ITMI20090014A1 - Dispositivo medicale con rilascio di farmaco - Google Patents

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Description

“Dispositivo medicale con rilascio di farmacoâ€
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda un dispositivo medicale con rilascio di farmaco, in particolare un palloncino per cateteri per angioplastica con rilascio di farmaco per prevenire la restenosi del vaso soggetto ad angioplastica.
Background dell’invenzione
Il trattamento di lesioni aterosclerotiche vascolari à ̈ una terapia ampiamente diffusa. Tali lesioni sono quasi sempre localizzate in determinate porzioni dei vasi sanguigni, di cui provocano restringimenti o anche occlusioni. Le lesioni aterosclerotiche vascolari sono tipicamente trattate in interventi di angioplastica per mezzo di cateteri muniti di un palloncino.
Un catetere munito alla sua estremità distale di un palloncino viene fatto avanzare, seguendo un filo guida, fino all’ostio dell’arteria ristretta. Una volta posizionato il palloncino in corrispondenza del restringimento dell’arteria, esso viene ripetutamente gonfiato e sgonfiato. L’insufflazione, con successivo sgonfiamento, del palloncino all’interno dell’arteria riduce l’entità del restringimento del lume arterioso e ripristina un flusso sanguigno adeguato nell’area cardiaca, sofferente a causa della stenosi. In certi casi, à ̈ necessario posizionare un cosiddetto stent che provvede a mantenere l’arteria pervia anche dopo la rimozione del catetere e del palloncino.
In entrambi i casi, il successo dell’intervento non à ̈ totale. Infatti, alcuni pazienti sviluppano, dopo alcuni mesi, un nuovo restringimento della parete del vaso nel punto dell’intervento. Tale restringimento, noto con il nome di restenosi, non à ̈ dovuto alla formazione di nuove placche aterosclerotiche, ma ad un processo di iperproliferazione cellulare, in particolare delle cellule della muscolatura liscia vascolare, probabilmente causato dall’azione di dilatamento operata dal corpo estraneo, stent o palloncino.
E’ stato visto che la restenosi può essere trattata ricoprendo uno stent con un farmaco ad azione antiproliferativa. Tra i farmaci normalmente impiegati per tale scopo, il paclitaxel (taxolo) à ̈ stato provato essere particolarmente efficace. Il farmaco deve essere rilasciato in un arco di tempo sufficientemente lungo, in modo da inibire il processo di iper-proliferazione cellulare causato dalla costante presenza dello stent impiantato nel vaso. Tuttavia, il farmaco provoca anche un’inibizione del processo di endotelizzazione dello stent, essenziale al fine di evitare la formazione di trombi. Per questa ragione, l’utilizzo di uno stent a rilascio di farmaco (“drug eluting stent†) ha delle limitazioni.
Più recentemente, sono stati proposti dei palloncini per cateteri rivestiti di un farmaco antiproliferativo. Nella quasi totalità dei casi, tuttavia, sono state descritte delle forme di lento rilascio del farmaco nel sito di intervento dopo che il farmaco à ̈ stato trasferito dal palloncino alla parete vascolare.
E’ stato però visto che non à ̈ necessario né desiderabile un rilascio di farmaco prolungato nel tempo per inibire il fenomeno della restenosi, ma che basta ed anzi à ̈ più conveniente un contatto tra farmaco e superficie del vaso limitato nel tempo, ad esempio da pochi secondi a un minuto. Questi sono tipicamente i tempi di contatto di un palloncino per cateteri come descritto in precedenza.
La pubblicazione brevettuale WO 02/076509 descrive palloncini per cateteri rivestiti di un farmaco che rilasciano tale farmaco in forma immediatamente biodisponibile durante il breve tempo di contatto del palloncino con la parete vascolare.
E’ evidente che un approccio quale quello qui sopra descritto pone problemi completamente differenti da quelli affrontati in precedenza. Infatti, mentre un rilascio di farmaco prolungato nel tempo può essere ottenuto con vari accorgimenti, come ad esempio l’incorporazione del farmaco in una matrice polimerica o in microcapsule, il rilascio immediato dipenderà da svariati fattori, tra cui i principali sono:
- La natura del farmaco, in particolare la sua idrofilia o idrofobicità;
- La forma in cui il farmaco viene somministrato, in particolare la sua forma cristallina o amorfa;
- La presenza di eventuali eccipienti o “enhancer†;
- Eventualmente, la natura della superficie del palloncino su cui il farmaco viene depositato.
Infatti, bisogna considerare che il farmaco deve innanzitutto essere rilasciato dal palloncino alla parete vascolare nel brevissimo tempo di contatto disponibile in un intervento di angioplastica. Una volta che il farmaco à ̈ stato rilasciato, questo deve essere assorbito dalla parete cellulare, prima che il flusso sanguigno lo dilavi. E’ quindi idealmente desiderabile che l’assorbimento del farmaco avvenga simultaneamente al suo rilascio dal palloncino.
E’ però altrettanto necessario che il farmaco sia trattenuto dalla superficie del palloncino in maniera sufficiente da resistere a tutte le manipolazioni cui viene soggetto sia durante la fase di produzione che durante la preparazione e l’esecuzione dell’intervento angioplastico, prima comunque che il palloncino raggiunga il sito di intervento. Questo richiede un perfetto bilanciamento di tali proprietà.
E’ quindi un oggetto della presente invenzione un palloncino per cateteri rivestito di un farmaco che permetta un rilascio ed una biodisponibilità immediati del farmaco nel sito di intervento.
Sommario dell’invenzione
La presente invenzione riguarda un palloncino per cateteri rivestito di paclitaxel in forma cristallina idrata, che presenta un rilascio ed una biodisponibilità immediati del farmaco nel sito di intervento.
Un ulteriore oggetto dell’invenzione à ̈ un palloncino per cateteri rivestito di paclitaxel in forma cristallina solvata idrata, che presenta un rilascio ed una biodisponibilità immediati del farmaco nel sito di intervento.
Secondo un altro aspetto dell’invenzione, il palloncino per cateteri rivestito di paclitaxel in forma cristallina idrata o solvata idrata come sopra definito à ̈ realizzato in un copolimero a blocchi polietere-poliammide o suo “compound†con una poliammide.
Secondo un ulteriore aspetto, il palloncino per cateteri rivestito di paclitaxel in forma cristallina idrata o solvata idrata come sopra definito à ̈ realizzato in una poliestereammide.
Secondo un ulteriore aspetto, il palloncino per cateteri rivestito di paclitaxel in forma cristallina idrata o cristallina solvata idrata come sopra definito à ̈ realizzato in poliammide-12.
Secondo un ulteriore aspetto, la superficie del palloncino per cateteri à ̈ idrofilica o resa idrofilica per trattamento con un agente idrofilizzante.
Secondo un ulteriore aspetto dell’invenzione, il paclitaxel in forma cristallina idrata o solvata idrata come sopra definito à ̈ depositato da una soluzione contenente urea.
Descrizione dell’invenzione
La presente invenzione riguarda in particolare un palloncino per cateteri rivestito totalmente o parzialmente di paclitaxel in forma cristallina idrata, che presenta un rilascio ed una biodisponibilità immediati di una quantità terapeuticamente efficace di paclitaxel nel sito di intervento.
Con l’espressione “un rilascio ed una biodisponibilità immediati†si intende un rilascio dalla superficie del palloncino in tempi compresi tra 1 secondo e 1,5 minuti, preferibilmente tra 20 secondi e 1 minuto, ed un assorbimento da parte del tessuto vascolare in tempi compresi tra 1 secondo e 25 minuti, preferibilmente tra 20 secondi e 25 minuti.
Con l’espressione “quantità terapeuticamente efficace†si intende una quantità di farmaco capace di indurre nel paziente un effetto terapeutico o preventivo nei confronti della restenosi del tessuto vascolare trattato.
Con l’espressione “sito di intervento†si intende la sezione del vaso sanguigno direttamente trattata con il palloncino per cateteri dell’invenzione e la porzione adiacente nei cui tessuti può essere rilevata la presenza di paclitaxel dopo l’intervento. Generalmente tale sezione si estenderà per 2-10 mm a valle e a monte della sezione di contatto con il palloncino.
Con “paclitaxel in forma cristallina idrata†si intende paclitaxel con 2, 3 o 4 molecole di acqua di cristallizzazione.
Questa forma cristallina di paclitaxel può essere ottenuta sciogliendo il paclitaxel in un solvente acquoso, bagnando totalmente o parzialmente la superficie del palloncino con tale soluzione e lasciando evaporare il solvente fino a formazione di uno strato cristallino di aspetto bianco, omogeneo o parzialmente disomogeneo.
Come solvente acquoso si usa preferibilmente una miscela di solventi scelti tra acetone/etanolo/acqua, tetraidrofurano/acqua, metanolo/acqua, acetone/acqua, acetone/acqua, etanolo/acqua, acetonitrile/acqua, DMF/acqua. Più preferibilmente, il solvente à ̈ una miscela 9:1 di tetraidrofurano/acqua o una miscela con rapporti compresi tra 9,5:0,5 e 65:35 di tetraidrofurano/acqua o una miscela acetone/etanolo/acqua in cui il solvente organico à ̈ presente in quantità non inferiori a 50% in volume rispetto all’acqua.
La fase di bagnatura del palloncino può essere effettuata in vari modi, noti all’esperto del settore, quali ad esempio l’immersione del palloncino nella soluzione di paclitaxel, la spruzzatura della soluzione di paclitaxel sul palloncino o il deposito della soluzione di paclitaxel sul palloncino per mezzo di una siringa, una micropipetta o altro dispositivo erogatore similare.
Il palloncino può essere bagnato con la soluzione di paclitaxel in condizione dispiegata e gonfiata oppure in condizione ripiegata. E’ stato visto che anche in questo secondo caso la soluzione di paclitaxel penetra per capillarità sotto le pieghe, in modo da formare un deposito di farmaco che rimane protetto durante la fase di inserimento del palloncino ripiegato, per mezzo del catetere, nel vaso sanguigno, fino al raggiungimento del sito di intervento ed al suo gonfiaggio.
Sono anche noti metodi per ricoprire selettivamente l’area sotto le pieghe del palloncino, lasciando sostanzialmente libera dal farmaco la superficie esterna. Tali metodi possono ad esempio comprendere l’inserimento nelle pieghe del palloncino di una cannula recante una serie di microugelli, attraverso cui la soluzione di paclitaxel viene depositata sulla superficie interna delle pieghe. Un tale metodo à ̈ descritto per esempio nella domanda internazionale n. PCT/IT2007/000816 depositata il 21 novembre 2007, il cui contenuto à ̈ qui incorporato per riferimento.
Il palloncino ripiegato avrà preferibilmente da 3 a 6 pieghe.
Un metodo di bagnatura del palloncino preferito à ̈ la deposizione della soluzione di paclitaxel sulla superficie ripiegata del palloncino per mezzo di una siringa, micropipetta o altro mezzo erogatore similare. Normalmente, il mezzo erogatore verrà fatto scorrere sulla superficie da un’estremità all’altra e viceversa, ruotando nello stesso tempo il palloncino attorno al suo asse longitudinale, in modo da determinare un percorso a zig-zag. Alternativamente, il mezzo erogatore verrà fatto scorrere sulla superficie del palloncino a partire da una posizione sostanzialmente centrale rispetto alla sua estensione longitudinale e verrà fatto scorrere verso una sua prima estremità e, successivamente, verso la sua seconda estremità in modo da determinare un percorso sostanzialmente a zig-zag.
In generale, indipendentemente dal metodo utilizzato, à ̈ possibile ripetere più volte la fase di bagnatura del palloncino con la soluzione di paclitaxel, in funzione della quantità di farmaco che si desidera depositare.
Secondo un altro aspetto, l’invenzione riguarda un palloncino per cateteri rivestito totalmente o parzialmente di paclitaxel in forma cristallina solvata idrata, che presenta un rilascio ed una biodisponibilità immediati di una quantità terapeuticamente efficace di paclitaxel nel sito di intervento.
Con “paclitaxel in forma cristallina solvata idrata†si intende paclitaxel con da 2 a 3 molecole di acqua di cristallizzazione e con da 1 a 3 molecole di solvente.
E’ da notare che, sia nel caso della forma cristallina idrata che della forma cristallina solvata idrata come definite sopra, il paclitaxel tende a formare dei dimeri che inglobano l’acqua e/o il solvente nella struttura cristallina. Pertanto, à ̈ possibile che il numero di molecole di acqua di cristallizzazione o di solvente nel solvato per molecola di paclitaxel non sia definito da un numero intero, ma da un decimale. Ad esempio, se si forma un solvato idrato per cristallizzazione da un solvente quale diossano/acqua, si può ottenere un dimero che ingloba 5 molecole di acqua e 3 molecole di diossano: in questo caso ci saranno quindi 2,5 molecole di acqua di cristallizzazione e 1,5 molecole di diossano per molecola di paclitaxel.
La forma cristallina solvata idrata di paclitaxel può essere ottenuta da un solvente acquoso preferibilmente scelto tra miscele di diossano/acqua, DMF/acqua, DMSO/acqua, N-metilpirrolidone/acqua, acetonitrile/acqua, N,N-dimetilacetammide/acqua, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2-(1H)-pirimidinone/acqua, 1,3-dimetil-2-imidazolidinone/acqua o loro miscele, operando in opportune condizioni quali quelle descritte nella pubblicazione brevettuale WO 03/0475078 a nome Bristol-Myers Squibb Co., il cui contenuto, relativamente a detti metodi di preparazione, à ̈ qui incorporato per riferimento.
Le modalità di preparazione del palloncino rivestito totalmente o parzialmente di paclitaxel in forma cristallina solvata idrata sono del tutto analoghi a quelli sopra descritti per la forma cristallina idrata e non verranno pertanto descritti ulteriormente.
Secondo un ulteriore aspetto dell’invenzione, un palloncino per cateteri rivestito totalmente o parzialmente di paclitaxel in forma cristallina idrata o cristallina solvata idrata, che presenta un rilascio ed una biodisponibilità immediati di una quantità terapeuticamente efficace di paclitaxel nel sito di intervento, può essere ottenuto sciogliendo il paclitaxel in un solvente acquoso, come sopra definito, in presenza di urea, bagnando totalmente o parzialmente la superficie del palloncino con tale soluzione e lasciando evaporare il solvente fino a formazione di uno strato cristallino di aspetto bianco, omogeneo o parzialmente disomogeneo.
La presenza di urea nello strato di rivestimento di paclitaxel sulla superficie del palloncino à ̈ stata vista favorire il rilascio del farmaco da tale superficie. L’urea può essere utilizzata in quantità comprese tra 1 e 100 mg per ml di solvente, preferibilmente tra 4 e 10 mg per ml di solvente, più preferibilmente circa 7 mg per ml di solvente.
Costituisce un ulteriore oggetto della presente invenzione un palloncino per cateteri rivestito totalmente o parzialmente di paclitaxel in forma cristallina idrata o cristallina solvata idrata, che presenta un rilascio ed una biodisponibilità immediati di una quantità terapeuticamente efficace di paclitaxel nel sito di intervento, in cui detto palloncino à ̈ realizzato in un copolimero a blocchi polietere-poliammide o suo “compound†con una poliammide.
Il copolimero a blocchi polietere-poliammide secondo l’invenzione à ̈ un elastomero comprendente monomeri formanti blocchi di poliammide, che rappresentano la porzione dura del materiale, modificata con un gruppo che rappresenta la parte morbida.
Questo elastomero à ̈ ottenuto per polimerizzazione di un composto formante blocchi di poliammide scelto nel gruppo costituito da un acido aminocarbossilico come da formula (1) e un lattame come da formula (2):
H2N-R1-COOH (1)
R2-CONH (2)
con un composto polieterediamminico triblocco di formula (3):
(3)
e con un acido dicarbossilico come da formula (4): HOOC-(R3)m-COOH (4)
Nelle suddette formule i gruppi R1, R2 ed R3 rappresentano ciascuno gruppi leganti comprendenti una catena idrocarburica al loro interno eventualmente interrotta da uno o più gruppi ammidici.
Preferibilmente R1 e R2 comprendono indipendentemente un gruppo alchilene avente da 2 a 20 atomi di carbonio e legami ammidici e R3 comprende un gruppo alchilene avente da 1 a 20 atomi di carbonio;
x può variare tra 1 e 20, preferibilmente tra 1 e 18, più preferibilmente tra 1 e 16; y può variare tra 4 e 50, preferibilmente tra 5 e 45, più preferibilmente tra 8 e 30 e z può variare tra 1 e 20, preferibilmente tra 1 e 18, più preferibilmente tra 1 e 12;
m à ̈ 0 oppure 1.
Generalmente la polimerizzazione à ̈ condotta usando dal 15 al 70 % in peso del composto di formula (1) e/o (2) e una miscela di composti di formule (3) e (4) in percentuale ponderale complessiva tra il 30 e 85 %. Questa polimerizzazione à ̈ condotta in un reattore ad una temperatura compresa tra 150 e 300 °C, preferibilmente tra 160 e 280 °C, più preferibilmente tra 180 e 250 °C.
“Compound†di tali copolimeri con poliammidi possono essere ottenuti miscelando secondo tecniche note il copolimero in quantità dal 10 al 90% in peso, preferibilmente dal 75 al 25%, più preferibilmente dal 60 al 40% in peso, con una quantità di poliammide a completamento del 100%.
Preferibilmente, la poliammide à ̈ poliammide-12. Tali copolimeri ed i loro “compound†con poliammidi sono noti e sono stati dettagliatamente descritti nella pubblicazione brevettuale WO 2007/132485 A1, il cui contenuto, relativamente alla struttura di tali materiali ed al loro ottenimento, à ̈ qui incorporato per riferimento.
E’ stato visto che l’utilizzo di tale materiale nella costruzione del palloncino per cateteri dell’invenzione fornisce caratteristiche ottimali di rilascio di paclitaxel, bilanciando la necessaria capacità di trattenimento del farmaco in fase di lavorazione e di utilizzo lontano dal sito di intervento con la facilità a cedere lo strato di paclitaxel alla parete cellulare vascolare nel breve tempo di contatto tra questa e la superficie del palloncino gonfiato, in corrispondenza del sito di intervento.
Costituisce un ulteriore oggetto della presente invenzione un palloncino per cateteri rivestito totalmente o parzialmente di paclitaxel in forma cristallina idrata o cristallina solvata idrata, che presenta un rilascio ed una biodisponibilità immediati di una quantità terapeuticamente efficace di paclitaxel nel sito di intervento, in cui detto palloncino à ̈ realizzato in poliammide-12.
Costituisce un ulteriore oggetto della presente invenzione un palloncino per cateteri rivestito totalmente o parzialmente di paclitaxel in forma cristallina idrata o cristallina solvata idrata, che presenta un rilascio ed una biodisponibilità immediati di una quantità terapeuticamente efficace di paclitaxel nel sito di intervento, in cui detto palloncino à ̈ realizzato in poliestereammide.
La poliestereammide utilizzata nella presente invenzione può essere descritta con la seguente formula generale:
H-(O-PF-OOC-PA-COO-PF-OOC-PA-CO)n-OH
in cui PA à ̈ un segmento poliammidico, PF à ̈ un segmento diolico comprendente poliesteri dimeri diolici OH-terminanti e n à ̈ un numero compreso tra 5 e 20.
Il contenuto del componente diolico all’interno del copolimero poliestere-ammidico à ̈ di 5-50% in peso. Preferibilmente, la concentrazione di componente diolico à ̈ contenuta nell’intervallo da 10 a 30% in peso, ancor più preferibilmente tra 10 e 20% in peso della formulazione totale.
Questi polimeri sono noti e sono stati dettagliatamente descritti nella pubblicazione brevettuale WO 2005/037337 A1, il cui contenuto, relativamente alla struttura chimica ed ai metodi di preparazione di tali materiali, Ã ̈ qui incorporato per riferimento.
Costituisce un ulteriore oggetto della presente invenzione un palloncino per cateteri rivestito totalmente o parzialmente di paclitaxel in forma cristallina idrata o cristallina solvata idrata, che presenta un rilascio ed una biodisponibilità immediati di una quantità terapeuticamente efficace di paclitaxel nel sito di intervento, in cui detto palloncino ha una superficie idrofilica o idrofilizzata mediante opportuno trattamento idrofilizzante.
Ad esempio, la superficie del palloncino per cateteri secondo l’invenzione può essere resa idrofilica per trattamento con ossigeno attivato in fase plasma.
In tutte le forme di realizzazione sopra descritte, il paclitaxel à ̈ presente nello strato di rivestimento del palloncino per cateteri in quantità comprese tra 1 e 20 µg/mm<2>, preferibilmente tra 2 e 7 µg/mm<2>, più preferibilmente tra 3 e 5 µg/mm<2>.
L’invenzione verrà ora ulteriormente descritta per mezzo dei seguenti esempi, riportati a titolo indicativo e non limitativo.
ESEMPIO 1 – Rivestimento di palloncini per cateteri con paclitaxel cristallino idrato o cristallino solvato idrato
Sono state preparate delle soluzioni di paclitaxel alla concentrazione di 50 mg/ml nei seguenti solventi:
(1) THF/acqua 9:1
(2) THF/acqua 9:1 con aggiunta di urea 15 mg/ml (3) THF/acqua 6,5:3,5
(4) Acetone/etanolo/acqua
(5) Acido acetico (soluzione di confronto) (6) Diclorometano (soluzione di confronto) E’ da notare che per cristallizzazione da acido acetico non si ottiene paclitaxel in forma cristallina idrata o solvata idrata secondo l’invenzione. Per precipitazione da diclorometano si ottiene invece paclitaxel amorfo.
Alcuni palloncini - realizzati in un “compound†poliammide-12 copolimero a blocchi polieterepoliammide (70% UBESTA<®>XPA9063 30% UBESTA<®>3030XA) ed in condizione ripiegata - sono stati rivestiti di paclitaxel bagnandone la superficie con uguali volumi delle soluzioni (1)-(6) per mezzo di una siringa Hamilton, secondo le modalità descritte in precedenza. Per ogni soluzione sono stati utilizzati vari palloncini.
I palloncini sono quindi stati fatti seccare sotto vuoto.
L’aspetto del rivestimento era bianco, non sempre omogeneo.
ESEMPIO 2 – Valutazione dell’aderenza di paclitaxel sulla superficie dei palloncini per cateteri
I palloncini preparati secondo l’esempio 1 sono stati soggetti ad alcune valutazioni per determinare l’aderenza del farmaco nelle varie condizioni.
Prova A
E’ stata valutata innanzitutto l’aderenza a secco, utile per determinare la perdita di paclitaxel che può occorrere in fase produttiva o di maneggiamento del palloncino. Tale determinazione à ̈ stata effettuata espandendo a secco il palloncino e scuotendo il palloncino gonfiato all’interno di una provetta.
Il contenuto di paclitaxel nella provetta à ̈ stato determinato mediante HPLC/UV. Il farmaco à ̈ stato ripreso con etanolo, le provette sono state chiuse ed energicamente agitate in vortex per almeno 30 secondi, seguito da trattamento in bagno ad ultrasuoni per 30 minuti. Almeno 70 µl di estratto sono stati iniettati in HPLC assieme ad una soluzione standard di paclitaxel (concentrazione circa 20 µg/ml). I risultati sono riportati in tabella I.
Prova B
Il rilascio di paclitaxel nel sito di intervento à ̈ stato valutato in esperimenti su maiali maschi castrati, di età di circa 3 mesi e del peso di circa 30 kg. I maiali sono stati sedati per iniezione intramuscolare di ketamina e xilazina. L’anestesia à ̈ stata iniziata per iniezione intravenosa di propofol seguito da intubazione orotracheale ed à ̈ stata mantenuta con 1-2 vol% di isoflurano, 70 vol% di N2O2e 30 vol% di ossigeno. Tutti gli animali hanno ricevuto 5.000 IU di eparina, 250 mg di aspirina e 200 mg di nitroglicerina per via intracoronarica. Le arterie coronariche sono state monitorate per mezzo di una tecnica angiografica standard attraverso la carotide sinistra.
Gli animali sono stati trattati con i palloncini rivestiti di paclitaxel (soluzioni (1)-(6)) montati su catetere.
Alcuni palloncini, raggiunto il sito di intervento, sono stati mantenuti flottanti nel flusso sanguigno per 1 minuto senza essere espansi, quindi sono stati ritratti, inseriti in opportune provette, gonfiati e separati dal catetere. In seguito, sono stati estratti con etanolo come descritto nella prova A e sottoponendo infine la provetta a centrifugazione per 10 minuti. Gli estratti sono stati analizzati in HPLC/UV come sopra descritto, in modo da determinare la quantità di paclitaxel che viene disperso nel flusso sanguigno. I risultati sono mostrati in tabella I.
Altri palloncini, su cui erano stati montati degli stent, sono invece stati inseriti, gonfiati e quindi sgonfiati e ritratti, subendo successivamente lo stesso trattamento di estrazione di quelli non gonfiati. In questo caso si à ̈ determinata la quantità residua di paclitaxel rimasta sul palloncino dopo contatto con la parete vascolare.
Dopo un tempo compreso tra 15 e 25 minuti gli animali sono stati sacrificati per somministrazione di KCl 20% in profonda anestesia. I cuori sono stati rapidamente asportati ed i segmenti di arteria su cui era stato posizionato lo stent più una porzione di 5 mm a valle e a monte dello stent sono stati sezionati, posti in provette pre-pesate per determinarne il peso e soggetti ad estrazione con quantità predeterminata di etanolo per ottenere una concentrazione >50%. Dopo 30 minuti di estrazione a temperatura ambiente con ultrasuoni e centrifugazione per 10 minuti, gli estratti sono stati analizzati con HPLC/UV come sopra descritto, in modo da determinare la quantità di paclitaxel assorbita dal tessuto vascolare. I risultati sono mostrati in tabella I.
Tabella I – Risultati di aderenza del farmaco, rilascio e uptake da parte del tessuto vascolare
Soluzione di % paclitaxel % paclitaxel % paclitaxel % paclitaxel
deposizione perso per perso nel non assorbito dal
espansione a flusso rilasciato tessuto
secco sanguigno nel sito di vascolare
(palloncino intervento
non
gonfiato)
(1) 4±3 22±3 32±9 13,3±7,3
(2) 24±1 42±3 13±3 19,7±11,3
(3) 10±5 26±11 30±6 17,4±5,5
(4) 11±11 33±13 9±4 23,4±8,1
(5) 3±2 5±4 64±5 5,2±3,2
(6) 4±3 41±26 11±7 17,4±7,2
I dati riportati in tabella I provano che il rilascio di paclitaxel à ̈ nettamente maggiore quando il farmaco à ̈ presente in forma cristallina idrata o solvata idrata (righe da (1) a (4)) rispetto alla forma non idrata (riga (5)). In quest’ultimo caso infatti gran parte del paclitaxel (64% ±5%) rimane aderito alla superficie del palloncino e la quantità di farmaco assorbito dal tessuto vascolare à ̈ solo di 5,2% ±3,2%.
Per quanto riguarda paclitaxel in forma amorfa (riga (6)), sebbene i dati mostrino un’elevata quantità di farmaco rilasciata dal palloncino ed assorbita dai tessuti, ulteriori esperimenti per la valutazione della inibizione della restenosi hanno dimostrato un’inattività di tale forma. In tali ulteriori esperimenti paclitaxel in forma cristallina idrata o solvata idrata (righe (1)-(4)) ha dimostrato, invece, un’attività di inibizione di restenosi nell’animale.
I dati mostrano anche che la presenza di urea nella soluzione di deposizione (riga (2)) produce un maggiore rilascio di paclitaxel ed una maggiore quantità di farmaco assorbito nel tessuto vascolare rispetto alla stessa soluzione senza la presenza di urea (riga (1)).
Ulteriori studi hanno dimostrato che anche il materiale con cui à ̈ fabbricato il palloncino ha una notevole influenza sulle proprietà di rilascio di paclitaxel, il copolimero a blocchi polieterepoliammide o suoi “compound†con poliammidi producendo i migliori risultati di rilascio del farmaco.
ESEMPIO 3 – Determinazione della forma cristallina di paclitaxel
Paclitaxel in forma cristallina idrata à ̈ stato identificato mediante analisi IR nelle condizioni riportate in letteratura, ottenendo uno spettro equivalente a quanto descritto in Jeong Hoon Lee et al., Bull. Korean Chem. Soc. 2001, vol. 22, No. 8, 925-928.

Claims (23)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Palloncino per cateteri rivestito totalmente o parzialmente di paclitaxel in forma cristallina idrata, che presenta un rilascio ed una biodisponibilità immediati di una quantità terapeuticamente efficace di paclitaxel nel sito di intervento.
  2. 2. Palloncino per cateteri rivestito totalmente o parzialmente di paclitaxel in forma cristallina solvata idrata, che presenta un rilascio ed una biodisponibilità immediati di una quantità terapeuticamente efficace di paclitaxel nel sito di intervento.
  3. 3. Palloncino per cateteri secondo la rivendicazione 1, in cui detta forma cristallina idrata comprende acqua di cristallizzazione in rapporto molare espresso da un numero intero o decimale compreso tra 2 e 4 per molecola di paclitaxel.
  4. 4. Palloncino per cateteri secondo la rivendicazione 2, in cui detta forma cristallina solvata idrata comprende acqua di cristallizzazione in rapporto molare espresso da un numero intero o decimale da 2 a 3 e solvente di solvatazione in rapporto molare espresso da un numero intero o decimale da 1 a 3 per molecola di paclitaxel.
  5. 5. Palloncino per cateteri secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, in cui detto rilascio di una quantità terapeuticamente efficace di paclitaxel avviene in un tempo compreso tra 1 secondo 1,5 minuti, preferibilmente tra 20 secondi e 1 minuto.
  6. 6. Palloncino per cateteri secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, in cui detta biodisponibilità di una quantità terapeuticamente efficace di paclitaxel avviene in tempi compresi tra 1 secondo e 25 minuti, preferibilmente tra 20 secondi e 25 minuti.
  7. 7. Palloncino per cateteri secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, in cui detto paclitaxel in forma cristallina idrata o cristallina solvata idrata à ̈ ottenibile per mezzo di un procedimento che comprende: i) sciogliere il paclitaxel in un solvente acquoso in modo da formare una soluzione di paclitaxel, ii) bagnare totalmente o parzialmente la superficie del palloncino con tale soluzione e iii) lasciare evaporare il solvente.
  8. 8. Palloncino per cateteri secondo la rivendicazione 7, in cui detto solvente acquoso à ̈ scelto tra miscele acetone/etanolo/acqua, tetraidrofurano/acqua, metanolo/acqua, acetone/acqua, acetone/acqua, etanolo/acqua, acetonitrile/acqua, DMF/acqua per paclitaxel cristallino idrato e tra miscele di diossano/acqua, DMF/acqua, DMSO/acqua, N-metilpirrolidone/acqua, acetonitrile/acqua, N,N-dimetilacetammide/acqua, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2-(1H)-pirimidinone/acqua, 1,3-dimetil-2-imidazolidinone/acqua o loro miscele per paclitaxel cristallino solvato idrato.
  9. 9. Palloncino per cateteri secondo la rivendicazione 8, in cui detto solvente acquoso per la formazione di paclitaxel in forma cristallina idrata à ̈ scelto tra una miscela 9:1 di tetraidrofurano/acqua o una miscela con rapporti compresi tra 9,5:0,5 e 65:35 di tetraidrofurano/acqua o una miscela acetone/etanolo/acqua in cui il solvente organico à ̈ presente in quantità non inferiore a 50% in volume rispetto all’acqua.
  10. 10. Palloncino per cateteri secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 7 a 9, in cui detto palloncino à ̈ ottenibile per deposizione di detta soluzione di paclitaxel sulla superficie ripiegata del palloncino per mezzo di una siringa, micropipetta o altro mezzo erogatore similare e facendo scorrere detto mezzo erogatore sulla superficie da un’estremità all’altra e viceversa, ruotando nello stesso tempo il palloncino attorno al suo asse longitudinale, in modo da determinare un percorso a zig-zag.
  11. 11. Palloncino per cateteri secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 7 a 10, in cui detta soluzione di paclitaxel della fase i) comprende urea, preferibilmente in quantità comprese tra 1 e 100 mg/ml, oppure tra 4 e 10 mg per ml di solvente, oppure circa 7 mg per ml di solvente.
  12. 12. Palloncino per cateteri secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 11, in cui detto palloncino à ̈ realizzato in un copolimero a blocchi polietere-poliammide o suo “compound†con una poliammide.
  13. 13. Palloncino per cateteri secondo la rivendicazione 12, in cui detto copolimero a blocchi polietere-poliammide à ̈ ottenibile per polimerizzazione di un composto formante blocchi di poliammide scelto nel gruppo costituito da un acido aminocarbossilico come da formula (1) e un lattame come da formula (2): H2N-R1-COOH (1) R2-CONH (2) con un composto polieterediamminico triblocco di formula (3): (3) e con un acido dicarbossilico come da formula (4): HOOC-(R3)m-COOH (4) in cui i gruppi R1, R2 ed R3 rappresentano ciascuno gruppi leganti comprendenti una catena idrocarburica al loro interno eventualmente interrotta da uno o più gruppi ammidici.
  14. 14. Palloncino per cateteri secondo la rivendicazione 13, in cui: R1 e R2 comprendono indipendentemente un gruppo alchilene avente da 2 a 20 atomi di carbonio e legami ammidici; R3 comprende un gruppo alchilene avente da 1 a 20 atomi di carbonio; x può variare tra 1 e 20, oppure tra 1 e 18, oppure tra 1 e 16; y può variare tra 4 e 50, oppure tra 5 e 45, oppure tra 8 e 30; z può variare tra 1 e 20, oppure tra 1 e 18, oppure tra 1 e 12; m à ̈ 0 oppure 1.
  15. 15. Palloncino per cateteri secondo la rivendicazione 13 o 14, in cui detta polimerizzazione à ̈ condotta usando dal 15 al 70 % in peso del composto di formula (1) e/o (2) e una miscela di composti di formule (3) e (4) in percentuale ponderale complessiva tra il 30 e 85 %, ad una temperatura compresa tra 150 e 300 °C, oppure tra 160 e 280 °C, oppure tra 180 e 250 °C.
  16. 16. Palloncino per cateteri secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 12 a 15 in cui detto “compound†del copolimero a blocchi polietere-poliammide con una poliammide sono ottenibili miscelando il copolimero in quantità dal 10 al 90% in peso, oppure dal 75 al 25%, oppure dal 60 al 40% in peso, con una quantità di poliammide a completamento del 100%.
  17. 17. Palloncino per cateteri secondo la rivendicazione 16, in cui detta poliammide à ̈ poliammide-12.
  18. 18. Palloncino per cateteri secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 11, in cui detto palloncino à ̈ realizzato in poliammide-12.
  19. 19. Palloncino per cateteri secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 11, in cui detto palloncino à ̈ realizzato in poliestereammide.
  20. 20. Palloncino per cateteri secondo la rivendicazione 19, in cui detta poliestereammide può essere descritta con la seguente formula generale: H-(O-PF-OOC-PA-COO-PF-OOC-PA-CO)n-OH in cui PA à ̈ un segmento poliammidico, PF à ̈ un segmento diolico comprendente poliesteri dimeri diolici OH-terminanti e n à ̈ un numero compreso tra 5 e 20.
  21. 21. Palloncino per cateteri secondo la rivendicazione 20, in cui il contenuto del componente diolico all’interno del copolimero poliestere-ammidico à ̈ di 5-50% in peso, oppure da 10 a 30% in peso, oppure tra 10 e 20% in peso della formulazione totale.
  22. 22. Palloncino per cateteri secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 21, in cui detto palloncino ha una superficie idrofilica o idrofilizzata mediante opportuno trattamento idrofilizzante.
  23. 23. Palloncino per cateteri secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 22, in cui il paclitaxel à ̈ presente nello strato di rivestimento del palloncino per cateteri in quantità comprese tra 1 e 20 µg/mm<2>, oppure tra 2 e 7 µg/mm<2>, oppure tra 3 e 5 µg/mm<2>.
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