ITMI20002454A1 - Processo di isomerizzazione di 6b-fluoro steroidi nei corrispondenti 6 -fluoro derivati - Google Patents
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Description
La presente invenzione riguarda un processo di conversione di 6p-fluoro derivati ai corrispondenti 6a-fluoro derivati di composti pregnanici di formula (I) sotto riportata, utili come intermedi per la preparazione di formulazioni farmaceutiche ad azione anti-infiammatoria.
STATO DELL'ARTE
Gli isomeri 6a-fluoro sostituiti di derivati pregnanici hanno un’attività farmacologica che li rende utili nella preparazione di formulazioni farmaceutiche ad azione anti-infiammatoria. I corrispondenti 6p-fluoro derivati non possiedono invece attività farmacologica.
Fino ad oggi sono stati sviluppati numerosi procedimenti di preparazione di 6-fluoro derivati pregnanici, che portano tuttavia sempre a miscele dei due isomeri con rapporti 6β/6α più o meno alti, e che richiedono quindi la conversione dell'isomero 6β nell'isomero 6a, in modo da ottenere solo l'isomero farmacologicamente attivo.
Il brevetto statunitense US 2,961,441 riguarda ad esempio un processo di preparazione di derivati pregnanici 6-fluoro sostituiti che porta all'ottenimento dell'isomero 6β, il quale viene poi convertito nel corrispondente isomero 6a mediante trattamento con un acido o una base, come HCI o KOH, in un adatto solvente organico come acido acetico, cloroformio, metanolo o etanolo.
Il brevetto statunitense US 3,980,778 descrive la preparazione di un derivato pregnanico 6a-fluoro sostituito, ottenuto per fluorurazione di un opportuno substrato; tale reazione porta ad una miscela isomerica 6β/6α con una prevalenza dell'isomero 6β. Secondo US 3,980,778 la conversione nel corrispondente isomero 6a può essere realizzata ad esempio per trattamento con HCI o con un complesso tra dimetilformammide e HCI in un solvente organico inerte come cloroformio o miscele di cloroformio e etanolo.
Resta pertanto aperto il problema di disporre di processi di conversione di 6p-fluoro steroidi nei corrispondenti 6a-fluoro derivati, farmacologicamente attivi, che non prevedano l'impiego di condizioni di reazione drastiche che renderebbero il processo stesso inapplicabile a substrati con gruppi funzionali non stabili a tali condizioni, come epossidi, esteri o acetali, mantenendo comunque tempi di reazione brevi.
SOMMARIO DELL'INVENZIONE
Ora la Richiedente ha sorprendentemente trovato che è possibile ottenere una miscela di isomeri con un rapporto 6α : 6β superiore a 95 : 5 anche partendo dall'isomero 6β puro o da miscele in cui prevale l'isomero 6β, mediante un semplice trattamento della miscela di partenza in un solvente organico scelto opportunamente con una base organica avente un gruppo diazoimminico.
Rappresenta pertanto oggetto della presente invenzione il processo per l’isomerizzazione di ββ-fluoro derivati nei corrispondenti 6a-fluoro derivati di composti pregnanici di formula (I) comprendente la reazione di θβ-fluoro steroidi, o di miscele isomeriche 6α/6β, con una base organica per ottenere una miscela 6α/6β arricchita nell'isomero 6a con un rapporto 6α : 6β superiore a 95 : 5
dove R è H oppure un gruppo acile con da 1 a 5 atomi di carbonio nella catena alchilica; R' è OH oppure un gruppo acilossi con da 1 a 5 atomi di carbonio nella catena alchilica, R" è H oppure un gruppo metile; oppure R’ e R”, presi insieme, formano un gruppo
in cui A e B, uguali o diversi tra loro, sono H oppure un gruppo alchilico con da 1 a 4 atomi di carbonio; X è H, Y è OH oppure un gruppo carbonile, oppure X e Y, presi insieme, sono un gruppo epossido, e dove tra le posizioni 1 e 2 può essere presente un doppio legame; detto processo di isomerizzazione essendo caratterizzato dal fatto che la base organica ha un gruppo diazoimminico, e che la reazione è condotta in un solvente organico polare aprotico.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Il presente procedimento consente di ottenere derivati pregnanici di formula (I) 6-fluoro sostituiti nella forma di miscele isomeriche arricchite nell'isomero 6a con un rapporto 6α/6β superiore a 95 : 5, mediante una semplice reazione di isomerizzazione basica che porta al prodotto finale a partire dall'isomero 6β puro o da miscele con qualsiasi rapporto 6α:6β. li rapporto 6a^ del prodotto finale è stato determinato utilizzando misure NMR, ed è risultato superiore a 95 : 5.
L'andamento della reazione nelle condizioni della presente invenzione è sorprendentemente vantaggioso rispetto ai processi della tecnica nota sopra descritti, perché permette di ottenere in alte rese 6a-fluoro steroidi di formula (I) di elevata purezza, con condizioni di reazione blande e tempi di reazione molto più brevi.
Secondo la presente invenzione si fa reagire il composto di partenza con una base organica avente un gruppo diazoimmino, scelta ad esempio nel gruppo consistente di 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0.]undec-7-ene(1 ,5-5) (DBU), 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0.]non-5-ene (DBN), e 1, 1,3,3-tetrametilguanidina.
Secondo una forma di realizzazione preferita del presente processo la base organica utilizzata è 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0.]undec-7-ene(1 ,5-5) (DBU).
Il presente processo di isomerizzazione viene condotto usando come solvente un qualsiasi solvente organico polare aprotico; inoltre, per realizzare il presente processo con i risultati vantaggiosi sopra descritti, possono essere impiegati anche solventi in forma non anidra.
Secondo una forma di realizzazione preferita della presente invenzione come solvente di reazione è impiegato un solvente scelto tra dimetilformammide, tetraidrofurano, acetone e acetonitrile.
Il presente processo può essere condotto a temperatura ambiente; generalmente la temperatura utilizzata è compresa tra 0 e 50°C.
I tempi di reazione secondo la presente invenzione sono compresi tra 3 e 48 ore.
I seguenti esempi sono riportati a scopo illustrativo e non limitativo della presente invenzione.
ESEMPIO 1
Preparazione del 6a-fluoro-9B.1 ip-epossi-16a-metil-3.20-dicheto-17a.21-diidrossi-1.4-preanadiene
A 0,26 mmoli di 6-fluoro-9p,11p-epossi-16a-metil-17a,21-diidrossi-1,4-pregnadiene sotto forma di miscela isomerica con rapporto 6α:6β 85:15 in 1 ,5 mi di dimetilformammide vengono aggiunte 0,33 mmoli di DBU a temperatura ambiente, e la miscela di reazione è mantenuta sotto agitazione per circa 12 ore.
Dopo circa 12 ore, a completa isomerizzazione, la soluzione viene gocciolata in acqua fredda leggermente acida per aggiunta di acido cloridrico, e il precipitato filtrato sotto vuoto. Il prodotto di reazione solido grezzo viene analizzato tramite analisi 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ 0,95 (d, 3H, J - l Hz), 1 ,05 (s, 3H), 1 ,42 (s, 3H), 3,20 (m, 1 H), 3,36 (b.s., 1 H), 4,33 (sistema AB, 2H, J = 18 Hz), 5,45 (dddd, 1H, J = 50, 10, 6, 2 Hz), 6,20 (d, 1H, J = 10 Hz), 6,39 (s, 1H), 6,55 (d, 1H, J = 10 Hz).
Si ottiene l’isomero 6a voluto con una resa del 80%.
ESEMPIO 2
Preparazione del 6a-fiuoro-9p. 11 B-epossi-16a-metil-3.2Q-dicheto-1.4-preqnadiene 17a,21 -diacetato
Ad 1 mmol di 6-fluoro-9p,11 p-epossi-16a-metil-3,20-dicheto-1,4-pregnadiene 17α, 21 -diacetato sotto forma di miscela isomerica con rapporto 6α:6β pari a 38:62 in 5 mi di acetone, vengono aggiunte 1,3 mmol di DBN a temperatura ambiente e la miscela di reazione è tenuta sotto agitazione.
Dopo circa 48 ore, a completa isomerizzazione, la soluzione viene concentrata al rotavapor e l'olio residuo sciolto in dimetilformammide, il tutto è gocciolato in acqua fredda leggermente acida e il precipitato viene filtrato sotto vuoto.
Il prodotto di reazione grezzo è analizzato tramite Ή-NMR (CDCI3 200 MHz) δ 0,96 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,99 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
2,19 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,32 (b.s., 1H), 4,76 (m, 2H), 5,46 (dddd, 1H J = 50, 10, 6, 2 Hz), 6,28 (dd, 1H, J = 2, 10 Hz), 6,47 (m, 1H), 6,54 (d, 1 H, J = 10 Hz).
Si ottiene l'isomero 6a desiderato con una resa del 80%.
ESEMPIO 3
Preparazione del 6g-fluoro-9B.11 B-epossi-16a-metil-3.20-dicheto-1 ,4-preonadiene 17g.21-diacetato
Ad 1 mmol di 6-fluoro-9p,11 p-epossi-16a-metil-3,20-dicheto-1,4pregnadiene 17a,21 -diacetato sotto forma di miscela isomerica con rapporto 6α:6β pari a 38:62 in 5 mi di dimetilformammide, vengono aggiunte 1,3 mmol di DBN a temperatura ambiente e la miscela di reazione è tenuta sotto agitazione.
Dopo circa 48 ore, a completa isomerizzazione, la soluzione viene gocciolata in acqua fredda leggermente acida e il precipitato filtrato sotto vuoto. Il prodotto di reazione solido grezzo viene analizzato tramite analisi ’H-NMR.
Si ottiene l’isomero 6a del titolo con una resa dell’88%.
ESEMPIO 4
Preparazione del 6a-fluoro-9p.1 ip-eDossi-16a-metil-3.20-dicheto-1.4-preqnadiene 17a.21 -diacetato
11 procedimento descritto nell’Esempio 3 è ripetuto sul medesimo substrato utilizzando 1,1,3,3-tetrametilguanidina come base invece di DBN. In questo caso l'isomerizzazione completa è raggiunta dopo circa 12 ore, ottenendo l’isomero 6a sempre con una resa del 88%.
ESEMPIO 5
Preparazione del 6g-fluoro-9p.11B-epossi-16a-metil-3.20-dicheto-1.4-preanadiene 17g.21 -diacetato
Il procedimento descritto nell'Esempio 2 è ripetuto sul medesimo substrato utilizzando DBU come base invece di DBN. In questo caso l'isomerizzazione completa è raggiunta dopo circa 12 ore, ottenendo l’isomero 6a con una resa del 80%.
ESEMPIO 6
Preparazione del 6a-fluoro-9B.11 B-epossi-3.20-clicheto-1.4-preanadiene 17a.21 -diacetato
A 0,44 mmol di 6-fluoro-9p,11 β-epossi-3,20-dicheto-1,4-pΓegnadieπe 17a,21 -diacetato sotto forma di miscela isomerica con rapporto 6α:6β pari a 85:15 in 3 m! di acetonitrile, vengono aggiunte 0,57 mmol di DBU a temperatura ambiente e la miscela di reazione è tenuta sotto agitazione. Dopo circa 48 ore, a completa isomerizzazione, la soluzione viene gocciolata in acqua fredda leggermente acida e il precipitato filtrato sotto vuoto. Il prodotto di reazione solido grezzo viene analizzato tramite analisi 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ 0,91 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 3,32 (b.s., 1H), 4,75 (sistema AB, 2H, J = 18 Hz), 5,42 (ddd, 1H, J = 50, 10, 6 Hz), 6,25 (d, 1H, J = 10 Hz), 6,45 (s, 1H), 6,55 (d, 1H, J = 10 Hz).
Si ottiene l'isomero 6a con una resa del 65%.
ESEMPIO 7
Preparazione del 6a-fluoro-98.1 1B-epossi-3.20-dicheto-1.4-preanadiene 17a,21 -diacetato
Il procedimento dell’Esempio 6 è ripetuto sul medesimo substrato usando acetone invece di acetonitrile e DBN come base invece di DBU, ottenendo gli stessi risultati.
ESEMPIO 8
Preparazione del 6a-fluoro-9p.1 1B-epossi-3.20-dicheto-16.17-isopropilidendiossi-1 ,4-preqnadiene 21 -acetato
A 2,11 mmol di 6-fluoro-9p,11p-epossi-3,20-dìcheto-16,17-isopropilidendiossi-1,4-pregnadiene 21 -acetato sotto forma di miscela isomerica con rapporto 6α:6β pari a 25:75 in 10 mi di dimetilformammide, vengono aggiunte 2,74 mmol di DBN a temperatura ambiente e la miscela di reazione è tenuta sotto agitazione. Dopo circa 12 ore, a completa isomerizzazione, la soluzione viene gocciolata in acqua fredda leggermente acida e il precipitato filtrato sotto vuoto. Il prodotto di reazione solido grezzo viene analizzato tramite 1H-NMR (CDCI3I 200 MHz) δ 0.84 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,40 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 3,34 (b.s., 1H), 4,89 (sistema AB, 2H, J = 18 Hz), 5,00 (m, 1H) 5,45 (dddd, 1H, J = 50, 10, 6, 2 Hz), 6,28 (dd, 1H, J = 2, 10 Hz), 6,47 (m, 1H), 6,55 (dd, 1H, J = 1,8, 10 Hz). Si ottiene l'isomero 6a con una resa del 75%.
ESEMPIO 9
Preparazione _ de] _ 6a-fluoro-9B.11 p-epossi-3.20-dicheto-16.17-isopropilidendiossi-1 .4-preqnadiene 21 -acetato
Il procedimento descritto nell’Esempio 8 è ripetuto sul medesimo substrato utilizzando 1,1,3,3-tetrametilguanidina come base invece di DBN, ottenendo gli stessi risultati.
ESEMPIO 10
Preparazione _ de] _ 6ct-fluoro-9B.11 B-epossi-3.20-dicheto-16,17-isopropilidendiossi-1 ,4-preqnadiene 21 -acetato
A 2,11 mmol di 6-fluoro-9p,11p-epossi-3,20-dicheto-16,17-isopropilidendiossi-1,4-pregnadiene 21 -acetato sotto forma di miscela isomerica con rapporto 6α:6β pari a 25:75 in 10 mi di tetraidrofurano, vengono aggiunte 2,74 mmol di DBU a temperatura ambiente e la miscela di reazione è tenuta sotto agitazione.
Dopo circa 24 ore, a completa isomerizzazione, la soluzione viene concentrata al rotavapor e l’olio residuo sciolto in dimetilformammide, il tutto è gocciolato in acqua fredda leggermente acida e il precipitato viene filtrato sotto vuoto. Il prodotto di reazione solido grezzo viene analizzato tramite 1H-NMR.
Si ottiene l'isomero 6a con una resa del 70%.
ESEMPIO 11
Preparazione del 6a-f1uoro-9B.116-epossi-3.20-dicheto-16.17-isopropilidendiossi-1 .4-preanadiene 21 -acetato
Il procedimento descritto nell’Esempio 10 è ripetuto sul medesimo substrato utilizzando acetonitrile come solvente invece di tetraidrofurano, ottenendo gli stessi risultati.
ESEMPIO 12
Preparazione del _ 6a-fluoro-9B.11 B-epossi-3.20-dicheto-16.17-isopropilidendiossi-1 .4-preqnadiene 21 -acetato
Il procedimento descritto nell'Esempio 10 è ripetuto sul medesimo substrato utilizzando acetone come solvente invece di tetraidrofurano, ottenendo gli stessi risultati.
Claims (6)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo di isomerizzazione di 6p-fluoro derivati nei corrispondenti 6a-fluoro derivati di composti pregnanici di formula (I) comprendente la reazione di 6p-fluoro steroidi, o di miscele isomeriche 6a/6p, con una base organica per ottenere una miscela 6a/6p arricchita nell'isomero 6a con un rapporto 6α : 6p superiore a 95 : 5dove R è H oppure un gruppo acile con da 1 a 5 atomi di carbonio nella catena alchilica; R’ è OH oppure un gruppo acilossi con da 1 a 5 atomi di carbonio nella catena alchilica, R” è H oppure un gruppo metile; oppure R’ e R", presi insieme, formano un gruppoin cui A e B, uguali o diversi tra loro, sono H oppure un gruppo alchitico con da 1 a 4 atomi di carbonio; X è H, Y è OH oppure un gruppo carbonile, oppure X e Y, presi insieme, sono un gruppo epossido, e dove tra le posizioni 1 e 2 può essere presente un doppio legame; detto processo di isomerizzazione essendo caratterizzato dal fatto che la base organica ha un gruppo diazoimminico, e che la reazione è condotta in un solvente organico polare aprotico.
- 2. Il processo secondo la rivendicazione 1 , in cui detta base organica è scelta nel gruppo consistente di 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0.]undec-7-ene(1,5-5) (DBU), 1,5-diazabiciclo[4.3.0.]non-5-ene (DBN), e 1,1, 3,3-tetrametilguanidina.
- 3. Il processo secondo la rivendicazione 2, in cui detta base organica è 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0.]undec-7-ene(1 ,5-5) (DBU).
- 4. Il processo secondo la rivendicazione 1, in cui detto solvente organico polare aprotico è scelto tra dimetilformammide, tetraidrofurano, acetone e acetonitrile.
- 5. Il processo secondo la rivendicazione 1, in cui la temperatura di reazione è compresa tra 0 e 50°C.
- 6. Il processo secondo la rivendicazione 1, in cui il tempo di reazione è compreso tra 3 e 48 ore.
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