ITMI20071722A1 - Procedimento per la preparazione di acido (s)(+)-3-(amminometil)-5-metilesanoico - Google Patents

Procedimento per la preparazione di acido (s)(+)-3-(amminometil)-5-metilesanoico Download PDF

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ITMI20071722A1
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carbamate
salt
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Inventor
Pietro Allegrini
Simone Mantegazza
Dario Pastorello
Gabriele Razzetti
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Dipharma Francis Srl
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Description

“PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI ACIDO (S)(+)-3-(AMMINOMETIL)-5-METILESANOICO”
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un nuovo procedimento per la preparazione di pregabalina, o acido (S)(+)-3-(amminometil)-5-metilesanoico, di formula (I)
STATO DELLA TECNICA
La pregabalina è nota da US 6,197,819 ed è impiegata nel trattamento del dolore neuropatico periferico, dell’epilessia e dei disturbi d’ansia generalizzata. US 5,637,767 ne descrive la preparazione per risoluzione del racemo dell’acido 3-amminometil-5-metilesanoico per formazione di sali diastereomerici con acidi o basi omochirali, separazione della coppia di diastereoisomeri per cristallizzazione frazionata o per cromatografia, seguita da idrolisi del sale. US 6,359,169 ne descrive la preparazione attraverso una reazione enantioselettiva, utilizzando un ausiliario chirale, ad esempio l’ossazolidone di Evans (4R,5S )-4-metil-5-fenil-2-ossazolidinone, che premette di effettuare una alchilazione asimmetrica per introdurre lo stereocentro desiderato. Dopo l' alchilazione asimmetrica, normalmente condotta a temperature criogeniche, è necessaria la rimozione dell’ ausiliario chirale, relativamente costoso, con un conseguente ulteriore aggravio dei costi e dei tempi di produzione. US 2005/0283023 riporta la preparazione di pregabalina mediante una risoluzione cinetica enzimatica di un ciano-diestere secondo il seguente schema
Il processo sopra riportato è commercialmente praticabile, ma presenta evidenti svantaggi. In particolare, l’enantiomero non idrolizzato deve essere riciclato in un passaggio chimico di racemizzazione, inoltre è richiesto l’impiego di idrogeno sotto pressione per la riduzione del nitrile e l’uso di Nichel Raney, che è tossico e di difficoltoso utilizzo.
Organic Process Research & Development 1997; 1: 26-38, riporta la sintesi di pregabalina, secondo lo schema sotto riportato, a partire da un diestere non chirale per idrolisi enzimatica con PLE (Porcine Liver Esterase) in acqua e DMSO a pH=8, ottenendo il monoestere chirale con una resa del 98% ed una purezza enantiomerica dell’ 85% (l’enantiomero prevalente è quello S ). Il monoestere è quindi convertito in presenza di litio metossido e formammide nella corrispettiva monoammide da cui, per riarrangiamento di Hofmann, si ottiene pregabalina
La risoluzione enzimatica risulta essere condizionata drasticamente dalla concentrazione dei reagenti, in quanto è selettiva unicamente a basse concentrazioni; questo fatto ne limita notevolmente l' applicazione su larga scala.
È stato qui trovato un procedimento alternativo per la preparazione di pregabalina che supera gli svantaggi dei precedenti metodi. Il nuovo procedimento fa uso di una procedura di arricchimento enantiomerico che permette di ottenere un prodotto di elevata purezza enantiomerica mediante precipitazione e cristallizzazione di sali diastereoisomeri. Il nuovo procedimento impiega inoltre reagenti poco costosi e non richiede apparecchiature speciali come reattori criogenici o idrogenatori ad alta pressione.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
Oggetto dell’ invenzione è un procedimento per la preparazione dell’ acido (S)(+)-3-(amminometil)-5-metilesanoico di formula (I), od un suo sale,
comprendente:
a) la reazione di un composto di formula (II)
con un alcol di formula ROH, dove R è C1-C10alchile oppure arile-C1-C6alchile; opzionalmente in presenza di una base organica, e, se desiderato, in presenza di un solvente, ad ottenere un estere dell’acido 3-isobutil glutarico di formula (III), od un suo sale,
dove R è come prima definito;
b) la conversione di un composto di formula (III), o un suo sale, per riarrangiamento via formazione di nitrene/isocianato, in un solvente di formula RrOH, dove R1è C1- C6alchile, arile oppure arile-C1- C6alchile, ad ottenere un composto di formula (IV), od un suo sale,
dove R e Ri sono come sopra definiti;
c) l’idrolisi di un composto di formula (IV), od un suo sale, ad ottenere un acido di formula (V), o un suo sale,
OH
HN N r OR,
o (V)
dove Ri è come prima definito;
d) l' arricchimento enantiomerico di un composto di formula (V) nel suo enantiomero (S);
e) l’idrolisi acida dell’ enatiomero (S) di un composto di formula (V) a formare l’acido ( S)(+)-3-(amminometil)-5-metilesanoico; e, se desiderato, la sua conversione in un suo sale.
Un sale di un composto di formula (I), (III), (IV) o (V) è ad esempio un sale farmaceuticamente accettabile, preferibilmente un sale di addizione con un acido, ad esempio cloridrato, solfato, acetato, alchilsolfonato; oppure un sale con sale una base, ad esempio un sale di litio, sodio, potassio, magnesio o alluminio.
Un gruppo C1-C10alchile, che può essere lineare o ramificato, è ad esempio un gruppo C1- C8alchile, preferibilmente un gruppo
le gruppo C1- C6alchile o un residuo C1- C6alchile, che può essere lineare o ramificato, è preferibilmente un gruppo o un residuo C1-C4alchile, più preferibilmente metile, etile, propile, butile o isobutile, in particolare metile o etile.
Un gruppo arile-C1C6alchile è ad esempio fenile-C1C6alchile o naftile-C1-C6alchile; in particolare fenile-C1-C4alchile. Detto gruppo può essere sostituito da 1 a 5 sostituenti indipendentemente scelti tra alogeno, nitro, ciano e C1-C6dialchil-amino, ad esempio dimetil-, dietil-, o diisopropilammino.
Un gruppo arile è ad esempio fenile o naftile, in particolare fenile. Detto gruppo può essere sostituito sostituito da 1 a 5 sostituenti indipendentemente scelti tra C1- C6dialchil-amino, nitro, ciano e alogeno.
Un alogeno è ad esempio cloro, fluoro, bromo o iodio; in particolare cloro o bromo.
Un alcol di formula ROH è ad esempio un alcol primario, dove R è preferibilmente C1-C8alchile o fenile C1- C4alchile, in particolare metanolo, etanolo, propanolo, isopropanolo, isobutanolo, ottanolo, alcol benzilico; più preferibilmente metanolo.
La reazione tra un composto di formula (II) ed un alcol di formula ROH può essere condotta ad una temperatura compresa tra approssimativamente 15°C e la temperatura di riflusso della miscela di reazione, preferibilmente tra circa 20 e circa 50°C. I tempi di reazione possono variare da circa 1 a 24 h.
La reazione può essere opzionalmente condotta in presenza di una base organica, ad esempio una C1- C4trialchilammina, tipicamente metil-dietilammina, trietilammina, tributilammina oppure etil-diisopropilammina, in particolare trietilammina.
La reazione può essere opzionalmente condotta in un solvente, scelto ad esempio tra un solvente dipolare aprotico, tipicamente dimetilformammide, dimetilacetammide, acetonitrile, dimetilsolfossido; un chetone, tipicamente acetone o metilisobutilchetone; un etere, tipicamente tetraidro furano, metil-terz-butiletere o diossano; un solvente clorurato, tipicamente diclorometano tricloroetano e tetracloroetilene o cloroformio; un alcol terziario quale, ad esempio alcol terbutilico, alcol teramilico; o un solvente apolare, tipicamente toluene o esano; o una miscela da due a quattro, preferibilmente di due o tre, di detti solventi tra loro.
Quando la reazione è condotta in presenza di un solvente la quantità di alcol di formula ROH impiegata può essere circa uguale o superiore a 1 mole per mole di substrato di formula (II); preferibilmente è compresa tra circa 1,1 e 2,1.
Preferibilmente la reazione è condotta impiegando solamente lo stesso alcol di formula ROH come solvente.
I seguenti composti di formula (III):
3-isobutil-glutarato di propile,
3-isobutil-glutarato di isobutile,
3-isobutil-glutarato di ottile;
ed i loro sali sono nuovi e sono un oggetto dell’invenzione.
II riarrangiamento di un composto di formula (III), o un suo sale, ad ottenere rispettivamente un composto di formula (IV) o un suo sale, via formazione di nitrene/isocianato, può essere condotto ad esempio in accordo alle reazioni di Schmidt, Lossen, Hofmann oppure Curtius.
Un solvente di formula R1- OH è preferibilmente un C1-C4alcanolo, ad esempio metanolo, etanolo o i-propanolo; più preferibilmente metanolo o i-propanolo.
I composti di formula (IV) e i loro sali sono nuovi e sono un oggetto dell’ invenzione.
Esempi specifici di composti di formula (IV) sono:
{ 4-metil-2- [( 1 -metossicarbonil)-metil-] -pentii } -carbammato di metile, { 4-metil-2- [( 1 -etossicarbonil)-metil-] -pentii } -carbammato di metile, {4-metil-2-[(l-propossicarbonil)-metil-]-pentil} -carbammato di metile, {4-metil-2-[(l-butossicarbonil)-metil-] -pentii }-carbammato di metile, { 4-metil-2- [( 1 -isobutilossicarbonil)-metil-] -pentii } -carbammato di metile, { 4-metil-2- [( 1 -ottilossicarbonil)-metil] -pentii } -carbammato di metile, { 4-metil-2- [( 1 -metossicarbonil)-metil-]-pentil } -carbammato di etile, { 4-metil-2- [( 1 -etossicarbonil)-metil] -pentii } -carbammato di etile, { 4-metil-2- [(1 -propossicarbonil)-metil] -pentii } -carbammato di etile, {4-metil-2-[(l-butossicarbonil)-metil] -pentii} -carbammato di etile, { 4-metil-2- [(1 -isobutilossicarbonil)-metil] -pentii } -carbammato di etile, { 4-metil-2- [( 1 -ottilossicarbonil)-metil] -pentii } -carbammato di etile, { 4-metil-2- [( 1 -metossicarbonil)-metil]-pentil } -carbammato di isopropile, { 4-metil-2- [( 1 -etossicarbonil)-metil] -pentii } -carbammato di isopropile, {4-metil-2-[(1-propossicarbonil)-metil]-pentil}-carbammato di isopropile, {4-metil-2-[(1-butossicarbonil)-metil]-pentil}-carbammato di isopropile, { 4-metil-2- [(1 -isobutilossicarbonil)-metil]-pentil }-carbammato di isopropile, e
{ 4-metil-2- [( 1 -ottilossicarbonil)-metil] -pentii } -carbammato di isopropile. La reazione di Schmidt può essere condotta in accordo a metodi noti, ad esempio per trattamento di un composto di formula (III) con acido idrazoico in presenza di acido solforico. Alternativamente il riarrangiamento può avvenire secondo la reazione di Lossen, facendo reagire un composto di formula (III) con un agente alogenante, preferibilmente cloruro di tionile oppure cloruro di ossalile. Successivamente, per reazione con una acil-idrossilammina, preferibilmente acetil-idrossilammina, si ottiene il corrispettivo acido idrossamico acilato. Il trattamento di quest’ultimo con un idrossido alcalino porta alla formazione dell’ isocianato, che converte spontaneamente in un composto di formula (IV).
In accordo con la reazione di Hofmann, si trasforma l’acido carbossilico di formula (III) nella corrispettiva ammide secondo metodi noti, e trattando poi quest’ ultima con un ipoalogenito alcalino, preferibilmente ipoclorito di sodio si ottiene l isocianato, che converte spontaneamente in un composto di formula (IV).
Infine, secondo la reazione di Curtius, si può far reagire un composto di formula (III) con un agente alogenante, preferibilmente cloruro di tionile oppure cloruro di ossalile, e successivamente per trattamento con sodio azide oppure direttamente con difenilfosforilazide, in presenza di una base organica, in particolare trietilammina, diisopropiletilammina oppure piridina, a formare la corrispettiva acil-azide. La acil-azide per riscaldamento viene convertita nel corrispondente isocianato, che converte spontaneamente in un composto di formula (IV).
Le reazioni di riarrangiamento sopra riportate possono essere condotte in accordo a metodi noti, ad esempio ad una temperatura compresa tra circa 10 e 100°C, preferibilmente tra 50 e 90°C, per un tempo compreso tra 2 e 15 h, preferibilmente tra 5 e 10 h.
L’idrolisi di un composto di formula (IV), od un suo sale, è preferibilmente una idrolisi basica e può essere condotta secondo metodi noti, ad esempio mediante reazione in acqua in presenza di una base alcalina o alcalino-terrosa, tipicamente sodio o potassio idrossido.
L’arricchimento enantiomerico di un composto di formula (V), od un suo sale, nel suo enantiomero (S) può essere ottenuto attraverso la formazione di un suo sale diastereomerico con una base chirale, seguita dalla separazione della coppia di diastereoisomeri, e successiva idrolisi del sale diastereomerico deH’enantiomero (S) del composto di formula (V).
Una base chirale può essere un ammina chirale, ad esempio scelta tra quelle riportate in “ S.H . Wilen - Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions Un. of Notre Dame Press”, ad esempio S-(-)-feniletilammina, S-(-)-naftiletilammina, brucina e chinina, preferibilmente S-(-)-feniletilammina.
La reazione di un composto di formula (V) con una base chirale ad ottenere un suo sale diastereomerico può essere condotta in un solvente, ad esempio in acqua; in un solvente clorurato come cloroformio, dicloroetano, tricloroetano e tetracloroetilene; in un solvente apolare come benzene, clorobenzene, toluene e cicloesano; in un estere, come ad esempio acetato di etile o acetato di metile; in un solvente dipolare aprotico, ad esempio acetonitrile, dimetilacetammide, dimetilsolfossido, dimetil formammide e N-metilpirrolidone; un chetone, ad esempio acetone, etilchetone e metilisobutilchetone; un etere ad esempio diossano, tetraidrofurano, metil-terz-butiletere; in un alcol ad esempio metanolo, etanolo o i-propanolo; oppure in una miscela da due a quattro, preferibilmente due o tre, di detti solventi; in particolare miscele acqua e alcol oppure acqua e acetone; preferibilmente in acqua o miscele acqua e alcol.
La separazione della coppia di diastereoisomeri può essere ottenuta ad esempio per cristallizzazione frazionata dallo stesso solvente di reazione o per cromatografia.
La purezza ottica della miscela di sali diastereoisomeri, così ottenuta, è tipicamente intorno al 98%; preferibilmente intorno al 99%. Tale purezza può essere opzionalmente aumentata fino a circa il 99,5% o più, mediante tecniche note. Ad esempio, il sale diastereoisomerico può essere di nuovo sciolto nello stesso precedente solvente, e quindi ricristallizzato, ottenendo così un suo ulteriore arricchimento enantiomerico.
I composti di formula (V), in particolare come enantiomero (S), ed i loro sali, in particolare con una base chirale, preferibilmente con S-(-)-feniletilammina, sono nuovi e sono un ulteriore oggetto dell’ invenzione.
Esempi specifici di composti di formula (V) in particolare come enantiomero (S), ed i loro sali, in particolare con una base chirale, preferibilmente con S-(-)-feniletilammina, sono:
{4-metil-2-[(1-carbossi)-metil]-pentil}-carbammato di metile,
{4-metil-2-[(1-carbossi)-metil]-pentil}-carbammato di etile, e
{ 4-metil-2- [( 1 -carbossi)-metil] -pentii } -carbammato di isopropile.
L’idrolisi del sale diastereomerico dell’ enantiomero (S) di un composto di formula (V) ad ottenere l enantiomero (S) del composto di formula (V), può essere effettuata per trattamento con una quantità circa uguale o superiore a 1 mole per mole di substrato, preferibilmente compresa tra circa 1,1 e 2,1, di un acido minerale, ad esempio acido cloridrico o solforico, come noto.
L’idrolisi dell’ enantiomero (S) di un composto di formula (V) ad ottenere un composto di formula (I), cioè l’acido (S)(+)-3-(amminometil)-5-metilesanoico è tipicamente un’idrolisi acida, e può essere condotta ad esempio per trattamento con un acido minerale, tipicamente con acido cloridrico come noto.
Se desiderato l’acido (S)(+)-3-(amminometil)-5-metilesanoico può essere convertito in un suo sale, ad esempio un sale farmaceuticamente accettabile, in accordo a metodi noti. Analogamente, un composto di formula (III), (IV) o (V) può essere convertito in un suo sale, o viceversa, in accordo a metodi noti.
L’acido (5X+)-3-(amminometil)-5-metilesanoico, od un suo sale, così ottenuto, ha una purezza enantiomerica intorno al 98%; preferibilmente intorno al 99%, più preferibilmente intorno al 99,8% o più, che ben soddisfa i requisiti regolatori per i farmaci.
La purezza enantiomerica è definita come S/(S+R)xlOO, dove S ed R sono rispettivamente le quantità degli enantiomeri ( S ) ed ( R ). In accordo all’invenzione il termine singolo enantiomero ( S ) o ( R ) significa che la purezza enantiomerica è almeno pari a circa 96% o maggiore, preferibilmente almeno pari a circa 99%.
Il composto di formula (II) è noto e può essere preparato ad esempio come descritto in WO 96/38405.
I seguenti esempi illustrano l’invenzione.
Esempio 1 - SINTESI DEL 3-ISOBUTIL-GLUTARATO DI METILE (III)
In un pallone a tre colli da 1 1, sotto atmosfera di azoto, sono aggiunti anidride 3-isobutilglutarica (50,0 g; 0,290 mol), metanolo (500 mi) e trietilammina (29,3 g; 0,290 mol); la soluzione così ottenuta è mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per circa 16-18 h. Al termine della reazione il solvente viene evaporato, la miscela viene ripresa con acqua (200 mi), acidificata a pH 3-4 con acido cloridrico 37% ed estratta con toluene (3 x 150 mi). Le fasi organiche riunite vengono evaporate a pressione ridotta, si ottiene un olio di colore giallo chiaro (58,6 g; resa: 95%).
1H-NMR (300 MHz, CDC13, 28°C): δ 3,65 (s,3H); 2,40 (m, 5H); 1,60 (m, 1H); 1,20 (m, 2H); 0,90 (d, 6H).
Procedendo in modo analogo si ottengono:
3-isobutil-glutarato di propile,
3-isobutil-glutarato di isobutile, e
3-isobutil-glutarato di ottile.
Esempio 2 - SINTESI DI {4-METIL-2-[(1-METOSSICARBONIL)-METIL-]-PENTIL-}-CARBAMMATO DI ISOPROPILE (IV)
In un pallone a tre colli da 50 mi sotto atmosfera di azoto sono aggiunti 3-isobutilglutarato di metile (60,0 g; 0,297 mol) ed una soluzione di trietilammina (33,0 g; 0,327 mol) in iso-propanolo (500 mi). Si scalda la soluzione alla temperatura di riflusso e si aggiunge difenilfosforilazide (85,9 g; 0,312 mol) in circa 2 h; a termine dell’aggiunta si lascia all’ ebollizione per circa 1 h. Si raffredda a temperatura ambiente e si versa la miscela di reazione in una soluzione di idrossido di sodio al 5% p/p (500 mi), si estrae con toluene (3 x 500 mi), e le fasi organiche riunite vengono lavate con acqua (250 mi). Si concentra a pressione ridotta la fase organica ottenendo 62,0 g di un olio di colore giallo chiaro; resa 80%.
1H-NMR (300 MHz, CDC13, 28°C): δ 5,00-4, 75 (m, 2H di cui uno scambiabile con D2O); 3,60 (s, 3H); 3,20 (m, 1H); 3,00 (m, 1H); 2,20 (d,2H); 2,05 (m, 1H); 1,60 (m, 1H); 1,20-1,00 (m, 8H); 0,80 (dd, 6H).
Esempio 3 - SINTESI DI {4-METIL-2-[(1-METOSSICARBONIL)-METIL-]-PENTIL-}-CARBAMMATO DI METILE (IV)
In un pallone a tre colli da 50 mi sotto atmosfera di azoto sono aggiunti 3-isobutilglutarato di metile (3,4 g; 17 mmol) ed una soluzione di trietilammina (1,9 g; 19 mmol) in metanolo (25 mi). Si scalda la soluzione alla temperatura di riflusso e si aggiunge difenilfosforilazide (2,2 g; 18 mmol) in circa 2-3 h; a termine dell’aggiunta si lascia all’ ebollizione per circa 1 h. Si raffredda a temperatura ambiente e si versa la miscela di reazione in una soluzione di idrossido di sodio al 10% p/p (30 mi), si estrae con toluene (3 x 25 mi) e le fasi organiche riunite vengono lavate con acqua (2 x 25 mi). Si concentra a pressione ridotta la fase organica lavata, ottenendo 3,5 g di un olio di colore giallo chiaro; resa 80%.
1H-NMR (300 MHz, CDC13, 28°C): δ 3,6 (s, 6H); 3,2 (m, IH); 3,0 (m, 1H); 2,3 (m, 2H); 2,1 (m, 1H); 1,6 (m, 1H); 1,2 (m, 2H); 0,9 (m, 6H). GC-MS (M+): 231
Esempio 4 - SINTESI DI {4-METIL-2-[(1-CARBOSSI)-METIL-]-PENTIL-}-CARBAMMATO DI ISOPROPILE (V)
In un pallone a tre colli da 50 mi sotto atmosfera di azoto si aggiunge { 4-metil-2- [( 1 -metossicarbonil-)-metil-] -pentii- } -carbammato di isopropile (62,0 g; 0,237 mmol) ad una soluzione di sodio idrossido (16,0 g; 0,400 mol) in acqua (300 mi) e si mantiene sotto agitazione ad temperatura ambiente per 18 h. Si aggiunge una soluzione di acido cloridrico 37% p/p fino a pH acido (60 mi); si estrae la fase acquosa con toluene (3 x 300 mi). La fase organica viene concentrata a piccolo volume, si ottiene un olio di colore giallo chiaro (56,9 g; resa: 97%).
1H-NMR (300 MHz, CDC13, 28°C): δ 7,00 (broad, 1H scambiabile con D2O); 4, 70 (m, 1H); 3,00 (m, 1H); 2,80 (m, 1H); 2,10 (m,2H); 1,95 (m, 1H); 1,60 (m, 1H); 1,20-1,00 (m, 8H); 0,80 (d, 6H).
Procedendo in modo analogo si ottengono:
{ 4-metil-2- [( 1 -metossicarbonil)-metil] -pentii } -carbammato di metile, { 4-metil-2- [( 1 -etossicarbonil)-metil] -pentii } -carbammato di metile, { 4-metil-2- [( 1 -propossicarbonil)-metil] -pentii } -carbammato di metile, {4-metil-2-[(l-butossicarbonil)-metil-]-pentil}-carbammato di metile, {4-metil-2-[(l-isobutilossicarbonil)-metil] -pentii} -carbammato di metile, {4-metil-2-[(l-ottilossicarbonil)-metil]-pentil}-carbammato di metile, { 4-metil-2- [( 1 -metossicarbonil)-metil] -pentii } -carbammato di etile, { 4-metil-2- [( 1 -etossicarbonil)-metil] -pentii } -carbammato di etile, { 4-metil-2- [( 1 -propossicarbonil)-metil] -pentii } -carbammato di etile, { 4-metil-2- [( 1 -butossicarbonil)-metil] -pentii } -carbammato di etile, { 4-metil-2- [(1 -isobutilossicarbonil)-metil] -pentii } -carbammato di etile, { 4-metil-2- [( 1 -ottilossicarbonil)-metil] -pentii } -carbammato di etile, { 4-metil-2- [( 1 -etossicarbonil)-metil] -pentii } -carbammato di isopropile, {4-metil-2-[(1-propossicarbonil)-metil]-pentil}-carbammato di isopropile, {4-metil-2-[(1-butossicarbonil)-metil]-pentil}-carbammato di isopropile, {4-metil-2-[(1-isobutilossicarbonil)-metil]-pentil} -carbammato di isopropile, e
{ 4-metil-2- [( 1 -ottilossicarbonil)-metil] -pentii } -carbammato di isopropile.
Esempio 5 - RISOLUZIONE OTTICA DI (S)-{4-METIL-2-[(1-CARBOSSI)-METIL-]-PENTIL-}-CARBAMMATO DI ISOPROPILE (V) In un pallone a tre colli da 100 ml sotto atmosfera di azoto sono aggiunti {4-metil-2-[(1-carbossi-)-metil-]-pentil-}-carbammato di isopropile (13,0 g, 53,0 mmol), trietilammina (2,70 g; 26,5 mmol) e (S)-(-)-Feniletilammina (3,2 g, 26,5 mmol) in una miscela acqua/isopropanolo 95:5 (50 mi). La soluzione viene scaldata alla temperatura di circa 60-65°C e si raffredda lentamente fino circa 35°C, quindi si riscalda a 50°C e si lascia raffreddare spontaneamente a temperatura ambiente. Si raffredda a 0-5 °C per almeno 1 h e si filtra il solido lavando con acqua fredda (2 x 10 mi), poi con toluene (3 x 10 mi). Si essicca il prodotto in stufa a 50°C sotto vuoto per 18 ore, si ottiene 8,9 g di prodotto avente un rapporto enantiomerico 98(S):2(R) ed una resa del 92%.
Procedendo in modo analogo si ottengono:
{4-metil-2-[(1-carbossi)-metil]-pentil}-carbammato di metile, e
{4-metil-2-[(1-carbossi)-metil]-pentil}-carbammato di etile.
Esempio 6 - SINTESI DELL’ACIDO (S)-(+)-3-AMMINOMETIL-5-METILESANOICO (I)
In un pallone a tre colli da 50 mi sotto atmosfera di azoto sono aggiunti (S)-{4-metil-2-[(l-carbossi-)-metil-]-pentil-}-carbammato di isopropile sale di (S)-(-)-feniletilammina (60,0 g, 164 mmol) avente un rapporto enantiomerico 98(S):2(R) ed una soluzione di acido cloridrico al 37% p/p (17,8 g, 180,4 mmol) in acqua (200 mi), e si estrae con toluene (2 x 200 mi). Si concentra la fase organica a piccolo volume, si riprende con acido cloridrico 30% p/p (59,6 g, 490 mmol) e si scalda la miscela a 90-95°C per 24 h. Si raffredda la soluzione a 0-5°C, si aggiunge idrossido di sodio (18,0 g, 450 mmol) e si mantiene sotto agitazione a freddo per almeno 1 h. Si filtra il solido lavando con una soluzione di acqua/isopropanolo 8:2 raffreddata a 0-5°C (2 x 15 mi) e si essicca in stufa. Si ottiene un solido bianco, 21,1 g, con rapporto enantiomerico 99,96(S):0,04(R); resa 82%.
1H-NMR (300 MHz, CDC13, 28°C): δ 2,95 (m, 2H); 2,30-2,05 (m, 3H); 1,60 (m, 1 H); 1,2 (m, 2H); 0,80 (dd, 6H).

Claims (21)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione dell’acido (S)(+)-3-(amminometil)-5-metilesanoico di formula (I), od un suo sale,
    comprendente: a) la reazione di un composto di formula (II)
    con un alcol di formula ROH, dove R è C1-C10alchile oppure arile-C1- C6alchile; opzionalmente in presenza di una base organica, e, se desiderato, in presenza di un solvente, ad ottenere un estere dell’acido 3-isobutil glutarico di formula (III), od un suo sale,
    dove R è come prima definito; b) la conversione di un composto di formula (III), o un suo sale, per riarrangiamento via formazione di nitrene/isocianato, in un solvente di formula RrOH, dove R1 è C1- C6alchile, arile oppure arile-C1-C6alchile, ad ottenere un composto di formula (IV), od un suo sale,
    dove R e R1 sono come sopra definiti; c) l’idrolisi di un composto di formula (IV), od un suo sale, ad ottenere un acido di formula (V), o un suo sale,
    dove R1 è come prima definito; d) l' arricchimento enantiomerico di un composto di formula (V) nel suo enatiomero (S); e) l’idrolisi acida dell’ enatiomero (S) di un composto di formula (V) a formare l’acido (S)(+)-3-(amminometil)-5-metilesanoico; e, se desiderato, la sua conversione in un suo sale.
  2. 2. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove nell’ alcol di formula ROH R è C1C8 alchile o fenile C1C4alchile.
  3. 3. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove la base organica è una C1- C4trialchilammina.
  4. 4. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove nel passaggio a) il solvente è scelto tra un solvente dipolare aprotico, un chetone, un etere, un solvente clorurato, un alcol terziario o un solvente apolare; o una miscela da due a quattro di detti solventi tra loro.
  5. 5. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove, quando nella reazione al passaggio a) è fatto uso di un solvente, la quantità di alcol di formula ROH impiegata è circa uguale o superiore a 1 mole per mole di substrato di formula (II).
  6. 6. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove la reazione al passaggio a) è condotta impiegando lo stesso alcol di formula ROH come solvente.
  7. 7. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove il riarrangiamento via formazione di nitrene/isocianato è condotto in accordo alle reazioni di Schmidt, Lossen, Hofmann oppure Curtius.
  8. 8. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove il solvente di formula R1- OH è un C1- C4alcanolo.
  9. 9. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove l' arricchimento enantiomerico di un composto di formula (V), od un suo sale, nel suo enantiomero (S) è ottenuto attraverso la formazione di un suo sale diastereomerico con una base chirale, seguita dalla separazione della coppia di diastereoisomeri, e successiva idrolisi del sale diastereomerico dell’ enantiomero (S) del composto di formula (V).
  10. 10. Procedimento in accordo alla rivendicazione 9, dove la base chirale è una ammina chirale.
  11. 11. Procedimento in accordo alla rivendicazione 10, dove l' ammina chirale è scelta tra S-(-)-feniletilammina, S-(-)-naftiletilammina, brucina e chinina.
  12. 12. Procedimento in accordo alla rivendicazione 9, dove la reazione di formazione di un sale diastereomerico di un composto di formula (V) con una base chirale è condotta in acqua, un solvente clorurato, un solvente apolare, un estere, un solvente dipolare aprotico, un chetone, un etere, un alcol, oppure in una miscela da due a quattro di detti solventi.
  13. 13. Procedimento in accordo alla rivendicazione 12, dove il solvente è acqua; una miscela acqua e alcol; oppure una miscela acqua e acetone.
  14. 14. Procedimento in accordo alla rivendicazione 9, dove la separazione della coppia di diastereoisomeri è ottenuta per cristallizzazione frazionata dallo stesso solvente di reazione o per cromatografia.
  15. 15. Un composto, scelto tra: 3-isobutil-glutarato di propile, 3-isobutil-glutarato di isobutile, e 3-isobutil-glutarato di ottile; o un suo sale.
  16. 16. Un composto di formula (IV), o un suo sale,
    dove R è C1-C10alchile oppure arile-C1C6 alchile; e Ri è C1- C6alchile, arile oppure arile-C1-C6 alchile.
  17. 17. Un composto in accordo alla rivendicazione 16, scelto tra: { 4-metil-2- [( 1 -metossicarbonil)-metil] -pentii } -carbammato di metile, { 4-metil-2- [( 1 -etossicarbonil)-metil] -pentii } -carbammato di metile, { 4-metil-2- [( 1 -propossicarbonil)-metil] -pentii } -carbammato di metile, { 4-metil-2- [( 1 -butossicarbonil)-metil] -pentii } -carbammato di metile, {4-metil-2-[(1-isobutilossicarbonil)-metil] -pentii} -carbammato di metile, {4-metil-2-[(1-ottilossicarbonil)-metil]-pentil}-carbammato di metile, { 4-metil-2- [( 1 -metossicarbonil)-metil] -pentii } -carbammato di etile, { 4-metil-2- [( 1 -etossicarbonil)-metil] -pentii } -carbammato di etile, { 4-metil-2- [( 1 -propossicarbonil)-metil] -pentii } -carbammato di etile, {4-metil-2-[(1-butossicarbonil)-metil]-pentil}-carbammato di etile, { 4-metil-2- [(1 -isobutilossicarbonil)-metil] -pentii } -carbammato di etile, { 4-metil-2- [( 1 -ottilossicarbonil)-metil] -pentii } -carbammato di etile, { 4-metil-2- [( 1 -metossicarbonil)-metil]-pentil } -carbammato di isopropile, { 4-metil-2- [( 1 -etossicarbonil)-metil-]-pentil } -carbammato di isopropile, {4-metil-2-[(l-propossicarbonil)-metil]-pentil}-carbammato di isopropile, { 4-metil-2- [( 1 -butossicarbonil)-metil] -pentii } -carbammato di isopropile, { 4-metil-2- [(1 -isobutilossicarbonil)-metil]-pentil }-carbammato di isopropile, e {4-metil-2-[(l-ottilossicarbonil)-metil]-pentil}-carbammato di isopropile; o un suo sale.
  18. 18. Un composto di formula (V), o un suo sale,
    dove R1 è C1-C6alchile, arile oppure arile-C1- C6 alchile.
  19. 19. Un composto in accordo alla rivendicazione 18, scelto tra {4-metil-2-[(1-carbossi)-metil]-pentil}-carbammato di metile, {4-metil-2-[(1-carbossi)-metil]-pentil}-carbammato di etile, e {4-metil-2-[(1-carbossi)-metil]-pentil}-carbammato di isopropile; o un suo sale.
  20. 20. Enantiomero (S) di un composto di formula (V), o un suo sale, come definito nella rivendicazione 18 o 19.
  21. 21. Il sale di S-(-)-feniletilammina di un composto di formula (V), come definito nella rivendicazione 18, 19 o 20.
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