ITMI20071173A1 - Polimeri iperramificati a base di ciclodestrine e poli(amidoammine) per il rilascio controllato di farmaci insolubili - Google Patents

Polimeri iperramificati a base di ciclodestrine e poli(amidoammine) per il rilascio controllato di farmaci insolubili Download PDF

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ITMI20071173A1
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cyclodextrin
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Roberta Cavalli
Paolo Ferruti
Elisabetta Ranucci
Francesco Trotta
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Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“POLIMERI IPERRAMIFICATI A BASE DI CICLODESTRINE E POLI(AMIDOAMMINE) PER IL RILASCIO CONTROLLATO DI FARMACI INSOLUBILI”
Campo dell’invenzione
La presente invenzione si riferisce al campo dei sistemi per il rilascio controllato di farmaci e in particolare comprende l’uso di polimeri idrofili capaci di complessare, solubilizzare e rendere somministrabili in veicoli acquosi anche per iniezione farmaci altamente idrofobici, con particolare riferimento a farmaci antitumorali quali tassani (paclitaxel o docetaxel), camptotecina e suoi derivati e etoposide. Questi farmaci sono fra i più potenti attualmente noti contro particolari tipi di cancro, ma la loro somministrazione pone gravi problemi a causa della loro insolubilità.
Stato della tecnica
Il problema della somministrazione dei tassani (paclitaxel o docetaxel), camptotecina e suoi derivati e etoposide, non è stato ancora risolto soddisfacentemente nonostante i molti tentativi descritti in letteratura. Tutti i farmaci menzionati causano gravi effetti collaterali nei pazienti, ad esempio neuropatie periferiche, brachicardia, completa tossicità nei confronti delle mucose e del sistema venoso.
Attualmente, ad esempio, il paclitaxel è formulato a una concentrazione di 2 mg/ml con un derivato polietossilato dell’olio di ricino, il “Cremophor EL®”, contenente il 50% etanolo. Il preparato viene somministrato per iniezione. Una seria ipersensibilità al paclitaxel è generalmente messa in relazione con il Cremophor EL®, usato nella sua somministrazione. Di conseguenza i pazienti ricevono un pretrattamento per via orale con Desametasone o per via intravenosa con Difenildramina e Ranitidina prima della somministrazione di Paclitaxel, per ridurre il rischio di ipersensibilità. Evitare l’uso di Cremophor® come veicolante permetterebbe di eliminare questa ulteriore forma di afflizione e in generale di rischi per il paziente. Inoltre il costo del trattamento a base di paclitaxel si ridurrebbe significativamente.
Molti tentativi per migliorare la somministrazione dei tassani ai pazienti sono continuamente descritti in letteratura, ma a quanto pare nessuno di questi ha portato finora a miglioramenti realmente decisivi. Fra questi possiamo citare i seguenti:
• nanosfere di copolimeri a blocchi caricati con paclitaxel, per esempio composti biodegradabili di metossi-PEG- policaprolattone (S. Yeon Kim, et al. Biomaterials 22 (2001 1697-1704) o metossi-PEG-polilattico-co-glicolico (PLGA) (Ji-Heung Kim et al. Polymers for advanced technologies, 10 649, 1999). o poli(L-lisina citrammide immide) idrofobizzata (M. Veri et al. Journal of Bioactive and compatible polymers, Voi. 15 No. 2, 99-114 (2000).
• polimeri coniugati con polimeri solubili in acqua come acido poliglutammico, acido poliaspartico o polilisina (US 6441025), o profarmaci coniugati con derivati del polietilenglicol.
• Complessi d’inclusione di paclitaxel con ciclodestrine. Le ciclodestrine sono oligosaccaridi ciclici con 6-8 unità glucosidiche legate mediante un legame a- 1-4 e caratterizzate da una cavità idrofobica nella loro struttura, capace di solubilizzare farmaci insolubili. Per esempio la 2-6 dimetil-3-ciclodestrina è nota perchè forma composti di inclusione con il paclitaxel, con una solubilità di 2,3 mmoli/1 (circa 3 g/1) (H. Hamahada et al., Journal of Bioscience and Bioengineering, 2006, 102, 369-371). Il principale inconveniente dei complessi di inclusione dei tassani con ciclodestrine modificate è la loro scarsa solubilità in ambiente acquoso. In pratica, la formazione di complessi mescolando soluzioni di paclitaxel in solventi idrosolubili, per esempio alcoli, con soluzioni acquose di derivati della ciclodestrina avviene in modo inizialmente promettente. Le soluzioni limpide che così si ottengono col tempo rilasciano nuovamente paclitaxel insolubile, che si sottrae al complesso poiché cristallizza separatamente da questo. L’insolubilizzazione per cristallizzazione del paclitaxel avviene anche liofilizzando la soluzione e tentando di risolubilizzare il residuo con acqua. Questo problema è ridotto, ma non eliminato, utilizzando dimeri della ciclodestrina. Spesso in questi dimeri le singole ciclodestrine sono connesse tra loro tramite ponti amminici, che impartiscono alla molecola una certa tossicità.
• polimeri lineari della ciclodestrina in cui i gruppi della ciclodestrina hanno una distribuzione casuale lungo la catena polimerica. Questi nella formazione del complesso con paclitaxel e altri farmaci simili soffrono delle stesse limitazioni delle ciclodestrine libere, perchè la cooperazione delle diverse unità ciclodestriniche inserite nel polimero è ostacolata dal fatto di essere distribuite lungo la catena polimerica e quindi di trovarsi distanziate quando il polimero in soluzione acquisisce una conformazione relativamente distesa.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
La presente invenzione riguarda nuovi polimeri a struttura iperramificata in cui unità ciclodestriniche sono legate mediante gruppi eterei a corti segmenti di poli(ammidoammine) e preparati mediante poliaddizione di tipo Michael di α-, β- o γ- ciclodestrine e animine a bisacrilammidi. Uno schema della struttura dei polimeri dell’ invenzione è riportato nella Figura 1.
Di preferenza, i segmenti poli(ammidoamminici) sono di natura anfotera, per esempio utilizzando come comonomero amminico la 2-metilpiperazina e come bisacrilammide l’acido 2-2 bisacrilammidoacetico. Infatti, le poli(ammidoammine) anfotere, in particolare la poli(ammidoammina) denominata ISA 23, ottenuta dai monomeri sopra indicati, si sono dimostrate altamente biocompatibili, non riconosciute dai sistemi di difesa dell’ organismo e capaci di circolare per lungo tempo in animali da esperimento sani, mentre in animali da esperimento portatori di tumori si concentravano selettivamente nella massa tumorale a causa del cosiddetto effetto EPR (“Enhanced Permeation and Retenction Effect). Questo effetto è dovuto al fatto che polimeri ad alto peso molecolare presenti nel ciclo sanguigno non travasano da capillari normali, ma possono attraversare le pareti, più sconnesse, dei capillari di neoformazione nelle masse tumorali. Una volta penetrate nei tumori ne escono difficilmente, perchè i tumori non hanno un efficiente sistema di drenaggio linfatico. Inoltre queste poli(ammidoammine) hanno una grandissima capacità di solubilizzare in acqua sostanze insolubili, in quanto altamente idrofile. Infine sono facilmente funzionalizzabili con l’introduzione di unità peptidiche in grado di assicurare un direzionamento preciso verso cellule o gruppi di cellule bersaglio, in particolare verso le cellule tumorali.
Più in particolare, la presente invenzione riguarda polimeri in cui:
• le unità ciclodestriniche (XY) derivano da a-ciclodestrina, β-ciclodestrina o γ-ciclodestrina oppure da loro derivati in cui almeno uno degli ossidrili sono trasformati in gruppi metossilici; • i segmenti poliammido-amminici hanno la struttura riportata di seguito:
in cui:
Ri ed R3, uguali o diversi fra loro, sono H o un residuo alchilico Cl-4; R2è un residuo alchilenico Cl-4;
oppure
i residui R1;R2ed R3fanno parte di una stessa struttura ciclica, a sua volta recante sostituenti laterali della stessa natura di R3ed R3;
R4ed R6, uguali o diversi fra loro, sono H, o un residuo alchilico Cl-6, o uno degli stessi residui recante a sua volta sostituenti laterali della stessa natura di Ri ed R3;
oppure
i residui R4, R5ed R6fanno parte di una stessa struttura ciclica, a sua volta recante sostituenti laterali della stessa natura di R1;R2ed R3;
oppure
i gruppi R1;R2,R3, R4, R5ed R6sono gruppi alchilici o alchilenici definiti come sopra e recanti a loro volta sostituenti addizionali quali: gruppi amminici primari, secondari o terziari; gruppi carbossilici; gruppi solfonici; gruppi fosforici; gruppi ossidrilici alcolici;
n è compreso fra 1 e 50, preferibilmente fra 2 e 10.
Le unità ciclodestriniche sono legate tramite uno o più ossidrili ai segmenti poli(ammidoamminici) con legami eterei, ad esempio come illustrato nella figura 3 in cui a titolo esemplificativo si è rappresentato un solo legame per molecola di ciclodestrina che utilizza uno degli ossidrili primari.
Come sopra riportato, i polimeri oggetto della presente invenzione sono ottenuti per poliaddizione di tipo Michael di miscele di ammine primarie o secondarie e ciclodestrine attivate con alcali a bisacrilammidi. La polimerizzazione avviene a temperature variabili fra 10 e 60°C, preferibilmente fra 20 e 35°C, per tempi variabili tra 1 ora e 8 giorni, preferibilmente tra 8 ore e 3 giorni e ancora più preferibilmente fra 1 e 2 giorni. I solventi utilizzati sono preferibilmente protici e ancora più preferibilmente acqua.
I polimeri oggetto della presente invenzione possono essere utilizzati nella solubilizzazione e nella veicolazione di molecole attive non idrosolubili. Preferibilmente i polimeri dell’ invenzione consentono la preparazione di formulazioni farmaceutiche iniettabili acquose di farmaci scarsamente solubili, in particolari di tassani, camptotecine e derivati. Tali formulazioni potranno contenere da 20mg /mi a 160 mg/ml di un polimero dell’ invenzione e preferibilmente da 1 mg/ml a 8 mg/ml, nel caso di docetaxel o paclitaxel e da 1 mg/ml a 10 mg/ml nel caso della camptotecina o derivati analoghi. Tali formulazioni potranno inoltre contenere altri cosolventi o eccipienti di uso convenzionale e ammessi dalla normativa vigente nella preparazione di forme iniettabili.
I polimeri oggetto della invenzione e le loro formulazioni possono essere liofilizzati. I prodotti solidi che si ottengono risultano facilmente risospendibili in acqua per semplice agitazione manuale sia in assenza sia in presenza di molecole attive veicolate.
La struttura iperramificata, ma non reticolata, viene ottenuta modificando opportunamente la stechiometria della miscela iniziale, la temperatura e il tempo di reazione.
La reazione utilizzata appartiene alla classe delle polimerizzazioni a stadi. In tutte le polimerizzazioni a stadi che coinvolgono monomeri con tipi di funzione complementari “a” e “b”, nel nostro caso gruppi con idrogeni mobili e bisacrilammidi, si definiscono due parametri che ne governano Landamento. Uno di questi è il rapporto stechiometrico iniziale fra i due tipi di funzione, indicato con “r”, in cui per convenzione le funzioni in difetto si denominano “a” e si pongono al numeratore:
r = Na0/Nb0
dove il pedice0indica appunto che si tratta delle condizioni iniziali. E evidente che r è per definizione < 1.
L’altro parametro è il grado d’avanzamento della reazione, indicato con “p”, che viene calcolato sulle funzioni in difetto e definito come:
p = Ναο-Να/ Ναο
dove N a indica il numero delle funzioni di tipo “a” presenti al momento dell’osservazione. Anche il parametro p è quindi per definizione < 1.
E noto che una polimerizzazione a stadi che coinvolge in tutto o in parte monomeri a funzionalità superiore a 2 (polimerizzazione a stadi multi- o polifunzionale) può dare origine, al di sopra di un certo valore di p, detto “grado d’avanzamento critico” e indicato come “p ”, a prodotti reticolati e insolubili. Al di sopra di questo grado d’avanzamento il sistema perde la sua mobilità, e perciò pcviene anche chiamato “punto di gelazione”.
Il grado d'avanzamento critico pc, in corrispondenza del quale si ha gelazione, è dato dalla formula di Flory e Stockmayer (riportata ad esempio da G. Odian: “Principles of Polymerization” John Wiley & Sons, New York (1991) Third Edition, page 114):
dove r è la frazione (che chiamiamo</) di funzioni “a” appartenenti al monomero con funzionalità > 2 sul totale delle funzioni dello stesso tipo (che chiamiamo a0):
ed r è ancora il rapporto stechiometrico iniziale, calcolato come al solito mettendo al numeratore la funzione minoritaria, contenga o no una quota di multifunzionale.
E evidente che nella (2) p (e perciò anche pc) ed r sono in corrispondenza fra loro. In particolare, esisterà un rapporto stechiometrico critico rc, al di sopra del quale il sistema può andare in gelazione, in, ma al di sotto del quale il sistema non può andare in gelazione. A valori di r < rcsi ottiene per qualunque valore di p un polimero ramificato, ma non reticolato e quindi di regola fusibile e solubile in opportuni solventi.
Il valore di rcsi ottiene logicamente uguagliando pcad 1. Infatti, non è dato per definizione che p (e perciò anche pc) superi il valore di 1. Ponendo dunque p = l e risolvendo la (1) in r si avrà:
e, se r= 1, cioè se il monomero polifunzionale è l’unico con quel tipo di funzione, l'equazione (3) si riduce a:
1
re= f - 1
(4)
D’altra parte, se r è superiore a rc, basta calcolare in base alla formula il valore di pce interrompere la reazione prima che sia raggiunto. Per fare ciò occorre conoscere la funzionalità / del composto polifunzionale presente nel sistema, nel nostro caso la ciclodestrina. Questa può essere determinata sperimentalmente verificando a quale valore di r nelle condizioni adottate il sistema non va in gelazione. Questo è stato fatto, e si è ad esempio trovato, per la β-ciclodestrina, il valore /= 4,5.
Quanto sopra sarà meglio illustrato dai seguenti esempi.
Esempio 1
In un pallone da 25 mi, munito di rubinetto per azoto e agitazione magnetica, si introduce l’acido 2-2’ bisacrilammidoacetico (8 mmoli, 956 mg; 95,60%); si aggiunge LiOH*H20 (8 mmoli, 339 mg; 99%), si aggiunge l’acqua (3 mi) e si lascia sotto agitazione magnetica e atmosfera inerte di azoto fino a completa dissoluzione. Si aggiunge 2-metil piperazina, precedentemente cristallizzata (4 mmol; 407,4 mg; 98,33%). Dopo completo scioglimento si aggiunge la β-ciclodestrina commerciale (1 mmole, 1,146 g; 99%, contenuto di acqua 13,7%) e Li0H*H20 (4,71 mmoli, 200,0 mg; 99%). Il pH della soluzione è 12,5. La reazione si lascia proseguire a 24°C per 24 ore nelle stesse condizioni.
Il grezzo di reazione si diluisce con acqua (20 mi), si acidifica con HC1 37% fino a pH 3 e si ultrafiltra con una membrana con cutoff di 10000. Infine il prodotto si liofilizza e caratterizza. Da IH NMR (fig. 2) il prodotto presenta un contenuto di ciclodestrina pari a 40% w/w e un Mw di 60000 e un Mn di 15000, ottenuti mediante fotodiffusiometria associata alla SEC. La resa è 62%. La struttura di questo prodotto è riportata in dettaglio nella figura 3.
Esempio 2
Si opera esattamente come nell’esempio 1 utilizzando 0,973 g di α-ciclodestrina. Il polimero risultante ha Mn 14000 e Mw 52000 e un contenuto in α-ciclodestrina del 33%. Lo spettro IH NMR è analogo a quello del polimero precedente. Resa 59%.
Esempio 3
Si opera esattamente come nell’esempio 1 utilizzando 1,297 g di γ-ciclodestrina. . Il polimero risultante ha Mn 17000 e Mw 54000 e un contenuto in γ-ciclodestrina del 42%. Lo spettro IH NMR è analogo al precedente. Resa 67%.
Esempio 4
Si opera esattamente come nell’esempio 1, sostituendo alla 2-metilpiperazina Γ N-N’ dimetietilendiammina (purezza 98%) (4 mmol, 360.3 mg). Si ottiene un polimero con Mn 16000, Mw 58000 e contenuto in β-ciclodestrina del 44%. Resa 66%.
Esempio 5
Si opera esattamente come nell’esempio 1, utilizzando: acido 2-2’ bisacrilammidoacetico (2,7 mmoli, 559,7 mg; 95,60%), prima aggiunta di LiOH*H20 99% (2,7 mmoli, 114.4 mg;), acqua (1,05 mi), 2-metil piperazina 98.33% (1,6 mmol; 162,9 mg;), β-ciclodestrina commerciale 99%, contenuto di acqua 13,7% (0,1 mmole, 114,6 mg) e seconda aggiunta di LiOH*H20 (0,7 mmoli, 29,66 mg; 99%). Si isola come negli esempi precedenti, utilizzando però una membrana con cut-off 3000. Si ottiene un prodotto con Mn 7400, Mw 16000 e contenuto in β-ciclodestrina del 23%. Lo spettro IH NMR è analogo a quelli degli esempi 1-3. Resa 70%.
Esempio 6
Il polimero preparato come nell’esempio 1 (0,3 g) viene sciolto in 3,0 mi di acqua. A parte si sciolgono 0,10 g di paclitaxel nella minima quantità di etanolo, si aggiunge sotto agitazione questa soluzione alla soluzione del polimero e si filtra. La soluzione così ottenuta contiene il paclitaxel ad una concentrazione del 3% in peso su volume. La soluzione è stabile all’ immagazzinamento per almeno un anno. Può essere liofilizzato. Il prodotto liofilizzato trattato con acqua ritorna in soluzione. Prove in vitro dimostrano rilascio prolungato del principio attivo e attività verso culture di cellule tumorali.

Claims (5)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Polimeri iperramificati ottenibili per poliaddizione di tipo Michael di a-, β- o γ-ciclodestrine e ammine a bisacrilammidi.
  2. 2. Polimeri secondo la rivendicazione 1 in cui a-ciclodestrina, β-ciclodestrina o γ-ciclodestrina oppure i loro derivati hanno almeno uno dei gruppi ossidrili trasformati in gruppi metossilici.
  3. 3. Polimeri secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui i segmenti poliammido-amminici hanno la seguente formula
    in cui: Ri ed R3, uguali o diversi fra loro, sono H o un residuo alchilico Cl-4; R2è un residuo alchilenico Cl-4; oppure i residui R1;R2ed R3fanno parte di una stessa struttura ciclica, a sua volta recante sostituenti laterali della stessa natura di Ri ed R3; R4ed Re, uguali o diversi fra loro, sono H, o un residuo alchilico CI -6, o uno degli stessi residui recante a sua volta sostituenti laterali della stessa natura di R3ed R3; oppure i residui R4, R5ed R6fanno parte di una stessa struttura ciclica, a sua volta recante sostituenti laterali della stessa natura di Rl5R2ed R3; oppure i gruppi Rl5R2R3, R4, R5ed R6sono gruppi alchilici o alchilenici definiti come sopra e recanti a loro volta sostituenti addizionali quali: gruppi amminici primari, secondari o terziari; gruppi carbossilici; gruppi solfonici; gruppi fosforici; gruppi ossidrilici alcolici; n è compreso fra 1 e 50, preferibilmente fra 2 e 10.
  4. 4. Formulazioni farmaceutiche comprendenti un polimero delle rivendicazioni precedenti come agente solubilizzante di farmaci insolubili.
  5. 5. Formulazioni secondo la rivendicazione 4 in cui i farmaci sono scelti fra tassani (paclitaxel o docetaxel), camptotecina e suoi derivati e etoposide. Milano, 11 giugno 2007
IT001173A 2007-06-11 2007-06-11 Polimeri iperramificati a base di ciclodestrine e poli(amidoammine) per il rilascio controllato di farmaci insolubili ITMI20071173A1 (it)

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