonico per due minuti in modo da disperdere le particelle solide.

Particelle in sospensione provenienti dal detto tubo da saggio sono state introdotte nel^ la cella per il campione prelevandole dal tubo da saggio con l'impiego di una pipetta Pasteur sino a che si è raggiunta la concentrazione ottimale del campione, dopo di che è stata effettuata la misurazione.

Esempio 3

Confronto dello scaricamento della capsula e della dispersione per due formulazioni di nedocromil sodio

Metodo

Capsule di gelatina dura no. 2 sono stati rieri pite con 20 mg di mescolanze 1:1 di nedocromil sodio: lattosio, mescolanze nelle quali il nedocromil sodio aveva un diametro medio massico (MMD) approssimativamente di 2 μm e 86 μm .

Le capsule sono state caricate nell'inalatore venduto sotto il marchio registrato SPINHALER (Fisons pie). Il dispositivo è stato scaricato in un separatore ad urto a più stadi (descritto, ad esempio, in Bell J H, Hartley P S, & Cox P S G, J Pharm Sci 60, 10 (1971 ) ad una veloci tà di flusso di 60 l/minuto o 120 l/minuto e sono state misurate la quantità di materiale trattenuto nel dispositivo e la quantità di materiale respira bile (particelle di diametro inferiore a 7,5 μm a 60 l/minuto e diametro inferiore a 5,0 μm a 120 l/minuto ).

Risultati

quantità di nedocromil sodio / mg

Velocità di flusso 60 l/min 120 l/min

MMD 2 8 2 Ritenzione nel di 3,75 2,40 4,56 2,11 spositivo

Dose particelle fi 0,46 1,86 2,66 3,99 ni

Esempio 4

Composizioni farmaceutiche contenenti nedocromil sodio

% in peso a) Nedocromil sodio 50 Lattosio cristallino 50

b) Nedocromil sodio 37,5 Lattosio cristallino 62,5

c) Nedocromil sodio 25 Lattosio cristallino 75

In ogni caso il nedocromil sodio ha un diametro medio massico approssimativamente di 8 μm Il lattosio cristallino è classificato ed ha un diametro medio massico di circa 55 μm . Le composizioni vengono preparate mescolando gli ingredien ti in un mescolatore planetario.

Claims (8)

1. RIVENDICAZIONI 1. Nedocromil sodio particeliare con un diametro medio massico compreso fra 5 e 10 μm .
2. 2. Nedocromil sodio particeliare secondo la rivendicazione 1 in cui il diametro medio massi_ co è compreso nella gamma di valori fra 5 e 9 μm .
3. 3. Nedocromil sodio particeliare secondo la rivendicazione 1 o la rivendicazione 2 in cui la frazione massica di materiale che è presente sotto forma di particelle con un diametro superiore a 10 μm è inferiore al 50%.
4. 4. Nedocromil sodio particellare secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni in cui la frazione massica di materiale che è presente sotto forma di particelle che hanno un diametro inferiore a 3 μm è superiore al 5%.
5. 5. Nedocromil sodio particellare secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni in cui la deviazione geometrica standard della distri_ buzione delle dimensioni particellari è compresa nella gamma di valori fra 1,5 e 3,0.
6. 6. Processo per la preparazione di nedocromil sodio particellare secondo una qualsiasi del le rivendicazioni 1 - 5, processo che comprende la riduzione delle dimensioni di nedocrimil sodio pre sentante maggiori dimensioni particellari.
7. 7. Processo secondo la rivendicazione 6' il quale comprende la lavorazione in mulino di nedocromil sodio di maggiori dimensioni particellari usando a tale scopo un mulino a martelli.
8. 8. Composizione farmaceutica comprenden te nedocromil sodio particellare secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 - 5 9- Composizione farmaceutica comprenden te particelle di nedocromil sodio secondo una qual siasi delle rivendicazioni 1 - 5 in miscela con un veicolo solido farmaceuticamente accettabile avente un diametro medio massico compreso fra 30 e 80 μm , il rapporto ponderale tra nedocromil sodio e veicolo essendo compreso fra 1 : 4 e 4 : 1. 10. Composizione secondo la rivendicazio ne 8 che comprende pastiglie morbide di nedocromil sodio di diametro superiore a 30 ciascuna pa stiglia comprendendo una pluralità di singole particelle tenute lascamente assieme in modo tale che dopo inalazione le pastiglie si disintegrano nelle particelle costituenti, il diametro medio massico delle particelle costituenti essendo compreso fra 5 e 10 μm