ITMI20071603A1 - Trazodone e trazodone cloridrato in forma purificata - Google Patents

Trazodone e trazodone cloridrato in forma purificata Download PDF

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Giovanni Battista Ciottoli
Tommaso Iacoangeli
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Marcello Marchetti
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Description

DESCRIZIONE
Della Domanda di Brevetto per Invenzione Industriale dal Titolo:
“Trazodone e trazodone cloridrato in forma purificata”
Campo dell’invenzione
La presente invenzione riguarda una forma purificata di trazodone e trazodone cloridrato, ed il processo per la loro preparazione.
In particolare l’invenzione riguarda una forma purificata di trazodone e trazodone cloridrato comprendente meno di 15 ppm di sostanze alchilanti di provata o sospetta genotossicità.
Stato della Tecnica
Il trazodone, o 2-[3-[4-(3-clorofenil)-1-piperazinilpropil]-1 ,2,4-triazolo [4,3-a]piridin-3(2H)-one, è un farmaco antidepressivo che, pur presentando un'azione significativa sui recettori della serotonina, non è né uno psicostimolante, né un inibitore delle MAO, né un antidepressivo triciclico. Inoltre il trazodone possiede proprietà analgesiche.
Il trazodone allevia i sintomi caratteristici della depressione, in particolare l'ansietà, la somatizzazione, il ritardo psicomotorio, l'ipocondria, i cambiamenti repentini di umore, l'irritabilità, l'insonnia, l'apatia, il senso di affaticamento e la mancanza di energia, l'umore depresso.
Il trazodone si è mostrato efficace anche nel controllo del tremore marcato essenziale, probabilmente a causa della sua attività serotoninergica.
Inoltre, le proprietà antidepressive e ansiolitiche del trazodone sono risultate utili nel trattamento delle sindromi d'astinenza da cocaina, benzodiazepine ed alcool. Accanto alle suddette attività, è molto interessante anche la sua attività ipnoinducente.
Il trazodone viene preferibilmente utilizzato in campo medico sotto forma di sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile. La forma preferita consiste nella forma cloridrata ottenuta per trattamento della base libera con acido cloridrico.
Il trazodone cloridrato è rappresentato dalla seguente formula di struttura:
Alcuni metodi di preparazione economicamente convenienti del trazodone cloridrato sono illustrati nei brevetti US 3.381.009 e EP 1.108.722.
Un primo metodo consiste nel far reagire il s-triazolo-[4,3-a]-piridin-3-one
di formula I con la N-(3-cloro-fenil)-N’-(3-cloro-propil)-piperazina di formula II:
Un secondo metodo consiste nel far reagire il 2-(3-cloro-propil)-s-triazolo-[4,3-a]-piridin-3-one di formula III con la N-(3-cloro-fenil)-piperazina di formula IV:
Un terzo metodo consiste nel far reagire il 2-(Y-morfolino-propil)-s-triazolo-[4,3-a]-piridin-3-one di formula V con la 3-cloro-anilina di formula VI:
Un quarto metodo consiste nel far reagire il 2-(3-ammino-propil)-s-triazolo-[4,3-a]-piridin-3-one di formula VII con la 3-cloro-N,N’-dicloroetil-anilina di formula Vili:
Un quinto metodo consiste nel far reagire il 2-{3-[Bis-(2-cloroetil)-ammino]-propil}-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-one di formula IX con la 3-cloroanilina di formula VI.
Una volta ottenuto il trazodone, il trazodone cloridrato viene facilmente ottenuto per reazione con acido cloridrico, per esempio, trattando una soluzione organica di trazodone con una soluzione acquosa di acido cloridrico, come descritto, per esempio, nel brevetto EP 1.108.722.
La preparazione dei suddetti composti intermedi da I a IX richiede l'impiego di sostanze alchilanti di provata genotossicità, quali la 2,2-dicloroetilammina, usata per ottenere il composto IV per reazione con il composto VI; Γ 1-bromo-3-cloro-propano, usato per ottenere il composto II, per reazione con il composto IV.
I composti II, III, Vili e IX sono anch’essi sostanze alchilanti e quindi potenzialmente genotossici. Oltre alle suddette sostanze alchilanti, in processi di produzione alternativi del trazodone, potrebbero essere impiegate sostanze alchilanti simili, come, per esempio, la 2,2-dibromoetilammina o Γ 1 ,3-dicloro-propano.
La presenza di tali sostanze alchilanti nel prodotto finale, rappresentato dal trazodone e dal trazodone cloridrato, dovrebbe essere ridotta alla minore quantità possibile. In particolare, la soglia di attenzione tossicologica per l’ingestione di tali sostanze alchilanti è stata fissata in 1 ,5 pg al giorno.
Pertanto, considerando una dose giornaliera di 100 mg di trazodone cloridrato, la quantità di sostanze alchilanti presenti come impurezze nel prodotto dovrebbe essere inferiore a 15 ppm. Considerando invece la dose massima giornaliera di 600 mg di trazodone cloridrato, la quantità di sostanze alchilanti presenti come impurezze nel prodotto dovrebbe essere addirittura inferiore a 2,5 ppm.
Sfortunatamente, i processi di preparazione descritti nei suddetti brevetti US 3.381.009 e EP 1.108.722 non permettono di ridurre la presenza di tali sostanze alchilanti al di sotto di 15 ppm, tanto meno al di sotto di 2,5 ppm.
Pertanto, la Richiedente ha affrontato il problema di ottenere un processo di produzione del trazodone e del trazodone cloridrato che permetta di ridurre la presenza di tali sostanze alchilanti nel prodotto finale al di sotto di 15 ppm. Inoltre, tale processo di produzione deve essere economicamente conveniente e deve dare alte rese di prodotto finale.
Definizioni
Nella presente descrizione e nelle rivendicazioni che seguono, con l’espressione “trazodone” si intende il trazodone in forma di base libera, mentre con l’espressione “trazodone cloridrato” si intende il sale formato dall’addizione di acido cloridrico a trazodone.
Inoltre, nella presente descrizione e nelle rivendicazioni che seguono, l’espressione “sostanze alchilanti” è utilizzata per indicare le sostanze che sono in grado di introdurre un gruppo alchilico in un composto utilizzato nella sintesi del trazodone o di un suo intermedio.
Descrizione dell’invenzione Sorprendentemente, la Richiedente ha trovato che l'aggiunta di una soluzione acquosa comprendente un composto basico ad una soluzione in solvente organico di trazodone riduce la quantità di sostanze alchilanti nel prodotto finale al di sotto di 15 ppm.
Pertanto, la presente invenzione riguarda un processo di produzione di trazodone o di trazodone cloridrato che comprende le fasi di:
(a) preparare una fase organica contenente trazodone in almeno un solvente organico;
(b) preparare una fase acquosa comprendente almeno un composto basico; (c) mescolare detta fase acquosa a detta fase organica;
(d) riscaldare alla temperatura di almeno 40 °C per almeno 30 minuti;
(e) recuperare detto trazodone; e, facoltativamente
(f) trattare detto trazodone con acido cloridrico per ottenere il trazodone cloridrato.
Il processo di produzione della presente invenzione permette di ridurre la quantità di sostanze alchilanti nel prodotto finale, rappresentato dal trazodone o dal trazodone cloridrato, al di sotto di 15 ppm, preferibilmente al di sotto di 10 ppm, più preferibilmente al di sotto di 2,5 ppm.
Vantaggiosamente, secondo l’aspetto preferito della presente invenzione, il processo di produzione della presente invenzione permette di ridurre la quantità di sostanze alchilanti nel prodotto finale al di sotto di 1 ppm.
Il processo della presente invenzione si è dimostrato economicamente conveniente, mantenendo la resa del prodotto finale superiore all’ 85%, preferibilmente superiore al 90%.
Preferibilmente detta fase organica è rappresentata da una soluzione di trazodone in detto solvente organico.
Vantaggiosamente, detto solvente organico può essere scelto tra qualsiasi solvente organico che sia inerte nei confronti del trazodone e che sia in grado di solubilizzare il trazodone.
Preferibilmente, detto solvente organico è scelto nel gruppo che comprende alcoli, come, per esempio, alcol etilico, alcol propilico, alcol isobutilico, alcol esilico, e alcol benzilico; eteri, come, per esempio, etere etilico, etere propilico; idrocarburi, come, per esempio toluene, benzene, xilene; chetoni, come, per esempio, acetone, metiletilchetone, metilisobutilchetone; esteri, come per esempio etile acetato. Il solvente organico preferito per la preparazione della fase organica è l’alcol isobutilico.
Preferibilmente, detta fase organica comprende una quantità di trazodone compresa nell'intervallo da 10 g a 50 g per 100 grammi di fase organica, più preferibilmente da 20 g a 35 g per 100 grammi di fase organica, e ancor più preferibilmente da 25 g a 30 g per 100 grammi di fase organica.
Preferibilmente detta fase acquosa è rappresentata da una soluzione di composto basico in acqua.
Vantaggiosamente, detta fase acquosa comprende almeno un composto basico scelto nel gruppo che comprende almeno una base inorganica, almeno una base organica, o loro miscele.
Esempi utili di basi inorganiche sono sodio idrossido, potassio idrossido, sodio carbonato, potassio carbonato, sodio bicarbonato, potassio bicarbonato, sodio fosfato, potassio fosfato, ammonio idrossido, magnesio ossido, idrazina, e idrossilammina.
Esempi utili di basi organiche sono ammine alifatiche o aromatiche, come, per esempio, metilammina, etilammina, propilammina, butilammina, dietilammina, trimetilammina, trietilammina, etanolammina, dietanolammina, trietanolammina, Ν,Ν-dimetiletanolammina, N-metiletanolammina, etilendiammina, piperidina, chinolina, imidazolo, benzimidazolo, istidina, piridina, picolina, lutidina, collidina, morfolina, N-metilmorfolina, benzilammina, e cicloesilammina.
Preferibilmente, detto composto basico viene aggiunto in una quantità compresa nell'intervallo da 0,05 a 1 mole per mole di trazodone, più preferibilmente da 0,2 a 0,8 moli per mole di trazodone, e ancor più preferibilmente da 0,4 a 0,6 moli per mole di trazodone.
Vantaggiosamente, detta fase acquosa viene aggiunta in una quantità compresa nell'intervallo da 30 g a 100 g per 100 grammi di fase organica, più preferibilmente da 40 g a 90 g per 100 grammi di fase organica, e ancor più preferibilmente da 50 g a 80 g per 100 grammi di fase organica.
Preferibilmente, detta fase acquosa comprende un catalizzatore a trasferimento di fase.
Vantaggiosamente, detto catalizzatore a trasferimento di fase è scelto nel gruppo che consiste di sali di ammonio quaternari e sali di fosfonio quaternari.
Preferibilmente, detti sali di ammonio quaternari sono scelti dal gruppo comprendente benzil tributil ammonio bromuro, benzil tributil ammonio cloruro, benzil trietil ammonio bromuro, benzil trietil ammonio cloruro, benzil trimetil ammonio cloruro, cetil piridinio bromuro, cetil piridinio cloruro, cetil trimetil ammonio bromuro, didecil dimetil ammonio cloruro, dodecil trimetil ammonio bromuro, dodecil trimetil ammonio cloruro, metil tributil ammonio cloruro, metil tributil ammonio idr. sulfate, metil tricaprilil ammonio cloruro, metil triottil ammonio cloruro, fenil trimetil ammonio cloruro, tetrabutil ammonio boroidruro, tetrabutil ammonio bromuro, tetrabutil ammonio cloruro, tetrabutil ammonio fluoruro, tetrabutil ammonio idrogeno sulfate, tetrabutil ammonio idrossido, tetrabutil ammonio ioduro, tetrabutil ammonio perclorato, tetraetil ammonio bromuro, tetraetil ammonio cloruro, tetraetil ammonio idrossido, tetraesil ammonio bromuro, tetraesil ammonio ioduro, tetrametil ammonio bromuro, tetrametil ammonio cloruro, tetrametil ammonio fluoruro, tetrametil ammonio idrossido, tetrametil ammonio ioduro, tetraottil ammonio bromuro, tetrapropil ammonio bromuro, tetrapropil ammonio cloruro, tetrapropil ammonio idrossido, tributil metil ammonio cloruro, trietil benzil ammonio cloruro.
Vantaggiosamente, detti sali di ammonio quaternari sono scelti dal gruppo comprendente tetrabutil ammonio bromuro, tetrabutil ammonio cloruro, benzil trietil ammonio bromuro, benzil trietil ammonio cloruro, benzil trimetil ammonio cloruro, benzil trimetil ammonio bromuro, benzil tributil ammonio bromuro, e benzil tributil ammonio cloruro.
La serie di catalizzatori a trasferimento di fase Aliquat<®>prodotta e commercializzata dalla società Cognis Corp., Tucson, Arizona può essere vantaggiosamente usata nel processo di produzione della presente invenzione. Esempi preferiti sono Aliquat<®>100, Aliquat<®>134, Aliquat<®>175, e Aliquat<®>336.
Preferibilmente, detti sali di fosfonio quaternari sono scelti dal gruppo comprendente benzil trifenil fosfonio bromuro, benzil trifenil fosfonio cloruro, butil trifenil fosfonio bromuro, butil trifenil fosfonio cloruro, etil trifenil fosfonio acetato, etil trifenil fosfonio bromuro, etil trifenil fosfonio ioduro, esadecil tributil fosfonio bromuro, metil trifenil fosfonio bromuro, tetrabutil fosfonio bromuro, e tetrafenil fosfonio bromuro.
Preferibilmente, detta fase acquosa comprende una quantità di catalizzatore a trasferimento di fase compresa nell’intervallo da 0,05 g a 0,5 g per 100 grammi di fase acquosa, più preferibilmente da 0,1 g a 0,3 g per 100 grammi di fase acquosa, e ancor più preferibilmente da 0,15 g a 0,2 g per 100 grammi di fase acquosa.
Preferibilmente, detta fase di riscaldamento (d) viene effettuata alla temperatura compresa tra 40° e la temperatura di ebollizione della miscela di fase organica e fase acquosa, per un periodo di tempo compreso tra 30 minuti e 300 minuti, preferibilmente tra 60 e 240 minuti, più preferibilmente tra 90 e 180 minuti.
Preferibilmente, la fase di recupero (e) viene effettuata separando la fase acquosa dalla fase organica, contenente il trazodone, e raffreddando quest’ultima ad una temperatura inferiore a 30 °C, preferibilmente inferiore a 20 °C, ed ancora più preferibilmente inferiore a 10°C, per favorire la cristallizzazione e precipitazione del trazodone, che viene infine separato, per esempio, per filtrazione.
Vantaggiosamente, nella fase di trattamento finale (f), il trazodone viene preferibilmente sciolto in un adatto solvente organico, scelto, per esempio, tra quelli indicati in precedenza per la preparazione della fase organica. Il solvente preferito in questa fase è l’acetone. La soluzione così ottenuta viene trattata con una soluzione acquosa di acido cloridrico come descritto nel brevetto EP 1.108.722. Il precipitato di trazodone cloridrato viene quindi filtrato, lavato, ed essiccato secondo le tecniche convenzionali note nell’arte.
Il trazodone e il trazodone cloridrato ottenuti con il processo della presente invenzione sono caratterizzati da un contenuto di sostanze alchilanti, di provata o sospetta genotossicità, inferiore a 15 ppm.
A seconda del processo di produzione scelto per la produzione del trazodone e del trazodone cloridrato, le sostanze alchilanti presenti come impurezze sono, per esempio, 2,2-dicloroetilammina, 1-bromo-3-cloropropano, N-(3-cloro-fenil)-N’-(3-cloro-propil)-piperazina (formula II), 2-(3-cloro-propil)-s-triazolo-[4,3-a]-piridin-3-one (formula III), 3-cloro-N,N’-dicloroetil-anilina (formula Vili), 2-{3-[Bis-(2-cloroetil)-ammino]-propil}-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-one (formula IX), 2,2-dibromoetilammina, e 1 ,3-dicloro-propano.
In particolare, le sostanze alchilanti riscontrate più frequentemente sono rappresentate dalla 2,2-dicloroetilammina, dall’ 1-bromo-3-cloro-propano, e dalla N-(3-cloro-fenil)-N’-(3-cloro-propil)-piperazina.
La 2,2-dicloroetilammina (CAS No. 334-22-5) e Γ 1-bromo-3-cloro-propano (CAS No. 109-70-6) sono note sostanze genotossiche come riportato in TOXNET, un database pubblicato dalla National Library of Medicine, US all'indirizzo web http://toxnet.nlm.nih.aov/.
L’attività genotossica della N-(3-cloro-fenil)-N’-(3-cloro-propil)-piperazina è stata valutata sulle varietà TA1535, TA1537, TA 98 e TA100 di mutanti auxotrofici istidino-dipendenti di Salmonella typhimurium, e sulle varietà WP2 uvrA (pKM101) di mutanti triptofano-dipendenti di Escherichia coli, esponendole ad una soluzione in dimetilsolfossido (DMSO) di N-(3-clorofenil)-N’-(3-cloro-propil)-piperazina ed usando DMSO come controllo negativo. Sono state eseguite due prove indipendenti di mutazione, in presenza ed in assenza di una frazione microsomiale di fegato di ratto (S9 mix) pretrattato con fenobarbitale e 5,6-benzoflavone. In entrambe le prove sono state seguite le direttive regolatorie attuali e i saggi di incorporazione standard. E’ stato ottenuto un sostanziale incremento del fenomeno di reversione prototrofica sulla varietà TA1535 in presenza di S9 mix. L’incremento si è rivelato essere dipendente dalla concentrazione ed ha raggiunto, in entrambe le prove, il valore di 6,4 e 5,1 volte rispetto al controllo alla concentrazione di 1500 pg per piastra di N-(3-cloro-fenil)-N’-(3-cloropropil)-piperazina. E’ stato pertanto concluso che la N-(3-cloro-fenil)-N’-(3-cloro-propil)-piperazina ha dimostrato attività genotossica in tale sistema batterico in seguito ad attivazione metabolica.
Sorprendentemente, il contenuto totale di dette sostanze alchilanti nel trazodone o nel trazodone cloridrato ottenuto con il processo della presente invenzione è risultato essere inferiore a 15 ppm, preferibilmente meno di 10 ppm, ed ancora più preferibilmente meno di 2,5 ppm. Nella forma preferita, il contenuto di ciascuna di dette sostanze alchilanti nel trazodone o nel trazodone cloridrato ottenuto con il processo della presente invenzione è risultato essere inferiore a 1 ppm.
Pertanto, la presente invenzione riguarda anche il trazodone o il trazodone cloridrato comprendente meno di 15 ppm di sostanze alchilanti, preferibilmente meno di 10 ppm, ed ancora più preferibilmente meno di 2,5 ppm.
In una forma preferita, la presente invenzione riguarda anche il trazodone o il trazodone cloridrato comprendente meno di 1 ppm, e preferibilmente meno di 0,5 ppm, di ciascuna sostanza alchilante.
Preferibilmente dette sostanze alchilanti sono scelte dal gruppo che comprende 2,2-dicloroetilammina, 1-bromo-3-cloro-propano, e N-(3-clorofenil)-N’-(3-cloro-propil)-piperazina (formula II), 2-(3-cloro-propil)-s-triazolo
[4,3-a]-piridin-3-one (formula III), 3-cloro-N,N’-dicloroetil-anilina (formula Vili), 2-{3-[Bis-(2-cloroetil)-ammino]-propil}-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-one (formula IX), 2,2-dibromoetilammina, e 1 ,3-dicloro-propano.
Ancor più preferibilmente dette sostanze alchilanti sono scelte dal gruppo che consiste di 2,2-dicloroetilammina, 1-bromo-3-cloro-propano, e N-(3-clorofenil)-N’-(3-cloro-propil)-piperazina.
Il trazodone cloridrato della presente invenzione può essere vantaggiosamente impiegato nella preparazioni di composizioni farmaceutiche in miscela con almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile.
Quindi, la presente invenzione riguarda anche una composizione farmaceutica, comprendente il trazodone cloridrato della presente invenzione come descritto precedentemente insieme ad almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile.
Con il termine di eccipiente farmaceuticamente accettabile si intende comprendere senza particolari limitazioni qualsiasi materiale adatto alla preparazione di una composizione farmaceutica da somministrare ad un essere vivente.
Tali materiali, noti nell’arte, sono, per esempio, antiaderenti, leganti, disintegranti, riempenti, diluenti, aromatizzanti, coloranti, fluidificanti, lubrificanti, conservanti, umettanti, assorbenti, e dolcificanti.
Utili esempi di eccipienti farmaceuticamente accettabili sono zuccheri, come lattosio, glucosio o sucrosio, amidi, come amido di mais, e amido di patate, cellulosa ed i suoi derivati, come sodio carbossimetilcellulosa, etilcellulosa, e acetato di cellulosa, gomma adragante, malto, gelatina, talco, burro di cacao, cere, oli, come olio di arachidi, olio di semi di cotone, olio di cartamo, olio di sesamo, olio di oliva, olio di mais, e olio di soia, glicoli come il propilenglicole, polioli, come glicerina, sorbitolo, mannitolo, e polietilenglicole, esteri, come etil oleate, e etil laurate, agar agar, agenti tampone, come magnesio idrossido, e alluminio idrossido, acido alginico, acqua, soluzioni isotoniche, etanolo, soluzioni tampone, poliesteri, policarbonati, polianidridi, e cosi via.
La composizione farmaceutica della presente invenzione può essere rappresentata da qualsiasi composizione utile per la somministrazione del trazodone cloridrato della presente invenzione, preferibilmente composizioni per la somministrazione orale o parenterale, come, per esempio, compresse, pastiglie, capsule, soluzioni, sospensioni, dispersioni, e sciroppi.
Valgano i seguenti esempi ad illustrare l’invenzione senza, tuttavia, limitarla.
ESEMPIO 1
Preparazione in presenza di base forte (NaOH) 37,1 g di trazodone (pari a circa 0,100 moli) ottenuto secondo l’esempio 1 del brevetto US 3.381.009 sono stati posti in un pallone da 500 mi insieme a 140 mi di alcol isobutilico. Quindi sono stati aggiunti 100 mi di una soluzione acquosa di NaOH al 2%, e la miscela risultante è stata scaldata a circa 80 °C e lasciata a tale temperatura sotto agitazione per circa 3 ore.
La fase organica è stata quindi separata dalla fase acquosa e ulteriormente lavata con acqua. L’acqua residua presente nella fase organica è stata eliminata per distillazione azeotropica. La soluzione risultante è stata raffreddata a 5°C per ottenere la precipitazione dei cristalli di trazodone base, che sono stati separati per filtrazione.
Il prodotto umido (circa 40 g) è stato sciolto in circa 270 mi di acetone, riscaldato fino a dissoluzione, e quindi alla soluzione è stata aggiunta una soluzione acquosa di HCI 12N fino ad un pH compreso tra 3 e 4 per salificare il trazodone base ed ottenere il rispettivo cloridrato.
La soluzione risultante è stata raffreddata a 5°C per ottenere la precipitazione dei cristalli di trazodone cloridrato. Il trazodone cloridrato così ottenuto è stato filtrato, lavato con acetone ed essiccato a pressione ridotta. Alla fine dell’essiccamento sono stati ottenuti 35,5 g di trazodone cloridrato (pari a circa 0,087 moli), con una resa di prodotto pari a circa Γ 87%.
TABELLA 1
Sostanze alchilanti
2,2- 1-bromo-3-cloro- N-(3-cloro-fenil)-dicloroetilammina propano N’-(3-cloropropil)-piperazina Contenuto 10 15 50 iniziale (ppm)
Contenuto finale < 0,46 < 0,2 < 0,04 (ppm)
ESEMPIO 2
Preparazione in presenza di base debole (Na2C03) 37,1 g di trazodone (pari a circa 0,100 moli) ottenuto secondo l’esempio 1 del brevetto US 3.381.009 sono stati posti in un pallone da 500 mi insieme a 140 mi di alcol isobutilico. Quindi sono stati aggiunti 100 mi di una soluzione acquosa contenente 5,3 g di Na2C03, e la miscela risultante è stata scaldata a circa 80 °C e lasciata a tale temperatura sotto agitazione per circa 4 ore.
La fase organica è stata quindi separata dalla fase acquosa e ulteriormente lavata con acqua. L’acqua residua presente nella fase organica è stata eliminata per distillazione azeotropica. La soluzione risultante è stata raffreddata a 5°C per ottenere la precipitazione dei cristalli di trazodone base, che sono stati separati per filtrazione.
Il prodotto umido (circa 42 g) è stato sciolto in circa 270 mi di acetone, riscaldato fino a dissoluzione, e quindi alla soluzione è stata aggiunta una soluzione acquosa di HCI 12N fino ad un pH compreso tra 3 e 4 per salificare il trazodone base ed ottenere il rispettivo cloridrato.
La soluzione risultante è stata raffreddata a 5°C per ottenere la precipitazione dei cristalli di trazodone cloridrato. Il trazodone cloridrato così ottenuto è stato filtrato, lavato con acetone ed essiccato a pressione ridotta. Alla fine dell’essiccamento sono stati ottenuti 37,0 g di trazodone cloridrato (pari a circa 0,091 moli), con una resa di prodotto pari a circa il 91%.
TABELLA 2
Sostanze alchilanti
2,2- 1-bromo-3-cloro- N-(3-cloro-fenil)-dicloroetilammina propano N’-(3-cloropropil)-piperazina Contenuto 5 20 35 iniziale (ppm)
Contenuto finale < 0,46 < 0,2 < 0,4 (ppm)
ESEMPIO 3
Preparazione in presenza di base debole (Na2C03) e catalizzatore a trasferimento di fase
(cloruro di benziltrietilammonio)
37,1 g di trazodone (pari a circa 0,100 moli) ottenuto secondo l’esempio 1 del brevetto US 3.381.009 sono stati posti in un pallone da 500 mi insieme a 140 mi di alcol isobutilico. Quindi sono stati aggiunti 100 mi di una soluzione acquosa contenente 5,3 g di Na2C03e 150 mg di cloruro di benziltrietilammonio, e la miscela risultante è stata scaldata a circa 80 °C e lasciata a tale temperatura sotto agitazione per circa 2 ore.
La fase organica è stata quindi separata dalla fase acquosa e ulteriormente lavata con acqua. L’acqua residua presente nella fase organica è stata eliminata per distillazione azeotropica. La soluzione risultante è stata raffreddata a 5°C per ottenere la precipitazione dei cristalli di trazodone base, che sono stati separati per filtrazione.
Il prodotto umido (circa 38,5 g) è stato sciolto in circa 270 mi di acetone, riscaldato fino a dissoluzione, e quindi alla soluzione è stata aggiunta una soluzione acquosa di HCI 12N fino ad un pH compreso tra 3 e 4 per salificare il trazodone base ed ottenere il rispettivo cloridrato.
La soluzione risultante è stata raffreddata a 5°C per ottenere la precipitazione dei cristalli di trazodone cloridrato. Il trazodone cloridrato così ottenuto è stato filtrato, lavato con acetone ed essiccato a pressione ridotta. Alla fine dell’essiccamento sono stati ottenuti 36,7 g di trazodone cloridrato (pari a circa 0,090 moli), con una resa di prodotto pari a circa il 90%.
TABELLA 3
Sostanze alchilanti
2,2- 1-bromo-3-cloro- N-(3-cloro-fenil)-dicloroetilammina propano N’-(3-cloropropil)-piperazina Contenuto 5 20 35 iniziale (ppm)
Contenuto finale < 0,46 < 0,2 < 0,04 (ppm)
ESEMPIO 4
Preparazione in presenza di base forte (KOH) 37,1 g di trazodone (pari a circa 0,100 moli) ottenuto secondo l’esempio 1 del brevetto US 3.381.009 sono stati posti in un pallone da 500 mi insieme a 140 mi di metilisobutilchetone. Quindi sono stati aggiunti 100 mi di una soluzione acquosa contenente 2,8 g di KOH, e la miscela risultante è stata scaldata a circa 80 °C e lasciata a tale temperatura sotto agitazione per circa 3 ore.
La fase organica è stata quindi separata dalla fase acquosa e ulteriormente lavata con acqua. L’acqua residua presente nella fase organica è stata eliminata per distillazione azeotropica. La soluzione risultante è stata raffreddata a 5°C per ottenere la precipitazione dei cristalli di trazodone base, che sono stati separati per filtrazione.
Il prodotto umido (circa 38 g) è stato sciolto in circa 270 mi di acetone, riscaldato fino a dissoluzione, e quindi alla soluzione è stata aggiunta una soluzione acquosa di HCI 12N fino ad un pH compreso tra 3 e 4 per salificare il trazodone base ed ottenere il rispettivo cloridrato.
La soluzione risultante è stata raffreddata a 5°C per ottenere la precipitazione dei cristalli di trazodone cloridrato. Il trazodone cloridrato così ottenuto è stato filtrato, lavato con acetone ed essiccato a pressione ridotta. Alla fine dell’essiccamento sono stati ottenuti 35,5 g di trazodone cloridrato (pari a circa 0,087 moli), con una resa di prodotto pari a circa Γ 87%.
TABELLA 4
Sostanze alchilanti
2,2- 1-bromo-3-cloro- N-(3-cloro-fenil)-propano N’-(3-cloro dicloroetilammina propil)-piperazina Contenuto 7 10 50 iniziale (ppm)
Contenuto finale < 0,46 < 0,2 < 0,4 (ppm)
Il contenuto iniziale e finale delle sostanze alchilanti riportato nelle suddette tabelle 1-4 è stato determinato secondo le seguenti procedure. Saggio per la determinazione di 2,2-dicloroetilammina nel trazodone cloridrato mediante spettrofotometria UV/Visibile
Il saggio si basa sulla reazione della 2,2-dicloroetilammina con 4-(4-nitrobenzil)-piridina secondo una procedura modificata di Friedman and Boger come descritto in Anal Chem. 33, 906-910, 1961 , “Colorimetrie estimation of nitrogen mustards in aqueous media”.
In breve, ad una soluzione acquosa di trazodone cloridrato (0,25 g/ml) è stata aggiunta una soluzione in acetone di 4-(4-nitrobenzil)piridina. La miscela risultante è stata scaldata a 100°C per 20 minuti, quindi rapidamente raffreddata in un bagno a ghiaccio. La soluzione è stata addizionata con 1 mi di acetone e 3 mi di sodio idrossido 1 N. Il derivato colorato è stato quindi estratto in cloroformio (3 mi). Il valore di assorbanza a 544 nm è stato registrato, e da tale valore è stata calcolata la derivata seconda. La lettura è stata effettuata contro un campione bianco. Il contenuto in ppm di 2,2-dicloroetilammina nel trazodone cloridrato è stato ottenuto mediante il metodo dello standard esterno.
La reazione è risultata essere specifica per la 2,2-dicloroetilammina. Nessun derivato colorato è stato ottenuto nelle condizioni descritte per altri alchilanti quali 1-bromo-3-cloropropano e N-(3-cloro-fenil)-N’-(3-cloro-propil)piperazina.
La linearità è stata verificata da 1 a 10 ppm di 2,2-dicloroetilammina. L’accuratezza dei calibratori era sempre compresa tra 85 e 115 %.
Il limite di quantificazione (LLOQ) è stato posto a 1 ppm basandosi sui valori di precisione (misurati come deviazione standard, o) del bianco nel modo seguente: δι_ι_οο = esanco+ 10<*>σ = 0,00048 10<*>0,00024 = 0,00288 corrispondente a 1 ,1 ppm.
Il limite di rivelabilità (LOD) è stato posto a 0,46 ppm basandosi sui valori di precisione (misurati come deviazione standard, o) del bianco nel modo seguente: 6LLOQ = Sbanco+ 3<*>σ = 0,00048 10<*>0,00024 = 0,00288 corrispondente a 0,46 ppm.
La precisione è stata valutata calcolando il coefficiente di variazione (CV%) di sei determinazioni. Il CV% a 5 ppm era pari a 12,2 % e a 10 ppm era pari 11 ,2%.
Saggio per la determinazione di 1-bromo-3-cloropropano nel trazodone cloridrato per mezzo della tecnica dello spazio di testa.
Il trazodone cloridrato è stato disciolto in una soluzione acqua/metanolo. Dopo completa dissoluzione, la soluzione è stata posta in autocampionatore per spazio di testa e il contenuto di 1-bromo-3-cloropropano determinata mediante gas-cromatografia usando una colonna capillare di media polarità. L’eluato della colonna è stato monitorato mediante un rivelatore a ionizzazione di fiamma. Il contenuto di 1-bromo-3-cloropropano è stato determinato come saggio limite per confronto con un campione standard a contenuto noto (2 ppm).
Condizioni cromatografiche
Gas-cromatografo Trace Ultra
Colonna analitica Colonna capillare, L = 30 m,
diametro interno 0,53 mm, 3 pm (RTX 1301 o equivalente)
Fase stazionaria 6% cianopropilfenile, 94% dimetil polisilossano
Temperatura del forno colonna 90 °C per 2’ poi incrementata fino a 130°C a 10 °C/min e mantenuta 130°C per 1’
Fase mobile (pressione) Azoto (100 kPa)
Rivelatore FID (aria 350 kPa, idrogeno 35 kPa) Tempo di ritenzione Circa 3,5 min per 1-bromo-3-cloropropano
Tempo di analisi 7 min
Temperatura iniettore 250 °C
Temperatura rivelatore 250 °C
Pressione idrogeno 35 kPa
Pressione aria 350 kPa
Condizioni dell’autocampionatore Autocampionatore per spazio di testa Perkin Elmer TurboMatrix 40 Modalità di funzionamento costante
Diametro tubo di trasferimento 0,25 mm
Temperatura campione 90 °C
Temperatura ago 150 °C
Temperatura tubo di trasferimento 170 °C
Tempo di termostatazione 15 minuti
Tempo di pressurizzazione 1 minuto
In una provetta da 22 mi sono stati accuratamente pesati 100 mg di trazodone cloridrato, quindi è stata aggiunta una soluzione acquosa di metanolo allo 0,025% in volume. La provetta è stata sigillata con tappo a ghiera e sottotappo in PTFE e quindi posta nell’autocampionatore per spazio di testa.
La linearità è stata verificata da 0,2 a 9,3 ppm di 1-bromo-3-cloropropano ottenendo un coefficiente di correlazione pari a 0,992 (metodo dei minimi quadrati).
I limiti di rivelabilità (LOD) e di quantificazione (LLOQ) sono stati ottenuti per mezzo del rapporto segnale/rumore (S/N):
LOD = 3xS/N = 0,2 ppm
LLOQ = 10xS/N = 0,5 ppm
La precisione, determinata mediante sei determinazioni replicate, è risultata essere pari a 3,6 % (CV) a 0,5 ppm.
L’accuratezza è stata determinata come recupero %. Nell'intervallo di linearità era sempre del 100% riferendosi alla concentrazione teorica.
Saggio per la determinazione di 1-(3-clorofenil)-4-(3-cloropropil) piperazina (CCP) nel trazodone cloridrato per mezzo della cromatografia liquida ad alta prestazione accoppiata alla spettrometria di massa tandem (HPLC/MS/MS).
II trazodone cloridrato è stato disciolto in acqua ed iniettato nell’apparato analitico. La separazione cromatografia è stata ottenuta usando una colonna analitica in fase inversa di tipo alchilammide.
L’eluato della colonna è stato monitorato mediante spettrometria di massa in ioni positivi utilizzano la tecnica del “Multiple Reaction Monitoring” (MRM).
Condizioni cromatografiche
Sistema HPLC Agilent serie 1200 (o equivalente) Colonna analitica ABZ Plus, 75 x 4,6 mm, 3 pm (Supelco)
Temperatura del forno colonna 40 °C
Solvente A Metanolo
Solvente B ammonio acetato 5 mM 0,1%(v/v) acido formico
Flusso operativo 2 ml/min, un deviatore (split) è stato usato per ridurre a 0,3 ml/min il flusso diretto alla sorgente Eluizione Isocratica Solvente A/B = 12/88 (v/v)
3 min
Purging Isocratica Solvente A/B = 80/20 (v/v)
5 min
Volume di iniezione 5 pi
Tempo di ritenzione Circa 2,5 min per CCP
Tempo di analisi 10,0 min
Condizioni di s pettrometria di massa
Spettrometro di massa Sciex API3000 LC/MS/MS
Sorgente Turbo ion Spray®
Modalità Ioni positivi
Rivelazione Multiple Reaction Monitoring (MRM ) Risoluzione Q1 bassa risoluzione (massa = 273,1 amu), Q3 risoluzione unitaria (mass = 154,1 amu).
La linearità è stata verificata da 0,4 a 8 ppm di 1-(3-clorofenil)-4-(3-cloropropil) piperazina ottenendo un coefficiente di correlazione pari a 0,9987.
L’accuratezza è stata sempre compresa tra 85% e 115%.
Il limite di quantificazione (LLOQ) è stato posto a 0,4 ppm in base ai valori di accuratezza (85 %) e precisione (CV = 6,7%) ottenuti da sei determinazioni.
Il limite di rivelabilità (LOD) è stato posto a 0,04 ppm in base al valore del rapporto segnale/rumore (S/N): LOD = 3xS/N = 0,04 ppm.

Claims (28)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Un processo di produzione di trazodone e di trazodone cloridrato, caratterizzato dal fatto di comprendere le fasi di: (a) preparare una fase organica contenente trazodone in almeno un solvente organico; (b) preparare una fase acquosa comprendente almeno un composto basico; (c) mescolare detta fase acquosa a detta fase organica; (d) riscaldare alla temperatura di almeno 40 °C per almeno 30 minuti; (e) recuperare detto trazodone; e, facoltativamente, (f) trattare detto trazodone con acido cloridrico per ottenere il trazodone cloridrato.
  2. 2. Il processo di produzione secondo la rivendicazione 1 , caratterizzato dal fatto che detto trazodone o trazodone cloridrato comprende meno di 15 ppm di sostanze alchilanti.
  3. 3. Il processo di produzione secondo la rivendicazione 1 , caratterizzato dal fatto che detto trazodone o trazodone cloridrato comprende meno di 10 ppm di sostanze alchilanti.
  4. 4. Il processo di produzione secondo la rivendicazione 1 , caratterizzato dal fatto che detto trazodone o trazodone cloridrato comprende meno di 2,5 ppm di sostanze alchilanti.
  5. 5. Il processo di produzione secondo la rivendicazione 1 , caratterizzato dal fatto che detto trazodone o trazodone cloridrato comprende meno di 1 ppm di sostanze alchilanti.
  6. 6. Il processo di produzione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che detto solvente organico è scelto nel gruppo che comprende alcoli, eteri, idrocarburi, chetoni, ed esteri.
  7. 7. Il processo di produzione secondo la rivendicazione 6, caratterizzato dal fatto che detto solvente organico è scelto nel gruppo che comprende alcol etilico, alcol propilico, alcol isobutilico, alcol esilico, alcol benzilico, etere etilico, etere propilico, toluene, benzene, xilene, acetone, metiletilchetone, metilisobutilchetone, e etile acetato.
  8. 8. Il processo di produzione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che detta fase organica comprende una quantità di trazodone compresa nell'intervallo da 10 g a 50 g per 100 grammi di fase organica.
  9. 9. Il processo di produzione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che detta fase acquosa comprende almeno un composto basico scelto nel gruppo che comprende almeno una base inorganica, almeno una base organica, o loro miscele.
  10. 10. Il processo di produzione secondo la rivendicazione 9, caratterizzato dal fatto che detta base inorganica è scelta nel gruppo che comprende sodio idrossido, potassio idrossido, sodio carbonato, potassio carbonato, sodio bicarbonato, potassio bicarbonato, sodio fosfato, potassio fosfato, ammonio idrossido, magnesio ossido, idrazina, e idrossilammina. 11.
  11. 11 processo di produzione secondo la rivendicazione 9, caratterizzato dal fatto che detta base organica è scelta nel gruppo che comprende ammine alifatiche e ammine aromatiche.
  12. 12. Il processo di produzione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che detto composto basico viene aggiunto in una quantità compresa nell'intervallo da 0,05 a 1 mole per mole di trazodone.
  13. 13. Il processo di produzione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che detta fase acquosa viene aggiunta in una quantità compresa nell'intervallo da 30 g a 100 g per 100 grammi di fase organica.
  14. 14. Il processo di produzione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che detta fase acquosa comprende un catalizzatore a trasferimento di fase.
  15. 15. Il processo di produzione secondo la rivendicazione 14, caratterizzato dal fatto che detto catalizzatore a trasferimento di fase è scelto nel gruppo che consiste di sali di ammonio quaternari e sali di fosfonio quaternari.
  16. 16. Il processo di produzione secondo la rivendicazione 15, caratterizzato dal fatto che detti sali di ammonio quaternari sono scelti dal gruppo comprendente benzil tributil ammonio bromuro, benzil tributil ammonio cloruro, benzil trietil ammonio bromuro, benzil trietil ammonio cloruro, benzil trimetil ammonio cloruro, cetil piridinio bromuro, cetil piridinio cloruro, cetil trimetil ammonio bromuro, didecil dimetil ammonio cloruro, dodecil trimetil ammonio bromuro, dodecil trimetil ammonio cloruro, metil tributil ammonio cloruro, metil tributil ammonio idrogeno solfato, metil tricaprilil ammonio cloruro, metil triottil ammonio cloruro, fenil trimetil ammonio cloruro, tetrabutil ammonio boroidruro, tetrabutil ammonio bromuro, tetrabutil ammonio cloruro, tetrabutil ammonio fluoruro, tetrabutil ammonio idrogeno sulfate, tetrabutil ammonio idrossido, tetrabutil ammonio ioduro, tetrabutil ammonio perclorato, tetraetil ammonio bromuro, tetraetil ammonio cloruro, tetraetil ammonio idrossido, tetraesil ammonio bromuro, tetraesil ammonio ioduro, tetrametil ammonio bromuro, tetrametil ammonio cloruro, tetrametil ammonio fluoruro, tetrametil ammonio idrossido, tetrametil ammonio ioduro, tetraottil ammonio bromuro, tetrapropil ammonio bromuro, tetrapropil ammonio cloruro, tetrapropil ammonio idrossido, tributil metil ammonio cloruro, e trietil benzil ammonio cloruro.
  17. 17. Il processo di produzione secondo la rivendicazione 15, caratterizzato dal fatto che detti sali di ammonio quaternari sono scelti dal gruppo che comprende tetrabutil ammonio bromuro, tetrabutil ammonio cloruro, benzil trietil ammonio bromuro, benzil trietil ammonio cloruro, benzil trimetil ammonio cloruro, benzil trimetil ammonio bromuro, benzil tributil ammonio bromuro, e benzil tributil ammonio cloruro.
  18. 18. Il processo di produzione secondo la rivendicazione 15, caratterizzato dal fatto che detti sali di fosfonio quaternari sono scelti dal gruppo comprendente benzil trifenil fosfonio bromuro, benzil trifenil fosfonio cloruro, butil trifenil fosfonio bromuro, butil trifenil fosfonio cloruro, etil trifenil fosfonio acetato, etil trifenil fosfonio bromuro, etil trifenil fosfonio ioduro, esadecil tributil fosfonio bromuro, metil trifenil fosfonio bromuro, tetrabutil fosfonio bromuro, e tetrafenil fosfonio bromuro.
  19. 19. Il processo di produzione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 15 a 18, caratterizzato dal fatto che detta fase acquosa comprende una quantità di catalizzatore a trasferimento di fase compresa nell'intervallo da 0,05 g a 0,5 g per 100 grammi di fase acquosa.
  20. 20. Il processo di produzione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che detta fase di riscaldamento (d) viene effettuata alla temperatura compresa tra 40 °C e la temperatura di ebollizione della miscela di fase organica e fase acquosa, per un periodo di tempo compreso tra 30 minuti e 300 minuti.
  21. 21. Trazodone e trazodone cloridrato caratterizzati dal fatto di comprendere meno di 15 ppm di sostanze alchilanti.
  22. 22. Trazodone e trazodone cloridrato secondo la rivendicazione 21 , caratterizzati dal fatto di comprendere meno di 10 ppm di sostanze alchilanti.
  23. 23. Trazodone e trazodone cloridrato secondo la rivendicazione 21 , caratterizzati dal fatto di comprendere meno di 2,5 ppm di sostanze alchilanti.
  24. 24. Trazodone e trazodone cloridrato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 21 a 23, caratterizzati dal fatto che dette sostanze alchilanti sono scelte dal gruppo che comprende 2,2-dicloroetilammina, 1-bromo-3-cloro-propano, N-(3-cloro-fenil)-N’-(3-cloro-propil)-piperazina, 2-(3-cloro-propil)-s-triazolo-[4,3-a]-piridin-3-one, 3-cloro-N,N’-dicloroetilanilina, 2-{3-[Bis-(2-cloroetil)-ammino]-propil}-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-one, 2,2-dibromoetilammina, e 1 ,3-dicloro-propano.
  25. 25. Trazodone e trazodone cloridrato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 21 a 24, caratterizzati dal fatto di comprendere meno di 1 ppm di ciascuna di dette sostanze alchilanti.
  26. 26. Trazodone e trazodone cloridrato secondo la rivendicazione 25, caratterizzati dal fatto che dette sostanze alchilanti sono scelte dal gruppo che comprende 2,2-dicloroetilammina, 1-bromo-3-cloro-propano, N-(3-cloro-fenil)-N’-(3-cloro-propil)-piperazina, 2-(3-cloro-propil)-striazolo-[4,3-a]-piridin-3-one, 3-cloro-N,N’-dicloroetil-anilina, 2-{3-[Bis-(2-cloroetil)-ammino]-propil}-2H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-one, 2,2-dibromoetilammina, e 1 ,3-dicloro-propano.
  27. 27. Trazodone e trazodone cloridrato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 25 o 26, caratterizzati dal fatto che dette sostanze alchilanti sono scelte dal gruppo che comprende di 2,2-dicloroetilammina, 1-bromo-3-cloro-propano, e N-(3-cloro-fenil)-N’-(3-cloro-propil)-piperazina.
  28. 28. Composizione farmaceutica comprendente trazodone cloridrato secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 21 a 27 insieme ad almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile.
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