ITMI20002366A1 - Composizioni chemioterapeutiche loro impiego nel trattamento del cancro e metodo per ridurre la tossicita' di chemioterapie combinate - Google Patents

Description

DESCRIZIONE

La presente invenzione riguarda i campi della oncologia e di regimi chemioterapeutici migliorati.

Il Taxol<® >(paclitaxel) ha mostrato di avere un'eccellente attività antitumorale in vivo. Il Taxol<® >è stato impiegato nel trattamento di vari cancri, inclusi il cancro della mammella, il cancro delle ovaie e il cancro dei polmoni.

L'impiego clinico della doxorubicina (DOX), una antraciclina, nella terapia del cancro, è limitato dal possibile sviluppo di una cardiomiopatia cronica e di uno scompenso cardiaco congestizio, in particolare quando la dose cumulativa supera circa 500 mg/m . La combinazione di DOX con paclitaxel (PTX) ha mostrato di provocare una incidenza inaccettabile di eventi cardiaci a dosi cumulative della antraciclina inferiori a circa 500 mg/m . A causa di tale aumento di cardiotossicità, la dose cumulativa di DOX deve essere ridotta a circa 360 mg/m quando si somministra 1'antraciclina in combinazione con PTX. Vi sono rapporti che indicano che la terapia in combinazione con docetaxel (DCT) non fa aumentare la cardiotossicità di DOX. E' degno di nota, tuttavia, che pochissimi pazienti in questi studi siano stati esposti a dosi cumulative di DOX superiori a circa 360-400 mg/m .

La riduzione di due elettroni del gruppo carbonilico nella catena laterale di DOX converte l'antraciclina in un metabolita diossidrilico (alcool secondario) chiamato doxorubicinolo (DOXol). Questa reazione è catalizzata da NADPH ossidoreduttasi situate nel citosol. Vi e una crescente evidenza che il DOXol possa essere un mediatore importante di cardiotossicità. La riduzione di un elettrone della frazione chinonica nell'anello tetraciclico di DOX genera un semichinone che si ossida per rigenerare l'antraciclina parentale riducendo l'ossigeno a radicali liberi. Questa reazione è catalizzata da parecchie reduttasi, inclusa la NADPH citocromo P-450 reduttasi microsomiale e la NADH deidrogenasi mitocondriale. Il ruolo di radicali liberi nella cardiotossicità indotta da antraciclina e controverso, ma queste specie possono esplicare un ruolo più definito quando in sinergia con la concomitante formazione di DOXol.

Come valuteranno giustamente gli esperti in campo oncologico, esiste la necessità di regimi chemioterapici in combinazione che abbiano una efficacia e una sicurezza migliorate.

Secondo la presente invenzione viene fornito un metodo per il trattamento del cancro che comprende la somministrazione di 7-metiltiometil taxolo e doxorubicina ad un paziente che ne necessita. Sorprendentemente, si è trovato che il 7-metiltiometil taxolo non stimola la formazione di sottoprodotti doxorubicinici metabolici cardiotossici. In una forma di realizzazione della presente invenzione, il 7-metiltiometil taxolo e la doxorubicina vengono somministrati ad un paziente in successione, in qualsiasi ordine. In una forma di realizzazione alternativa, il 7-metiltiometil taxolo e la doxorubicina vengono somministrati simultaneamente. Preferibilmente, gli agenti vengono somministrati in successione, la doxorubicina venendo somministrata per prima.

La presente invenzione fornisce inoltre una composizione chemioterapeutica che comprende una quantità chemioterapeuticamente efficace di 7-metiltiometil taxolo e doxorubicina. In un'ulteriore forma di realizzazione della presente invenzione, la composizione chemioterapeutica e posta entro un veicolo farmaceuticamente accettabile. In alternativa, ciascun agente, 7-metiltiometil taxolo e doxorubicina, possono essere formulati separatamente per facilitare la somministrazione delle composizioni in successione .

Le composizioni farmaceutiche possono essere somministrate mediante qualsiasi via e in qualsiasi quantità adatta a ottenere l'effetto anticancro desiderato. In una forma di realizzazione, il 7-metiltiometil taxolo e la doxorubicina vengono infusi separatamente in un paziente con un intervallo fra le infusioni che varia da circa 30 minuti a 24 ore, preferendosi un intervallo di circa un'ora. Si preferisce inoltre la somministrazione endovenosa degli agenti.

La figura 1 è un diagramma schematico che mostra la conversione metabolica della doxorubicina a sottoprodotti tossici.

Le figure 2A-2C rappresentano le strutture di paclitaxel (PTX) (Fig. 2A); docetaxel (DCT) (Fig. 2B) e 7-metiltiometil taxolo (Fig. 2C).

La figura 3 è un grafico che mostra che PTX e DCT stimolano la formazione di DOXol nel citosol cardiaco. Il 7-metiltiometil taxolo non stimolava la produzione di DOXol alle concentrazioni sperimentate. * P= <0,05.

Le figure 4A e 4B sono grafici che mostrano che PTX e DCT stimolano la conversione di doxorubicinone (qui di seguito DOX aglicone) a doxorubicinolone (qui di seguito DOXol aglicone) (Fig. 4A). Il 7-metiltiometil taxolo non riusciva a stimolare questa conversione (Fig. 4B). * P= <0,025 rispetto al controllo.

Le figure 5A e 5B sono grafici che mostrano che entrambi PTX e DCT stimolano l'ossidazione di NADPH da parte di microsomi solubilizzati in desossicolato isolati dal cuore umano quando incubati con DOX (Fig. 5A). Il 7-metiltiometil taxolo non stimolava e sembrava inibire l'ossidazione di NADPH (Fig. 5B). * P= <0,05 rispetto al controllo.

La figura 6 è un grafico che mostra che DOX fa aumentare la formazione dell'anione superossido. L'inclusione di PTX o DCT 10 μΜ dava come risultato un aumento significativo nella formazione dell'anione superossido mentre il 7-metiltiometil taxolo no. * P= <0,025 rispetto a DOX; * * P= NS rispetto a DOX.

Venne intrapreso uno studio sistematico per caratterizzare se il 7-metiltiometil taxolo fa aumentare DOXol e i radicali liberi nel cuore. Furono effettuati confronti fianco-a-fianco di PTX, DCT e 7-metiltiometil taxolo. Gli studi hanno mostrato che l'incidenza, correlata alla dose, della cardiotossicità indotta da doxorubicina (DOX) viene aumentata dal paclitaxel (PTX) ma non dal docetaxel (DCT). E' possibile tuttavia che i ridotti effetti cardiotossici di combinazioni di DOX-DCT possano essere dovuti alla somministrazione di dosi cumulative inferiori di DOX. Per caratterizzare i meccanismi e la specificità di analoghi di interazioni di DOX-taxano, venne intrapresa una valutazione per valutare gli effetti di PTX, DCT e un nuovo taxano, 7-metiltiometil taxolo, sulla conversione metabolica di DOX a specie tossiche nel miocardio umano. Il metabolismo di DOX venne valutato in frazioni subcellulari di campioni di miocardio eliminati durante un intervento di by-pass aorto-coronarico. Venne misurata la formazione di metaboliti di DOX ohe mediano le fasi acute e croniche di cardiotossicità (radicali liberi di ossigeno, il metabolita dell'alcool agliconico doxorubicinolone, e il metabolita dell'alcool glicosidico doxorubicinolo, rispettivamente). PTX e DCT (1 pM) fanno aumentare la conversione citoplasmatica di DOX e doxorubicinone a doxorubicinolo e doxorubicinolone, rispettivamente [doxorubicinolo: da 0,46 ± 0,04 a 1,1 ± 0,2 e 1,2 ± 0,2 nmoli/mg di prot./4H; doxorubicinolone: da 0,8 ± 0,1 a 1,4 ± 0,2 e 1,3 ± 0,2 nmoli/mg di prot./4H; n=3, P <0,05. PTX e DCT (10 pM) inoltre fanno aumentare il ciclo redox di DOX con ossigeno e la conseguente generazione di radicali di anione superossido in frazioni microsomiali (da 1,6 ± 0,1 a 2,2 ± 0,2 e 2,4 ± 0,2 nmoli/mg di prot./min, rispettivamente; n=4-10, P <0,05). In condizioni confrontabili, il 7-metiltiometil taxolo non faceva aumentare la formazione di doxorubicinolo, doxorubicinolone o di radicali di anione superossido. Come qui descritto, i taxani disponibili in commercio PTX e DCT, ma non il 7-metiltiometil taxolo, condividono il potenziale di fare aumentare i livelli di metaboliti tossici di DOX nel miocardio umano. Anche se si raccomanda una sorveglianza cardiaca in pazienti trattati con DOX e PTX o DCT, questi trovati suggeriscono un minore potenziale cardiotossico quando si combina 7-metiltiometil taxolo con DOX. Vantaggiosamente, si può impiegare una dose cumulativa superiore di doxorubicina in combinazione con 7-metiltiometil taxolo rispetto a combinazioni di doxorubicina con PTX e DCT.

Gli enzimi del metabolismo di DOX sono fortemente correlati alla specie. Per evitare potenziali tranelli associati con studi in modelli animali, venne utilizzata un'analisi in vitro di un cuore umano. L'analisi comporta l'isolamento di entrambe le frazioni citosoliche che generano DOXol e frazioni microsomiali che convertono DOX in radicali liberi.

Materiali e metodi per sintetizzare 7-metiltiometil taxolo sono forniti in PCT/US93/12173 e EP 0604910B1, l'intera descrizione di ciascuna delle domande di brevetto sopra identificate essendo qui incorporata mediante riferimento. I sali farmaceuticamente accettabili del 7-metìltiometil taxolo che hanno anch'essi una ridotta capacità di stimolare la formazione di sottoprodotti cardiotossici rientrano nell'ambito della presente invenzione. Tali sali, che includono ma non sono limitati ai sali cloridrato o di sodio, possono essere preparati secondo procedure che sono familiari agli esperti nel settore.

Vengono anche descritti metodi per la somministrazione degli agenti chemioterapeutici della presente invenzione. La doxorubicina e il 7-metiltiometil taxolo possono essere somministrati ad un paziente simultaneamente o possono essere somministrati in successione in qualsiasi ordine. In una forma di realizzazione preferita, 1'antraciclina, la doxorubicina, viene somministrata inizialmente. Dopo un periodo di circa 30 minuti-24 ore, si somministra il 7-metiltiometil taxolo. Vengono riportati sotto dosaggi adatti per la somministrazione delle composizioni terapeutiche della presente invenzione.

Indipendentemente dalla somministrazione in successione o in modo simultaneo, le composizioni possono essere somministrate in qualsiasi quantità o mediante qualsiasi via di somministrazione efficace per il trattamento del cancro. Quindi l'espressione "quantità chemioterapeuticamente efficace", come qui impiegata, si riferisce ad una quantità dei composti della presente invenzione sufficiente a dare il desiderato effetto anticancro. L'esatta quantità richiesta varia da soggetto a soggetto, dal modo di somministrazione dei composti chemioterapeutici e simili.

La presente invenzione fornisce inoltre composizioni chemioterapeutiche che comprendono sia 7-metiltiometil taxolo sia doxorubicina. In alternativa, le composizioni farmaceutiche chemioterapeutiche della presente invenzione comprendono uno dei composti sopra descritti come ingrediente attivo, in combinazione con un mezzo veicolo o un agente ausiliario farmaceuticamente accettabile. Quindi, in questa forma di realizzazione, il 7-metiltiometil taxolo e la doxorubicina vengono formulati separatamente.

Le composizioni dei prodotti farmaceutici dell'invenzione possono essere preparate in varie forme per la somministrazione, che includono compresse, pastiglie appiattite, pillole o confetti, o possono essere introdotte in contenitori adatti come capsule, o, nel caso di sospensioni, possono essere introdotte in bottiglie. Come qui impiegato, "mezzo veicolo farmaceuticamente accettabile" include qualsiasi e tutti i solventi, diluenti, altri veicoli liquidi, ausiliari di dispersione o sospensione, ingredienti tensioattivi, conservanti, leganti solidi, lubrificanti e simili come adatti per la particolare forma di dosaggio desiderata. Remington 's Pharmaceutical Sciences, quindicesima edizione, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton PA 1975) descrive vari veicoli o supporti impiegati nella formulazione di composizioni farmaceutiche e tecniche note per la loro preparazione. Eccetto nella misura in cui qualsiasi mezzo veicolo convenzionale e incompatibile con i composti della presente invenzione per esempio per il fatto che producono un effetto biologico indesiderabile o interagiscono altrimenti in modo deleterio con qualsiasi altro componente della composizione farmaceutica, si contempla che il suo impiego rientri nell'ambito della presente invenzione.

Nelle composizioni farmaceutiche in combinazione della presente invenzione, gli agenti attivi possono essere presenti in una quantità di almeno circa 0,1% e non più di circa 95% in peso, riferito al peso totale delle composizioni, inclusi il mezzo veicolo e l'agente ausiliario (agenti ausiliari). Preferibilmente la proporzione di agente attivo varia fra circa l'l% e circa il 75% in peso della composizione. Per preparare la composizione si possono impiegare mezzi veicolo farmaceutici, organici o inorganici, solidi o liquidi, adatti per la somministrazione enterale o parenterale. Gelatina, lattosio, amido, magnesio, stearato, talco, oli e grassi vegetali e animali, gomma, polialchilen glicol o altri eccipienti o diluenti noti per farmaci possono essere tutti adatti come mezzi veicoli.

Le composizioni chemioterapeutiche qui descritte vengono preferibilmente formulate in forma unitaria di dosaggio per facilità di somministrazione e uniformità di dosaggio. "Forma unitaria di dosaggio" come qui impiegata si riferisce ad una unità fisicamente distinta di composizione chemioterapeutica per il paziente da trattare. Ciascun dosaggio deve contenere la quantità di materiale attivo calcolata per produrre l'effetto terapeutico desiderato o come tale o in associazione con il mezzo veicolo farmaceutico scelto. Tipicamente le antracicline, inclusa la doxorubicina, vengono somministrate in unità di dosaggio che variano fra circa 40 mg e circa 200 mg dell'agente, preferendosi un intervallo di circa 40-150 rag.

Tipicamente, i texani, incluso il 7-metiltiometil taxolo, vengono somministrati in unità di dosaggio che variano fra circa 50 e 380 mg dell'agente, preferendosi un intervallo da circa 50 mg a 300 mg. Le composizioni chemioterapeutiche in combinazione della presente invenzione possono essere somministrate per via orale, parenterale, mediante iniezione intramuscolare, iniezione intraperitoneale, infusione endovenosa o simili. Si preferisce in particolare la somministrazione endovenosa. Le composizioni chemioterapeutiche della presente invenzione vengono tipicamente somministrate mediante infusioni endovenose di varia durata, essendo preferite infusioni di 1 ora-24 ore.

Le composizioni chemioterapeutiche possono essere somministrate una o più volte al mese per ottenere l'effetto terapeutico desiderato. In una forma di realizzazione preferita della presente invenzione, gli agenti chemioterapeutici vengono somministrati in successione mediante infusioni endovenose, la doxorubicina venendo preferibilmente somministrata per prima. Si possono scegliere intervalli differenti fra la somministrazione dei conposti. Tali intervalli possono variare fra circa 30 minuti e 24 ore, preferendosi 1 ora.

Sono stati effettuati studi biologici di regimi chemioterapeutici in combinazione in frazioni cellulari cardiache. Sorprendentemente, si è scoperto che il 7-metiltiometil taxolo non stimola la produzione di metaboliti e sottoprodotti cardiotossici della doxorubicina quando incubato con l'antraciclina nel citosol cardiaco umano. Le procedure sperimentali e i risultati di questi studi sono riportati sotto.

Ricostituzione del metabolismo di DOX e formazione di DOXol, più o meno taxani, nel citosol cardiaco umano.

Si ottiene miocardio umano da pazienti che hanno subito un intervento di innesto di bypass aorto-coronarico. Tutti i campioni vennero messi a disposizione abitualmente dai chirurghi dall'aspetto laterale dell'atrio destro escluso durante procedure di cannulazione per un by-pass cardiopolmonare. Dopo conservazione a -80°C, si trattano insiemi di 15-20 campioni per la preparazione del citosol mediante omogeneizzazione, ultracentrifugazione e precipitazione per tutta la notte con solfato di ammonio al 65% di 105.000 g di surnatante, in successione. Successivamente il citosol viene dializzato contro Tris HC1100 mM-KCl 40 mM, pH 8,9, viene diluito a 3 mg di proteina/ml con lo stesso tampone, e viene incubato per 15 minuti a temperatura ambiente con ditiotreitolo 100 mM per favorire il disassemblaggio non denaturante del grappolo [4Fe-4S] di aconitasi citoplasmatica. Questo trattamento è necessario in quanto reazioni di DOXol con grappoli di [4Fe-4S] convertirebbe di nuovo questo metabolita a DOX. Quantità considerevoli di DOXol risulterebbero perciò non rivelate se reagissero con grappoli di [4Fe-4S] prima della loro analisi. Il ditiotreitolo non reagito venne eventualmente rimosso mediante filtrazione su gel su colonne di Sepharose 6B (1,5 x 10 cm), riprecipitazione della proteina con solfato di ammonio 65% e ampia dialisi contro NaCl 0,3 M, pH 7,0, in successione. Il metabolismo della doxorubicina venne ricostituito in incubazioni da 0,5 mi che contenevano citosol (0,15 mg di proteina), NADPH (100 μΜ) e DOX (25 μΜ), in NaCl 0,3 M (pH 7,0) a 37°C. Quando indicato, si inclusero taxani sciolti in etanolo (1-50 μΜ). Si inclusero aliquote di etanolo privo di taxano (5 μΐ) come appropriato per regolare il volume finale a 10 μΐ in tutte le incubazioni. Dopo 4 ore, si estrassero DOX e DOXol con 2 mi di (1:1) e si separarono mediante TLC bidimensionale preventivamente convalidata su lastre di gel di silice F5240,25 mM (20x20 cm), impiegando (80:20:14:6) come fase mobile nell'una e nell'altra dimensione. Il doxorubicinolo venne identificato mediante cocromatografia con (S)-DOXol da Streptomyces peucetius o con (S)(R)-D0Xol purificato dopo riduzione di DOX con NaBH4. Quando indicato, si prepararono incubazioni sostituendo DOX con DOX aglicone e misurando la formazione di DOXol aglicone. Quest'ultimo venne separato da DOX aglicone impiegando (100:2:5) e (80:10:5:5) nella prima e nella seconda dimensione, rispettivamente. Il DOX aglicone venne purificato dopo idrolisi termoacida di DOX.

Ricostituzione del metabolismo di DOX e formazione di radicali liberi, più o meno taxani, in microsomi cardiaci umani.

105.000 g di granuli da omogenati di miocardio umano vengono solubilizzati con desossicolato e ricostituiti alla concentrazione finale di 0,025 mg di proteina/ml con DOX 10 μΜ, texano 1-10 μΜ, NADPH 0,1 mM, in NaCl 0,3 M, pH 7,0, 37°C.

Il flusso di elettroni da NADPH citocromo P-450 reduttasi alla frazione chinonica di DOX viene rivelato controllando l'ossidazione di NADPH. L'accoppiamento redox del semichinone con ossigeno viene rivelato controllando la formazione del radicale dell'anione superossido con la riduzione del citocromo c che può essere inibita dalla superossido dismutasi (25 μΜ). Queste analisi vengono effettuate in uno spettrometro Hewlett Packard 8453A UV/VIS/NIR dotato di correzioni aiutate da un computer per la dispersione e la torbidità.

ESEMPIO 1

PTX E DCT STIMOLANO LA FORMAZIONE DI METABOLITI TOSSICI DELLA DOXORUBICINA

Entrambi PTX e DCT stimolano la formazione di DOXol in citosol cardiaco umano depleto di [4Fe-4S]. Come mostrato in figura 3, le curve di concentrazione-risposta erano a forma di campana, suggerendo che i texani possono agire come modulatori allosterici di antraciclina reduttasi. L'intervallo di concentrazioni permissive per la stimolazione tende ad essere più ampio nel caso di PTX; tuttavia, la stimolazione massima da parte dei due taxani è, in questo gruppo di esperimenti, identica. Il 7-metiltiometil taxolo non stimolava la formazione di DOXol a qualsiasi delle concentrazioni sperimentate.

Come mostrato in figura 4, PTX e DCT erano anche in grado di stimolare la conversione di DOX aglicone a DOXol aglicone. Di nuovo, le curve di concentrazione-risposta erano a forma di campana, i due taxani essendo virtualmente identici rispetto sia alla stimolazione netta che può essere ottenuta sia all'intervallo di concentrazioni permissive per tale stimolazione (pannello A). Non si è trovato che il 7-metiltiometil taxolo stimoli la formazione di DOXol aglicone da DOX aglicone (pannello B).

ESEMPIO 2

STIMOLAZIONE DELL'OSSIDAZIONE DI NADPH DA PARTE DI TAXANI

PTX e DCT erano in grado di stimolare l'ossidazione di NADPH da parte di microsomi, solubilizzati in desossicolato, di cuore umano incubato con DOX. In questo sistema, le curve di concentrazione-risposta non erano a forma di campana, ma la stimolazione aumentava fino a quando raggiungeva una stasi (figura 5A). Il 7-metiltiometil taxolo in effetti sembrava inibire l’ossidazione di NADPH (figura 5B). Nessuno dei texani sperimentati influenzava l'ossidazione di NADPH in assenza di DOX.

Come mostrato in figura 6, DOX era in grado di aumentare la formazione di anioni di superossido da parte di microsomi solubilizzati in desossicolato, conformemente alla sua capacità di deviare elettroni dal NADPH citocromo P-450 reduttasi all'ossigeno molecolare tramite riduzione-ossidazione della sua frazione chinonica. L'inclusione di PTX o DCT 10 μΜ dava come risultato un aumento significativo nella formazione di superossido, che era conforme alla capacità di questi due texani di stimolare l'ossidazione di NADPH in condizioni confrontabili. Di nuovo, il 7-metiltiometil taxolo non dava alcuna significativa stimolazione in queste situazioni, e questo era conforme alla mancanza di un effetto significativo sull'ossidazione di NADPH.

I risultati qui presentati indicano che entrambi PTX e DCT stimolano il metabolismo di DOX nel cuore umano, dando come risultato un'aumentata formazione di DOXol, DOXol aglicone, e radicali liberi di ossigeno come l'anione superossido potenzialmente cardiotossici. Questi trovati forniscono correlazioni molecolari per spiegare l'aumentata cardiotossicità di combinazioni di DOX-PTX, e suggeriscono che si potrebbe verificare una aumentata cardiotossicità anche dopo regimi con DOX-DCT se la dose cumulativa di DOX venisse aumentata al di sopra di circa 360-400 mg/m . Al contrario, sembra che il 7-metiltiometil taxolo non abbia questo effetto sul metabolismo di DOX. Di conseguenza, il 7-metiltiometil taxolo fornisce un taxano superiore per l'impiego in regimi chemioterapeutici combinati con

Claims (20)

1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione chemioterapeutica in combinazione che comprende una quantità chemioterapeuticamente efficace di 7-metiltiometil taxolo e doxorubicina.
2. 2. Composizione chemioterapeutica in combinazione secondo la rivendicazione 1, in un veicolo farmaceuticamente accettabile.
3. 3. Impiego di una composizione secondo la rivendicazione 2 per la produzione di un farmaco per il trattamento chemioterapeutico del cancro in un paziente che necessita di tale trattamento.
4. 4. Impiego di 7-metiltiometil taxolo e doxorubicina per la produzione di un farmaco per il trattamento del cancro mediante somministrazione di 7-metiltiometil taxolo e doxorubicina simultaneamente o in successione, detto farmaco comprendendo 7-metiltiometil taxolo e doxorubicina in un'unica formulazione o in formulazioni separate.
5. 5. Impiego come rivendicato nella rivendicazione 4, in cui detto trattamento comprende la somministrazione in successione di detto 7-metiltiometil taxolo e detta doxorubicina.
6. 6. Impiego come rivendicato nella rivendicazione 4, in cui detto trattamento comprende la somministrazione simultanea di detto 7-metiltiometil taxolo e detta doxorubicina.
7. 7. Impiego come rivendicato nella rivendicazione 5, in cui detto trattamento comprende la somministrazione iniziale dì detta doxorubicina seguita dalla somministrazione di detto 7-metiltiometil taxolo.
8. 8. Impiego come rivendicato nella rivendicazione 5, in cui detto trattamento comprende la somministrazione iniziale di detto 7-metiltiometil taxolo seguita dalla somministrazione di detta doxorubicina.
9. 9. Impiego come rivendicato nella rivendicazione 4, in cui detto trattamento comprende la somministrazione di detta doxorubicina in una unità di dosaggio che varia fra circa 40 e 200 mg.
10. 10. Impiego come rivendicato nella rivendicazione 4, in cui detto trattamento comprende la somministrazione di detta doxorubicina in una unità di dosaggio che varia fra circa 40 e 150 mg.
11. 11. Impiego come rivendicato nella rivendicazione 4, in cui detto trattamento comprende la somministrazione di detto 7-metiltiometil taxolo in una unità di dosaggio che varia fra circa 50 e 380 mg.
12. 12. Impiego come rivendicato nella rivendicazione 4, in cui detto trattamento comprende la somministrazione di detto 7-metiltiometil taxolo in una unità di dosaggio che varia fra circa 50 e 300 mg.
13. 13. Impiego come rivendicato nella rivendicazione 4, in cui detta somministrazione comprende l'infusione di detto 7-metiltiometil taxolo e detta doxorubicina in successione in un paziente e l'intervallo fra le infusioni varia fra circa 30 minuti e circa 24 ore.
14. 14. Impiego come rivendicato nella rivendicazione 4, in cui detta somministrazione comprende l'infusione di detto 7-metiltiometil taxolo e detta doxorubicina in successione in un paziente e l'intervallo fra le infusioni e circa un'ora.
15. 15. Impiego come rivendicato nella rivendicazione 4, in cui detta somministrazione di detto 7-metiltiometil taxolo e detta doxorubicina e scelta dal gruppo costituito da somministrazione endovenosa, somministrazione intramuscolare, iniezione intraperitoneale e somministrazione orale.
16. 16. Impiego come rivendicato nella rivendicazione 4, in cui detta somministrazione di detto 7-metiltiometil taxolo e detta doxorubicina è per via endovenosa.
17. 17. Impiego come rivendicato nella rivendicazione 4, in cui detto cancro è scelto dal gruppo costituito da cancro della mammella, cancro delle ovaie e cancro dei polmoni.
18. 18. Impiego di 7-metiltiometil taxolo per la preparazione di un farmaco per il trattamento del cancro mediante somministrazione in combinazione con doxorubicina ad un paziente che necessita di tale trattamento.
19. 19. Impiego di doxorubicina per la preparazione di un farmaco per il trattamento del cancro mediante somministrazione in combinazione con 7-metiltiometil taxolo ad un paziente che necessita di tale trattamento.
20. 20. Kit per il trattamento del cancro, comprendente un contenitore con una composizione comprendente doxorubicina e un contenitore con una composizione comprendente 7-metiltiometil taxolo.