ITBS20100197A1 - Nuovo composto di carnosina - Google Patents

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ITBS20100197A1
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Description

D E S C R I Z I O N E
“NUOVO COMPOSTO DI CARNOSINAâ€
Campo dell’Invenzione
La presente invenzione riguarda il settore tecnico dell'industria cosmetica e farmaceutica. In particolare, la presente invenzione si riferisce ad un composto di carnosina e di acido ialuronico o di un suo oligomero, dimero o monomero, a un metodo per la sua preparazione, a composizioni cosmetiche e farmaceutiche che lo contengono e al suo utilizzo in campo cosmetico e/o farmaceutico.
Arte nota
La carnosina à ̈ un dipeptide degli amminoacidi beta-alanina e istidina, particolarmente presente nel tessuto muscolare e nel cervello.
Alla carnosina sono state attribuite proprietà antiossidanti e in particolare la capacità di rimuovere specie di ossigeno reattivo ("ROS") e aldeidi alfa-beta insature formate per perossidazione degli acidi grassi della membrana cellulare durante lo stress ossidativo.
La carnosina inoltre contrasta la glicazione ed à ̈ in grado di chelare ioni metallici bivalenti. In virtù di queste sue attività antiossidanti, antiglicazione e di chelazione sui metalli, à ̈ stato proposto l'uso della carnosina come integratore nel trattamento anti-aging.
Alcuni studi hanno rilevato effetti benefici della N-acetilcarnosina nella prevenzione e nel trattamento della cataratta e in uno di questi studi à ̈ stato riscontrato che la carnosina à ̈ in grado di ridurre l'opacità del cristallino di ratti che erano stati esposti a guanidina per causare la cataratta (Attanasio F, Cataldo S, Fisichella S, et al. (July 2009). "Protective effects of L- and D-carnosine on alphacrystallin amyloid fibril formation: implications for cataract disease". Biochemistry 48 (27): 6522–31).
L'acido ialuronico à ̈ un polimero saccaridico ampiamente distribuito nel tessuto connettivo, epiteliale e neuronale e, nella cute, insieme a proteoglicani e fibre collagene, rappresenta uno dei principali componenti della matrice extracellulare. L'acido ialuronico à ̈ costituito da unità alternate di acido glucuronico e di N-acetilglucosammina che si ripetono in una lunga catena lineare flessibile di alto peso molecolare.
L'acido ialuronico si trova nell'umor vitreo, nel liquido sinoviale, nella cute, nella cartilagine, nei tendini, nelle pareti aortiche e nel cordone ombelicale. L'acido ialuronico à ̈ dotato di proprietà igroscopiche, reologiche e viscoelastiche e sono molte le funzioni svolte da questa sostanza nell'organismo umano. Oggi l'acido ialuronico viene utilizzato in vari campi medici fra cui l'artrologia, la chirurgia estetica, la chirurgia otologica, l'oftalmologia, l'ingegneria tissutale.
E' nota dalla domanda di brevetto WO 2010/056113 una composizione oftalmica comprendente despantenolo, acido ialuronico e carnosina, utilizzata in particolare come soluzione per lenti a contatto e come collirio, per prevenire o ridurre la cheratite puntata superficiale.
Dalla domanda di brevetto WO 2006/087392 sono note composizioni dermatologiche utili per combattere l'alopecia, contenenti oligomeri di acido ialuronico ed agenti tricogenici, con l'eventuale aggiunta di composti antiossidanti, fra i quali à ̈ menzionata la carnosina.
La domanda di brevetto EP 1 884 231 descrive composizioni cosmetiche o farmaceutiche colloidali contenenti particelle di acido ialuronico combinate con un tensioattivo. Tali composizioni, che sono utilizzate per il trattamento di ferite, ustioni e acne, possono contenere anche elementi che promuovono il collagene e l'elastina nella pelle e tra questi à ̈ citata la carnosina.
Non à ̈ noto invece alcun composto chimico contenente acido ialuronico o un suo oligomero, dimero o monomero salificato con la carnosina a formare una entità chimica definita.
Sommario dell'invenzione
In un suo aspetto, la presente invenzione riguarda un nuovo composto, comprendente acido ialuronico, eventualmente in forma reticolata, o un suo oligomero, eventualmente in forma reticolata, dimero o monomero salificato o almeno parzialmente salificato con carnosina, in cui la carnosina à ̈ in forma di enantiomero L o D o di racemo.
Con il termine carnosina si intendono la L-carnosina, la D-carnosina o la loro miscela racemica.
Per monomero dell’acido ialuronico si intende l’unità disaccaridica formata dall’unione dell’acido glucuronico e dell’acetilglucosamina con legame 1-4 beta glucosidico.
Nel dimero dell’acido ialuronico due dei suddetti monomeri sono uniti tra loro con legame β 1-3 glucosidico.
In un oligomero (sia in forma libera che reticolata) dell’acido ialuronico, da 3 a 16 monomeri sono uniti fra di loro a formare una molecola con peso molecolare fino a ~6.375 Daltons, corrispondenti a 16 unità monomeriche con equivalente presenza di 16 gruppi carbossilici.
Per "acido ialuronico" si intende un polimero formato da nmonomeri, in cui n à ̈ compreso fra 17 e 12500, con un peso molecolare corrispondentemente compreso tra 6.772 Da e 5.000.000 Da; il numero di carbossili nell'acido ialuronico varia pertanto tra ~17 e 12.500.
Per polimero o oligomero reticolato si intende qualsiasi polimero o oligomero dell’acido ialuronico in cui sono presenti stabili legami intramolecolari di natura covalente, in forma di ammidi e/o eteri.
Il composto secondo l'invenzione può dunque comprendere il monomero dell’acido ialuronico, il dimero, gli oligomeri, in forma sia libera sia reticolata, con peso molecolare compreso tra ~1.192,02 Da e ~6.375 Da, e il polimero (o "acido ialuronico") con peso molecolare compreso tra ~6.772 Da e ~5.000.000 Da in forma sia libera sia reticolata.
La scelta dell'intervallo di PM medio dell'acido ialuronico viene fatta in base all'utilizzo del composto. Intervalli utili comprendono ad esempio 5000-10000 Da, 10000-100000 Da, 100000-200000 Da, 200000 400000 Da; 400000-1000000 Da, 1000000-2000000 Da; 3000000-4000000 Da.
Il composto secondo la presente invenzione, quando comprende acido ialuronico o un suo oligomero, eventualmente reticolato, à ̈ preferibilmente salificato con carnosina su una percentuale dei suoi gruppi carbossilici variabile da 0,001% a 100%, convenientemente tra 50 e 100%. Composti particolarmente preferiti secondo la presente invenzione sono quelli nei quali l'acido ialuronico o il suo oligomero, dimero o monomero à ̈ completamente salificato con la carnosina.
Nel composto secondo l'invenzione la nuova entità chimica à ̈ ottenibile attraverso il processo di salificazione del gruppo aminico primario della carnosina con il carbossile dell’unità di acido glucuronico. La salificazione può essere effettuata utilizzando il numero di moli di carnosina necessarie alla salificazione del carbossile del singolo monomero, o il numero di moli di carnosina necessarie a salificare uno o due carbossili del dimero o il numero di moli di carnosina necessarie a salificare da 3 a 16 carbossili degli oligomeri o da 17 a 12500 carbossili del polimero dell’acido ialuronico.
Il composto secondo la presente invenzione viene preparato con un procedimento che comprende l'aggiunta, sotto agitazione, di acido cloridrico ad una soluzione acquosa di un sale alcalino dell'acido ialuronico o di un suo monomero, dimero o oligomero, dove l'acido ialuronico o il suo oligomero possono essere eventualmente reticolati, seguita dall'aggiunta di carnosina e da ulteriore agitazione a 10-40°C per almeno 1 h fino ad ottenere una soluzione limpida, che viene sottoposta a liofilizzazione, dando luogo al composto desiderato. Il procedimento di cui sopra viene preferibilmente eseguito in atmosfera inerte, ad esempio di azoto, e preferibilmente ad una temperatura di 20-25°C.
Il metodo di preparazione del sale della carnosina con l'acido ialuronico o un suo monomero, dimero, oligomero, dove l'acido ialuronico e i suoi oligomeri possono essere eventualmente reticolati, Ã ̈ riproducibile a prescindere dal grado di polimerizzazione dell'acido ialuronico o dei suoi oligomeri.
In un suo altro aspetto, la presente invenzione si riferisce al composto come sopra descritto per uso terapeutico. In un ulteriore aspetto, l'invenzione si riferisce all'uso cosmetico del composto sopra descritto.
L'invenzione riguarda altresì composizioni farmaceutiche per uso topico includenti il suddetto composto assieme ad un veicolo farmaceuticamente accettabile, nonché composizioni cosmetiche contenenti il suddetto composto assieme ad un veicolo cosmeticamente accettabile.
Le composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione possono essere, ad esempio, in forma di collirio, preparazione iniettabile per uso intramuscolare, sottocutaneo, intra-articolare, di compresse di garza imbevute, di emulsione O/A, emulsione A/O, soluzione monofasica e soluzione alcolica.
Le composizioni cosmetiche secondo la presente invenzione possono essere, ad esempio, in forma di lozione, emulsione O/A, emulsione A/O, gel monofasico, gel bifasico, gel bifasico micellare o soluzione monofasica. Esse possono anche essere adatte ad essere iniettate a livello intracutaneo al fine di riempire le rughe e/o di migliorare le caratteristiche estetiche della cute, ritardando così gli effetti del crono- e del foto-invecchiamento, e/o di ostacolare la caduta dei capelli.
Il composto secondo la presente invenzione può avere svariati utilizzi in campo terapeutico e cosmetico. Per quanto riguarda gli usi terapeutici, se ne può prevedere l'uso in dermatologia, oculistica, ortopedia, chirurgia estetica, chirurgia generale, pediatria, geriatria e ginecologia. Per quanto riguarda l’uso in campo estetico, se ne può prevedere l'utilizzo all'interno di creme per la pelle e di preparati iniettabili intradermici a scopo anti-ageing, nonché all'interno di preparati per la cura dei capelli e di altri annessi cutanei.
In particolare, esso può essere utilizzato per le applicazioni cosmetiche e terapeutiche più sopra menzionate con riferimento alla carnosina e all'acido ialuronico, conseguendo effetti inattesi, in particolare un effetto sinergico, nei confronti di tali composti utilizzati sia singolarmente che in associazione fra di loro.
Il composto e le composizioni secondo l’invenzione possono essere somministrati con qualunque sistema di rilascio disponibile ed efficace, comprese l’applicazione topica, per iniezione e per via transdermica in formulazioni di unità di dosaggio contenenti convenzionali supporti farmaceuticamente o cosmeticamente accettabili e non tossici, adiuvanti e veicolanti.
Le preparazioni sterili iniettabili possono essere formulate secondo la tecnica nota.
Le preparazioni farmaceutiche secondo la presente invenzione possono essere prodotte mediante l’utilizzo di tecniche farmaceutiche convenzionali, quali descritte nelle varie farmacopee o in manuali del settore come ad esempio “Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook†, Mack Publishing, New York, 18th Ed., 1990.
Ulteriori caratteristiche e vantaggi del composto secondo la presente invenzione risulteranno maggiormente dalla seguente descrizione di alcune modalità di realizzazione preferite, con particolare riferimento a metodi di preparazione e possibili indicazioni di utilizzo in campo farmaceutico e/o cosmetico e/o estetico, date a scopo illustrativo ma non limitativo od esaustivo.
Breve descrizione delle figure
La Fig. 1 Ã ̈ uno spettro NMR di L-carnosina ialuronato in D2O. La Fig. 2 Ã ̈ uno spettro NMR di L-carnosina in D2O.
La Fig. 3 Ã ̈ uno spettro NMR di L-carnosina in D2O DCl.
La Fig. 4 Ã ̈ uno spettro NMR di L-carnosina in D2O acido acetico.
La Fig. 5 illustra i risultati di uno scratch assay su fibroblasti dermici, eseguito con il composto secondo l'invenzione L-carnosina ialuronato.
La Fig. 6 illustra i risultati di uno scratch assay su fibroblasti dermici, eseguito con il composto secondo l'invenzione D-carnosina ialuronato.
La Fig. 7 illustra l'espressione del collagene III in fibroblasti dopo 48 ore di esposizione a L-carnosina ialuronato a 1,0 e 1,5% mediante la tecnica del Western Blotting.
La Fig. 8 illustra l'espressione del collagene III in fibroblasti dopo 48 ore di esposizione a D-carnosina ialuronato a 1,0 e 1,5% mediante la tecnica del Western Blotting.
Descrizione dettagliata
ESEMPIO 1
Preparazione di L-carnosina ialuronato (polimero con PM di ~300.000 Da)
In un pallone da 100 ml munito di agitazione magnetica in atmosfera di azoto sono stati caricati 50 g di H2O e 0,75 g di NaCl e si à ̈ mantenuto in agitazione per circa 1 minuto fino a completa dissoluzione. E' stato poi aggiunto 1 g di sodio ialuronato con un PM medio di 300.000 Da (lotto 09083101 Shandong Freda Biochemicals) e si à ̈ mantenuto in agitazione per 1 minuto circa, dopodiché sono stati aggiunti 2,6 ml di HCl 1N e l'agitazione à ̈ stata prolungata per circa 10 minuti a 20°C. Sono stati poi addizionati 0,584 g di L-carnosina (pari a 2,58 mmoli ovvero il numero di moli necessario per salificare tutti i carbossili dell'acido ialuronico) (fornita da Flamma SpA) e 47 ml di H2O e si à ̈ mantenuto in agitazione per 1 h a 20°C, ottenendo alla fine una soluzione limpida.
1 ml della soluzione finale à ̈ stato diluito in 5 ml di D2O e con la soluzione ottenuta à ̈ stato eseguito lo spettro NMR riportato nella Fig. 1.
A fini di confronto sono state preparate una soluzione di L-carnosina in D2O, una soluzione di L-carnosina in D2O, addizionata di DCl e una soluzione di L-carnosina in D2O addizionata di acido acetico e per tali soluzioni sono stati eseguiti gli spettri NMR delle Figure 2, 3 e 4 rispettivamente.
Lo strumento utilizzato per ottenere i suddetti spettri NMR Ã ̈ un apparecchio Bruker AV 300 Ultrashield.
Si nota dallo spettro di Fig. 2 che la carnosina (raffigurata nella formula sottostante)
in D2O presenta i seguenti segnali:
2,5 ppm m 2H (b)
2,85 ppm dd 1H (c)
3,00 ppm dd 1H (c)
3,1 ppm m 2H (a)
4,3 ppm m 1H (d)
6,8 ppm s 1H (e)
7,6 ppm s 1H (f)
Dalla Fig. 3 si nota una variazione significativa del chemical shift dei segnali Ha (da 3,1 a 2,8 ppm) e Hb e del segnale Hf (da 7,6 a 8,2 ppm).
Da ciò si deduce che l'acido cloridrico salifica sia l'amminogruppo della beta-alanina della L-carnosina sia l'azoto imidazolico.
La Fig. 4 mostra che anche nel caso dell'aggiunta di un acido debole come l'acido acetico si osserva uno spostamento dei segnali Ha e Hb dovuti alla salificazione dell'NH2da parte dell'acido acetico, anche se tale spostamento à ̈ di entità inferiore, poiché la forza dell'acido acetico à ̈ comparabile a quella del carbossile della L-carnosina. Si nota anche un significativo spostamento del segnale Hf da 7,6 a 8,5 ppm, indicante la salificazione dell'azoto imidazolico.
La Fig. 1 mostra che anche in questo caso i segnali Ha e Hb hanno subito uno spostamento analogo a quello rilevato per la soluzione di L-carnosina addizionata di acido acetico e si osserva anche un forte spostamento del segnale Hf da 7,6 a 8,5 ppm. Tutto ciò conferma la formazione del sale tra L-carnosina e acido ialuronico.
La soluzione di L-carnosina ialuronato preparata come sopra descritto à ̈ stata sottoposta a liofilizzazione, ottenendo una polvere bianca.
ESEMPIO 2
E' stata seguita la procedura riportata nell'esempio 1, utilizzando però 3 g di sodio ialuronato con un PM medio di 300.000 Da (lotto 09083101 Shandong Freda Biochemicals), 1,752 g di L-carnosina (Flamma SpA), 7,8 ml di HCl 1 N e una quantità di H2O totale di 92 ml, ottenendo anche in questo caso una soluzione limpida di L-carnosina ialuronato.
ESEMPIO 3
E' stata ripetuta la preparazione dell'esempio 2, utilizzando, in luogo della L-carnosina, la D-carnosina (Flamma SpA), ottenendo una soluzione limpida di D-carnosina ialuronato.
ESEMPIO 4
Dalle soluzioni ottenute dagli esempi 2 e 3 sono state realizzate rispettive soluzioni diluite di L-carnosina ialuronato e D-carnosina ialuronato alle concentrazioni di 0,8%, 1,0%, 1,2% e 1,5% e il pH di queste soluzioni, inizialmente variabile da 3 a 1,5, à ̈ stato portato alla neutralità per aggiunta di NaOH.
E' stato valutato l'effetto delle suddette soluzioni sulla migrazione dei fibroblasti dermici in vitro, utilizzando il test “scratch assay†. In questo test le cellule mimano la migrazione cellulare durante la riparazione tissutale in vivo.
Il metodo si basa sulla creazione di una graffiatura in un monostrato di cellule confluenti, in modo tale che le cellule, in grado di migrare, siano stimolate a ricoprire il solco artificiale nel tentativo di ristabilire nuovi contatti cellula-cellula.
Per impedire che il ripristino del monostrato sia dovuto alla proliferazione delle cellule in coltura e non alla chemiochinesi, i fibroblasti vengono pretrattati con mitomicina C, che si intercala al DNA impedendone la duplicazione.
In questo assay i fibroblasti, dopo lo scratching, sono stati trattati con le sostanze in esame a differenti concentrazioni. A 48 ore dal trattamento, le cellule sono state fotografate, colorate con cristal violetto e le cellule migrate sono state contate al microscopio ottico. La conta delle cellule migrate à ̈ stata effettuata in tre campi in tre differenti esperimenti.
La Fig. 5 presenta alcune microfotografie e una rappresentazione grafica dello “scratch assay†per i fibroblasti dermici. Le cellule sono state coltivate in DMEM con SVF al 10% e trattate con le soluzioni diluite di L-carnosina ialuronato di cui sopra per 48 ore dopo lo scratching. L’osservazione morfologica à ̈ stata effettuata al microscopio ottico invertito. Le cellule sono state contate dopo colorazione con cristal violetto.
I fibroblasti dermici dopo 48 ore di trattamento con L-carnosina ialuronato mostrano di migrare in maniera statisticamente significativa alle basse dosi comprese tra lo 0,2 e lo 0,8%
La Fig. 6 presenta alcune microfotografie e una rappresentazione grafica dello “scratch assay†per i fibroblasti dermici. Le cellule sono state coltivate in DMEM con SVF al 10% e trattate con le soluzioni diluite di D-carnosina ialuronato di cui sopra per 48 ore dopo lo scratching. L’osservazione morfologica à ̈ stata effettuata al microscopio ottico invertito. Le cellule sono state contate dopo colorazione con cristal violetto.
I fibroblasti dermici dopo 48 ore di trattamento con D-carnosina ialuronato mostrano di migrare in maniera statisticamente significativa alle basse dosi comprese tra lo 0,2 e lo 0,8% come con L-carnosina ialuronato.
ESEMPIO 5
E' stato verificato l'effetto delle soluzioni diluite all'1% e 1,5% e portate a neutralità di cui all'esempio 4 sulla produzione di collagene da parte di fibroblasti trattati con tali soluzioni.
Per verificare la eventuale produzione di collagene da parte dei fibroblasti trattati per 48 ore con L- e D- carnosina ialuronato à ̈ stata utilizzata la tecnica del Western blotting.
Colture di fibroblasti sono state lisate con RIPA buffer a pH 7.4. I campioni sono stati fatti correre su un gel di SDS-poliacrilamide al 10% in condizioni riducenti. Al termine della corsa le proteine sono state trasferite sulle membrane di nitrocellulosa, incubate con anticorpi anticollagene III e successivamente con l’anticorpo secondario. La reazione à ̈ stata rivelata in chemioluminescenza. Come controllo interno à ̈ stata utilizzata l’espressione della beta-actina.
Come si nota dalla Fig. 7, i fibroblasti esposti per 48 ore a L-carnosina ialuronato all’1.0 e all’1.5% hanno mostrato di sintetizzare livelli più elevati di collagene III rispetto alle cellule di controllo trattate con fisiologica.
Dalla Fig. 8 si nota che anche i fibroblasti esposti per 48 ore a D-carnosina ialuronato all’1.0 e all’1.5% hanno mostrato di sintetizzare livelli più elevati di collagene III rispetto alle cellule di controllo trattate con fisiologica.
Sulla base dei risultati sperimentali sopra riportati si può concludere che il composto secondo l'invenzione, in virtù della sua azione sulla capacità di migrazione dei fibroblasti e sulla produzione di collagene III da parte dei fibroblasti, può trovare ampia applicazione in svariati campi terapeutici e se ne può prevedere l'uso in dermatologia, oculistica, ortopedia, chirurgia estetica, chirurgia generale, pediatria, geriatria e ginecologia. Per quanto riguarda l'uso cosmetico e/o estetico, se ne può prevedere l'utilizzo all'interno di creme per la pelle e di preparati iniettabili intradermicamente a scopo anti-ageing, nonché all'interno di preparati per la cura dei capelli e di altri annessi cutanei. ESEMPIO 6
Emulsione olio in acqua
FASE A
Steareth 2 2,00 g
Steareth 21 3,00 g
PPG-15 stearyl ether 9,00 g
Stearic acid 1,30 g
Cetilstearil alcohol 1,00 g
FASE B
Ialuronato di carnosina (PM 400000 Da) 0,15 g
Acqua 15 g
FASE C
Preservanti qb
Acqua qba 100 ml
ESEMPIO 7
Soluzione per preparazioni iniettabili
Ialuronato di carnosina (PM 400000 Da) 50 mg Acqua per p.i. 2 ml ESEMPIO 8
Soluzione per iniezioni intra articolari
Ialuronato di carnosina (PM 300000) 100 mg Acqua per p.i. 1,90 ml ESEMPIO 9
Collirio
Ialuronato di carnosina (PM 300000) 30 mg Soluzione fisiologica 3,36 ml

Claims (15)

  1. “NUOVO COMPOSTO DI CARNOSINA†R I V E N D I C A Z I O N I 1. Composto comprendente acido ialuronico o un suo oligomero, dimero o monomero, almeno parzialmente salificato con carnosina, in cui la carnosina à ̈ in forma di enantiomero L o D, o di racemo.
  2. 2. Composto secondo la rivendicazione 1, comprendente acido ialuronico con peso molecolare compreso tra ~6.772 Da e ~5.000.000 Da eventualmente reticolato.
  3. 3. Composto secondo la rivendicazione 1, comprendente un oligomero di acido ialuronico con peso molecolare compreso tra ~1.192 Da e ~6.375 Da eventualmente reticolato.
  4. 4. Composto secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui detto acido ialuronico o un suo oligomero, dimero o monomero à ̈ completamente salificato con detta carnosina.
  5. 5. Composto secondo una qualunque delle rivendicazioni 2 e 3, in cui detto acido ialuronico o il suo oligomero, eventualmente reticolato, Ã ̈ salificato con carnosina su una percentuale dei suoi gruppi carbossilici variabile da 0,001% a 100%, preferibilmente tra 50 e 100%.
  6. 6. Procedimento per la preparazione di un composto secondo una qualunque delle precedenti rivendicazioni, comprendente l'aggiunta, sotto agitazione, di acido cloridrico ad una soluzione acquosa di un sale alcalino dell'acido ialuronico o di un suo monomero, dimero o oligomero, dove l'acido ialuronico o il suo oligomero possono essere eventualmente reticolati, seguita dall'aggiunta di carnosina e da ulteriore agitazione a 10-40°C per almeno 1 h fino ad ottenere una soluzione limpida, che viene sottoposta a liofilizzazione.
  7. 7. Procedimento secondo la rivendicazione 6, eseguito in atmosfera inerte, preferibilmente di azoto, ad una temperatura di 20-25°C.
  8. 8. Composto secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 5, per uso terapeutico.
  9. 9. Composto secondo la rivendicazione 8 per l'uso terapeutico in campo oculistico, ortopedico, chirurgico, flebologico, ginecologico, dermatologico, tricologico, in forma farmaceutica di collirio, preparazione iniettabile per uso intramuscolare, sottocutaneo, intraarticolare, compresse di garza imbevute, emulsione O/A, emulsione A/O, soluzione monofasica, soluzione alcolica, etc..
  10. 10. Uso cosmetico di un composto secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 5.
  11. 11. Composizione per uso farmaceutico mediante applicazione topica, comprendente almeno un composto secondo la rivendicazione 8 e un veicolo farmaceuticamente accettabile.
  12. 12. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 11, in forma di collirio, preparazione iniettabile per uso intramuscolare, sottocutaneo, intra-articolare, di compresse di garza imbevute, di emulsione O/A, emulsione A/O, soluzione monofasica e soluzione alcolica.
  13. 13. Composizione per uso cosmetico mediante applicazione topica, comprendente almeno un composto secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 5 e un veicolo cosmeticamente accettabile.
  14. 14. Composizione cosmetica secondo la rivendicazione 13, in forma di lozione, emulsione O/A, emulsione A/O, gel monofasico, gel bifasico, gel bifasico micellare o soluzione monofasica.
  15. 15. Composizione cosmetica secondo la rivendicazione 13, adatta ad essere iniettata a livello intracutaneo al fine di riempire le rughe e/o di migliorare le caratteristiche estetiche della cute, e/o di ostacolare la caduta dei capelli.
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