ITBS20120093A1 - Composizione cosmetica e/o farmaceutica per il trattamento dell'infiammazione della cute e delle sindromi correlate - Google Patents
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Description
Composizione cosmetica e/o farmaceutica per il trattamento dell’infiammazione della cute e delle sindromi correlate.
DESCRIZIONE
Campo dell’invenzione
La presente invenzione si riferisce ad una composizione per uso cosmetico o farmaceutico; in particolare, la presente invenzione si riferisce ad una composizione per uso cosmetico o farmaceutico destinata ad uso esterno da applicarsi sia sulla cute integra che lesa o sulle mucose per il trattamento della rosacea e, in senso più generale, delle sindromi cutanee di origine infiammatoria, dell’eritema indotto da radiazioni ultraviolette ed in senso più generale dall’effetto delle radiazioni ultraviolette sulla cute di già caratterizzata da un processo infiammatorio.
Stato dell’arte
Sono noti diversi stati infiammatori della cute che portano ad una sovra espressione di citochine, angiochine ed in generale di mediatori chimici dell’infiammazione e che interessano una specifica attivazione di specifici recettori di membrana che possono modificare gli scambi ionici.
La rosacea, uno di questi stati infiammatori, à ̈ una patologia cronica che principalmente interessa il viso a livello di guance, mento, naso, fronte ed à ̈ spesso caratterizzata da remissione ed esacerbazione ed include una serie di sintomi quali l’eritema intermittente, eritema permanente, formazione di teleangiectasie, edema, papule, pustole e lesioni oculari.
La rosacea interessa sia il sesso maschile che il sesso femminile e nella norma appare sopra i 30 anni.
Non à ̈ ancora stata stabilita l’esatta nosologia della rosacea. Il comitato scientifico della “National Rosacea Society†degli Stati Uniti ha definito 4 sub-tipi di Rosacea.
Sub-tipo 1 – rosacea eritemato-teleangiectasica:
È principalmente caratterizzata da eritema intermittente o permanente della porzione centrale del viso. La presenza di teleangiectasie, ovvero di dilatazioni di piccoli vasi sanguigni, à ̈ comune ma non à ̈ essenziale nella diagnosi di questo sub-tipo. Possono essere osservati anche edema, desquamazione, rugosità , sensazione di bruciore e pizzicore. Una storia di eritema intermittente à ̈ comune per i soggetti con rosacea eritemato-teleangiectasica.
Sub-tipo 2 – rosacea papulo-pustolosa:
Questo sub-tipo si caratterizza per la presenza di eritema persistente con papule e pustole transitorie generalmente ma non unicamente localizzate a livello centrale del viso. Per molti aspetti può essere confusa con l’acne vulgaris, con la sola eccezione della mancanza di comedoni, detti anche punti neri. La rosacea e l’acne possono manifestarsi contemporaneamente. Il sub-tipo 2 à ̈ spesso associato al sub-tipo 1.
Sub-tipo 3 – rosacea fimatosa:
Questo sub-tipo di rosacea include sintomi quali cute ispessita, irregolare superficie cutanea con presenza di elementi nodulari e ingrossamento del naso (rinofima), anche se la rosacea fimatosa può manifestarsi in aree diverse quali le guancie, fronte, mento ed orecchie.
Anche il sub-tipo 3 si manifesta spesso in associazione con i subtipi 1 e 2, con presenza di eritema persistente e teleangiectasie.
Sub-tipo 4 – rosacea oculare:
La diagnosi di rosacea oculare dovrebbe essere effettuata quando il soggetto presenta uno dei seguenti sintomi: iperemia interpalpebrale e congiuntivale, bruciore, pizzicore, secchezza, sensibilità alla luce, teleangiectasie nella congiuntiva ed ai margini delle palpebre ed eritema perioculare. La rosacea oculare à ̈ spesso diagnosticata quando sono presenti i sintomi della rosacea.
Il trattamento precoce della rosacea risulta di fondamentale importanza in quanto risulta possibile ostacolarne il decorso. La rosacea molto spesso peggiora quando non risulta trattata e le possibilità di successo terapeutico diminuiscono.
La Richiedente ha notato che, se à ̈ vero che esistono diversi mezzi terapeutici per controllare le lesioni infiammatorie quali le papule e le pustole, non esiste nulla in grado di controllare l’eritema che, come visto in precedenza, rappresenta con molta probabilità il momento iniziale della sindrome.
La Richiedente ha ulteriormente notato che un altro aspetto che deve essere considerato à ̈ quello aggravante indotto dalle radiazioni ultraviolette nel determinare l’intensità dell’eritema ed il suo passaggio da intermittente a permanente; infatti la rosacea può essere considerata una dermatosi foto indotta od almeno foto aggravata.
I “Transient Receptor Potential cation channel subfamily V numero 1†(TrpV1), anche conosciuti come recettori della capsicina recettori vanilloidi 1, sono proteine che, nell’uomo, sono codificate dal gene TRPV1.
I recettori TRPV1 risultano attivati da svariati mediatori chimici dell’infiammazione, quali citochine, fattori di crescita, prostaglandine, bradichinine, ecc. nel corso di un processo infiammatorio.
Tra questi il TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPV4 risultano attivati nella rosacea; in particolare, nella fase iniziale della rosacea eritematoteleangiectasica, si evidenziano caratteristiche che sono tipiche di una infiammazione di tipo neurogenico caratterizzata da attivazione dei recettori TRPV1.
Sommario dell’invenzione
Lo scopo della presente invenzione à ̈ pertanto quello di contrastare i processi infiammatori della cute ove risulti evidente una aumentata produzione di mediatori chimici dell’infiammazione e contemporaneamente una iper regolazione dei recettori di membrana TRPV.
In particolare, lo scopo della presente invenzione à ̈ quello di agire ostacolando contemporaneamente il rilascio di mediatori chimici che risultano iper regolati nella rosacea e la loro azione in grado di determinare l’attivazione dei recettori TRPV.
Pertanto, in un primo aspetto la presente invenzione si riferisce ad una composizione cosmetica e/o farmaceutica come quella indicata nella rivendicazione 1.
In particolare, la composizione cosmetica e/o farmaceutica della presente invenzione comprendente una miscela costituita da metil sulfonil metano (detto anche dimetilsulfone) e da almeno un composto appartenente alla classe dei 4-alchilcicloesanoli, ed à ̈ utile nel trattamento di diverse forme infiammatorie quali la rosacea.
Infatti, la composizione della presente invenzione viene utilizzata per la sua capacità da una parte di inibire il rilascio di mediatori chimici dell’infiammazione ostacolando di conseguenza l’attivazione dei recettori TRPV, e dall’altra di ostacolare l’attivazione dei medesimi, determinando una sensibile diminuzione dell’intensità di molteplici sensazioni di sconforto come, ad esempio, il bruciore ed il pizzicore.
Inoltre, la composizione della presente invenzione viene utilizzata per la sua capacità di ridurre l’effetto delle radiazioni ultraviolette sulla cute già caratterizzata da un processo infiammatorio ed, in particolare, di ridurre l’eritema indotto da radiazioni ultraviolette sulla cute già caratterizzata da un processo infiammatorio.
Preferibilmente, detta classe dei 4-alchilcicloesanoli à ̈ costituita da 4-basso-alchil cicloesanoli, dove per 4-basso-alchil cicloesanoli si intendono 4-cicloesanoli sostituiti con alchili aventi da 1 a 10 atomi di carbonio, più preferibilmente da 1 a 5 atomi di carbonio, come ad esempio metile, etile, t-butile, propile.
Pertanto, preferibilmente, detta composizione cosmetica e/o farmaceutica della presente invenzione comprende una miscela costituita da metil sulfonil metano e da almeno un composto appartenente alla classe dei 4-basso-alchil cicloesanoli.
Più preferibilmente, detta composizione cosmetica e/o farmaceutica della presente invenzione comprende una miscela costituita da metil sulfonil metano e da 4-t-butilcicloesanolo.
Detta composizione ha sorprendentemente mostrato una particolare ottima capacità di comportarsi da antagonista dei recettori epidermici TRPV che risultano attivati nella sindrome della rosacea eritemato-teleangiectasica. Tale combinazione à ̈ infatti utile per ottenere il duplice beneficio di un complessivo miglioramento delle condizioni cutanee (segni evidenti quale ad esempio l’eritema) e di diminuire sensazioni quali bruciore, pizzicore, prurito, ecc.
Inoltre, tale combinazione tra metil sulfonil metano e 4-tbutilcicloesanolo ha sorprendentemente dimostrato ottimi risultati nel trattare anche processi infiammatori della cute caratterizzati dalla presenza di specifiche lesioni, come ad esempio nella rosacea nella fase papulo-pustolosa, dove sono presenti inoltre anche le lesioni propriamente infiammatorie quali le papule e le pustole. Tali risultati sono riconducibili all’inibizione dei recettori TRPV.
Preferibilmente la composizione della presente invenzione à ̈ opportunamente veicolata per uso topico.
Preferibilmente la composizione della presente invenzione comprende metil sulfonil metano in una concentrazione compresa tra 0,05% e 90% in peso, più preferibilmente tra 0,5% e 15%, ancora più preferibilmente ancora tra 2% e 7,5%, rispetto al peso totale della miscela.
Preferibilmente la composizione della presente invenzione comprende un composto appartenente alla classe dei 4-basso-alchil cicloesanoli in una concentrazione compresa tra 0,05% e 90% in peso, più preferibilmente tra 0,1% e 10,0%, ancora più preferibilmente tra 0,5 e 5%, rispetto al peso totale della miscela.
Preferibilmente la composizione della presente invenzione comprende inoltre metronidazolo. Preferibilmente, detto metronidazolo à ̈ presente in una concentrazione compresa tra 0,05% e 1% in peso, più preferibilmente tra 0,20% e 0,75%, ancora più preferibilmente tra 0,4 e 0,5% in peso, rispetto al peso totale della miscela.
In questo modo, la composizione della presente invenzione à ̈ particolarmente vantaggiosa quando l’azione terapeutica à ̈ indirizzata al controllo di uno stato infiammatorio della cute, caratterizzato da eritema e lesioni vere e proprie quali papule e pustole.
Preferibilmente la composizione della presente invenzione comprende inoltre altri ingredienti tipicamente presenti nelle composizioni cosmetiche e/o farmaceutiche, come ad esempio, tensioattivi, emulsionanti, emollienti, conservanti, solventi.
Preferibilmente, la composizione secondo la presente invenzione à ̈ nella forma di crema, pomata, unguento, gel, latte, lozione, od altre forme tipiche usate in cosmesi e/o farmacologia.
Più preferibilmente, la composizione secondo la presente invenzione à ̈ nella forma di crema morbida, non untuosa, adatta a tutti i tipi di cute.
In un secondo aspetto la presente invenzione si riferisce alla composizione sopra descritta per uso come medicamento come indicato nella rivendicazione 8.
La Richiedente della presente domanda ha infatti sorprendentemente riscontrato che una composizione cosmetica e/o farmaceutica come quella sopra descritta può essere usata come medicamento per ostacolare contemporaneamente il rilascio di mediatori chimici che risultano iper regolati nella rosacea e la loro azione in grado di determinare l’attivazione dei recettori TRPV.
In un terzo aspetto la presente invenzione si riferisce alla composizione sopra descritta per uso come quello indicato nella rivendicazione 9.
La Richiedente della presente domanda ha infatti sorprendentemente riscontrato che una composizione cosmetica e/o farmaceutica come quella sopra descritta può essere usata per ridurre l’effetto delle radiazioni ultraviolette sulla cute già caratterizzata da un processo infiammatorio.
In un quarto aspetto la presente invenzione si riferisce alla composizione sopra descritta per uso come quello indicato nella rivendicazione 10.
La Richiedente della presente domanda ha infatti sorprendentemente riscontrato che una composizione cosmetica e/o farmaceutica come quella sopra descritta può essere usata per ridurre l’eritema indotto da radiazioni ultraviolette sulla cute già caratterizzata da un processo infiammatorio.
Detta composizione va applicata sulla pelle, spargendola in modo uniforme, e ripetendo l’operazione anche più volte al giorno.
Ulteriori caratteristiche e vantaggi della presente invenzione risulteranno meglio evidenziati dall’esame della seguente descrizione dettagliata di una forma di realizzazione preferita, ma non esclusiva, illustrata a titolo indicativo e non limitativo.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
La descrizione dettagliata seguente si riferisce ad una forma particolare di realizzazione di una composizione secondo la presente invenzione.
Attività di metil sulfonil metano.
È stato fatto un confronto tra l’inibizione del rilascio di TNF alfa da parte di cheratinociti umani, indotta dal contatto con sodio lauril solfato (SLS), ottenuta usando metil sulfonil metano (MSM) con quella ottenuta usando idrocortisone, composto noto per essere attivo per inibire il rilascio di TNF alfa. Da tale confronto à ̈ emerso che, dopo un periodo di 24 ore nelle stesse condizioni di trattamento, la percentuale di diminuzione di rilascio di TNF alfa ottenuta usando MSM era pari a 12,33%, mentre quella ottenuta usando idrocortisone era solo di 5,25%. Pertanto, dagli studi effettuati à ̈ emerso che il MSM à ̈ in grado di diminuire il rilascio di TNF alfa (questa citochina à ̈ espressa dai cheratinociti in un processo infiammatorio della cute) e di diminuire complessivamente l’intensità dell’eritema, anche quando iper espresso dalle radiazioni ultraviolette. Tale risultato mostra che il metil sulfonil metano à ̈ in grado di determinare una sotto espressione di tale proteina anche nell’infiammazione acuta (esposizione al SLS ed immediata valutazione), con un elevato potenziale del metil sulfonil metano nel controllare il processo infiammatorio a livello cutaneo. Inoltre, à ̈ da tenere in considerazione che il TNF alfa à ̈ in grado di attivare i recettori TRPV e, di conseguenza determinandone una diminuita produzione, à ̈ possibile evitare che questi esercitino un effetto agonista sui medesimi recettori.
Attività dei 4-alchilcicloesanoli. Questa classe di molecole à ̈ in grado di comportarsi da antagonista dei recettori TRPV e, di conseguenza, possono esercitare un molteplice effetto migliorativo durante svariati processi infiammatori.
A livello cutaneo i recettori TRPV sono stati localizzati a livello dei cheratinociti e dei sebociti e la loro attivazione innesca processi biochimici che portano alla percezione di spiacevoli sensazioni quali il bruciore e il pizzicore.
I 4-alchilcicloesanoli sono antagonisti dei recettori TRPV e, di conseguenza, rappresentano uno strumento utile per contrastare le sensazioni che si determinano durante un processo infiammatorio.
La composizione a base di metil sulfonil metano e di derivati dei 4-alchilcicloesanoli, Ã ̈ quindi innovativa nel controllare il processo infiammatorio e le sensazioni da esso generate.
Tale composizione ha dimostrato di essere attiva nel controllare il quadro clinico di un processo infiammatorio, come ad esempio nella rosacea, quadro clinico in cui il danno evidente à ̈ aggravato da sensazioni che possono arrivare al dolore.
Esempi di composizioni dell’invenzione
Composizione 1. Emulsione farmaceutica per uso topico a base di metil sulfonil metano e 4-t-butilcicloesanolo comprendente:
% peso
- steareth 2 2,00
- steareth 21 3,00
- Ppg-15 stearil etere 10,00
- acido stearico 5,00
- butilidrossitoluolo (BHT) 0,01
- 4-t-butilcicloesanolo 2,50
- metil sulfonil metano 5,00
- alcol etilico 5,00
- preservativi q.b.
- acqua q.b.
Una miscela (detta fase A) comprendente 2% in peso di Steareth 2, 3% in peso di Steareth 21, 10% in peso di Ppg-15 stearil etere, 5% in peso di acido stearico, 0,01% in peso di (BHT) e 2,50% in peso di 4-tbutilcicloesanolo venne riscaldata ad 80° C. A questa fase A vennero aggiunti quantità idonee di acqua e preservativi riscaldati a 75° C; alla miscela così ottenuta venne infine aggiunta la fase B costituita da 5% in peso di metil sulfonil metano e 5% di alcol etilico riscaldati a 40° C per ottenere la composizione 1.
Composizione 2. Emulsione per uso topico a base di dimetil sulfone, 4-t-butilcicloesanolo e metronidazolo:
% peso
- steareth 2 2,00 emulsionante
- steareth 21 3,00 tensioattivo
- Ppg-15 stearyl ether 10,00 emolliente
- acido stearico 5,00 emulsionante
- butilidrossitoluolo (BHT) 0,01 conservante
- 4-t-butilcicloesanolo 4,50
- metronidazolo 0,25
- metil sulfonil metano 5,00
- alcol etilico 5,00 solvente
- preservativi q.b.
- acqua q.b.
La composizione 2 venne preparata in modo analogo alla composizione 1, con la differenza che la fase B comprendeva anche 0,25% in peso di metronidazolo.
Valutazioni cliniche
Sono state quindi effettuate alcune valutazioni cliniche volte a dimostrare la capacità della combinazione tra metil sulfonil metano e 4-t-butilcicloesanolo nel controllare l’eritema ed aumentare l’idratazione cutanea. A questo riguardo deve essere menzionato che un’inibizione dell’attivazione dei recettori TRPV determina un aumento della capacità differenziativa dell’epidermide ed un sostanziale miglioramento delle funzioni di barriera della medesima che, in ultima analisi, si manifesta come aumento dell’idratazione superficiale.
Prima valutazione. Una prima valutazione clinica à ̈ stata
effettuata sottoponendo 12 individui di entrambi i sessi, soggetti a
rosacea, per un periodo di 30 giorni ad applicazione ripetuta e
continuativa della composizione 1 del’invenzione come sopra descritta.
Tale tempo di 30 giorni à ̈ decisamente breve, considerato che
valutazioni di questo tipo, volte a dimostrare l’efficacia di un prodotto
contro la rosacea, necessitano di almeno 90 giorni di terapia.
Nella tabella 1 sottostante sono riportati i valori di idratazione
cutanea, espressi come unità arbitrarie del corneo metro, riportati dai
12 soggetti in assenza e con trattamento con tale composizione 1
dell’invenzione.
Tabella 1
Individuo idratazione cutanea
non trattata trattata con composizione 1
1 32 34
2 36 42
3 41 43
4 42 44
5 27 32
6 28 36
7 34 34
8 56 59
9 57 64
10 55 58
11 55 64
12 46 56
Media 1-12 42 47
Dalla tabella 1 sopra riportata risulta evidente il significativo
aumento dell’idratazione cutanea nei pazienti sottoposti a trattamento
con la composizione 1 della presente invenzione, comprendente la
combinazione tra metil sulfonil metano e 4-t-butilcicloesanolo.
Seconda valutazione. È stata poi effettuata una seconda
valutazione clinica, sempre su 12 soggetti, mediante spettrofotometria
di riflettenza, per dimostrare l’efficacia della composizione 1 della
presente invenzione riferita alla diminuzione dell’eritema nel paziente
afflitto da rosacea.
Nella tabella 2 sottostante sono riportati i valori relativi
all’eritema, espressi come unità arbitrarie, riportati dai 12 soggetti in
assenza e con trattamento con tale composizione 1 dell’invenzione.
Tabella 2
Individuo eritema eritema trattato
non trattato con composizione 1
1 356 317
2 410 394
3 491 500
4 468 463
5 405 327
6 460 447
7 462 455
8 505 355
9 590 567
10 591 526
11 464 456
12 411 355
Media 1-12 468 430
I risultati clinici riportati in Tabella 2 sono da considerarsi sorprendenti e conseguenza del meccanismo d’azione sinergico determinato dai due composti, metil sulfonil metano e 4-tbutilcicloesanolo, nel trattamento della rosacea.
La combinazione tra metil sulfonil metano e 4-t-butilcicloesanolo à ̈ quindi da ritenersi estremamente utile nel controllo del quadro complessivo di svariati processi infiammatori, come la rosacea, rilevabili a livello cutaneo e caratterizzati da eritema e spiacevoli sensazioni quali pizzicore e bruciore.
Il meccanismo che la combinazione determina à ̈ quindi duplice e sincronizzato: da una parte, grazie all’azione del metil sulfonil metano, inibisce il rilascio di mediatori chimici dell’infiammazione (TNF alfa) ostacolando di conseguenza l’attivazione dei recettori TRPV, e dall’altra, grazie all’azione di antagonista del 4-t-butilcicloesanolo, viene notevolmente ridotta l’intensità di sensazioni quali pizzicore, brucione e persino dolore che accomunano il generico quadro clinico del processo infiammatorio.
In un’altra valutazione, à ̈ stata esaminata l’attività anti eritema indotta da radiazioni ultraviolette ad una dose corrispondente a due volte la MED (dose minima eritematogena). Tale sperimentazione à ̈ stata effettuata su soggetti sani ed à ̈ stata valutata a mezzo spettrofotometria di riflettanza. La riduzione dell’eritema indotto dalle radiazioni ultraviolette à ̈ risultata superiore al 60% quando trattata con la composizione 1 della presente invenzione.
Terza valutazione. È stata poi effettuata una terza valutazione clinica, utilizzando la stessa procedura seguita nella seconda valutazione clinica sopra descritta, per dimostrare l’efficacia della composizione 2 della presente invenzione riferita alla diminuzione dell’eritema nel paziente afflitto da rosacea nella fase papulo-pustolosa.
Tale valutazione à ̈ ancora in corso, ma dai primi risultati si nota già che dopo pochi giorni di trattamento i pazienti sottoposti alla somministrazione della composizione 2 della presente invenzione, comprendente una combinazione di metil sulfonil metano, 4-tbutilcicloesanolo e metronidazolo, mostrarono significativi miglioramenti dell’infiammazione, intesa principalmente come eritema, delle lesioni propriamente infiammatorie, quali le papule e le pustole, e dei segni soggettivi di sconforto quali pizzicore, bruciore e prurito.
Naturalmente, alle persone esperte nel ramo saranno evidenti molte modifiche e varianti delle forme di realizzazione preferite descritte, rimanendo ancora all'interno dell'ambito dell'invenzione. Pertanto, la presente invenzione non à ̈ limitata alla forma preferita di realizzazione descritta, illustrata solo a scopo esemplificativo e non limitativo, ma à ̈ definita dalle rivendicazioni che seguono.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione cosmetica e/o farmaceutica comprendente una miscela costituita da metil sulfonil metano e da almeno un composto appartenente alla classe dei 4-alchilcicloesanoli.
- 2. Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui detta composizione comprende una miscela costituita da metil sulfonil metano e da almeno un composto appartenente alla classe dei 4-bassoalchil cicloesanoli.
- 3. Composizione secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui detta composizione comprende una miscela costituita da metil sulfonil metano e da 4-t-butilcicloesanolo.
- 4. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3, che comprende metil sulfonil metano in una concentrazione compresa tra 0,05% e 90% ed un composto appartenente alla classe dei 4-bassoalchil cicloesanoli in una concentrazione compresa tra 0,05% e 90% in peso, rispetto al peso totale della miscela.
- 5. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-4, che comprende metil sulfonil metano in una concentrazione compresa tra 0,5% e 15% rispetto al peso totale della miscela.
- 6. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5, che comprende un composto appartenente alla classe dei 4-basso-alchil cicloesanoli in una concentrazione compresa tra 0,1% e 10,0% rispetto al peso totale della miscela.
- 7. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6, che comprende inoltre metronidazolo.
- 8. Composizione cosmetica e/o farmaceutica comprendente una miscela costituita da metil sulfonil metano e da almeno un composto appartenente alla classe dei 4-alchilcicloesanoli per uso come un medicamento per ostacolare contemporaneamente il rilascio di mediatori chimici che risultano iper regolati nella rosacea e la loro azione in grado di determinare l’attivazione dei recettori TRPV.
- 9. Composizione cosmetica e/o farmaceutica comprendente una miscela costituita da metil sulfonil metano e da almeno un composto appartenente alla classe dei 4-alchilcicloesanoli per ridurre l’effetto delle radiazioni ultraviolette sulla cute già caratterizzata da un processo infiammatorio.
- 10. Composizione cosmetica e/o farmaceutica comprendente una miscela costituita da metil sulfonil metano e da almeno un composto appartenente alla classe dei 4-alchilcicloesanoli per ridurre l’eritema indotto da radiazioni ultraviolette sulla cute già caratterizzata da un processo infiammatorio.
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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