ITMI20090663A1

ITMI20090663A1 - Procedimento per la purificazione di paliperidone

Info

Publication number: ITMI20090663A1
Application number: IT000663A
Authority: IT
Inventors: Pietro Allegrini; Emanuele Attolino; Simone Mantegazza; Gabriele Razzetti
Original assignee: Dipharma Francis Srl
Priority date: 2009-04-21
Filing date: 2009-04-21
Publication date: 2010-10-22
Also published as: US20100267954A1; EP2243780A3; JP2010254692A; EP2243780A2

Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:

“PROCEDIMENTO PER LA PURIFICAZIONE DI PALIPERIDONE”

CAMPO DELL’INVENZIONE

La presente invenzione riguarda un procedimento per la purificazione di paliperidone mediante l’impiego di un suo sale farmaceuticamente accettabile, come ad esempio il sale cloridrato.

STATO DELLA TECNICA

Paliperidone cioè (±)-3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisossazol-3-il)-1-piperidinil]etil-6,7,8,9-tetraidro-9-idrossi-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-one, avente la seguente formula (I)

è un 5-HT antagonista appartenente alla classe dei benzisossazoli ed è impiegato nel trattamento della schizofrenia. Paliperidone è noto da US 5,158,952 che ne descrive la preparazione per reazione tra il 3-(cloroetil)-6,7,8,9-tetraidro-9-idrossi-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-one di formula (II) con il 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzoisossazolo di formula (III), in un solvente ed in presenza di una base opportuna secondo il seguente schema

Paliperidone in forma di base libera, ottenuto mediante il procedimento sopra riportato, presenta una resa chimica e una purezza HPLC decisamente basse. Per tale motivo, detto procedimento è poco adatto per la produzione su scala industriale. In genere i procedimenti di preparazione noti portano alla formazione di paliperidone in miscela con impurezze, come ad esempio l’N-ossido di paliperidone di formula (IV) ed il carbammato di formula (V). WO 2008/021346, che descrive un procedimento di purificazione di paliperidone come base libera, descrive queste impurezze che si formano in quantità variabili in base alle condizioni di reazione, e nel caso dell’N-ossido di formula (IV), anche in base alle condizioni di isolamento di paliperidone dalla miscela di reazione.

Come è noto, l’efficienza della purificazione dipende dalla struttura cristallina del polimorfo di paliperidone di partenza e di arrivo; al variare di questa varia infatti la solubilità di paliperidone nelle diverse miscele di solventi impiegati per la sua purificazione.

Dalla documentazione relativa a paliperidone presente presso l’EMEA (Agenzia Europea per la Valutazione del Farmaco) (http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/invega/H-746-en6.pdf) sono note due forme cristalline polimorfe di paliperidone denominate Forme I e II, oltre a una forma cristallina solvata ed una idrata, dove la Forma I è quella termodinamicamente più stabile. WO 2008/021342 rivendica vari polimorfi di paliperidone e la forma amorfa. L’elevato numero di forme solide polimorfe di paliperidone, che spesso cristallizzano come miscela di forme cristalline, di fatto rende complessa ed industrialmente poco praticabile la sua purificazione come base libera con le tecniche fin qui note. Per questo motivo esiste la necessità di fornire un metodo semplice, efficiente e praticabile su scala industriale per la purificazione di paliperidone.

SOMMARIO DELL’INVENZIONE

È stato qui trovato un processo per la purificazione di paliperidone mediante la preparazione di un sale di addizione con un acido protico.

BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE E METODI ANALITICI

Le forme cristalline di paliperidone ed di paliperidone cloridrato sono state caratterizzate tramite titolazione potenziometrica ed argentimetrica, diffrazione da raggi X da polveri (XRPD; X-Ray Powder Diffraction), mediante spettrometro di risonanza magnetica nucleare<1>H-NMR e mediante calorimetria differenziale a scansione (DSC; Differential Scanning Calorimetry). Il contenuto d’acqua nei composti è stato determinato mediante titolazione con la tecnica di Karl Fischer. Lo spettro di diffrazione di raggi X (XRPD) è stato raccolto con il diffrattometro automatico θ/θ per polveri e liquidi APD-2000 della ditta Ital-Structures nelle seguenti condizioni operative: radiazione CuKα (λ = 1,5418 Å), scansione con intervallo angolare 3-40° in 2θ, con passo angolare di 0,03° per un tempo 1 secondo. Gli spettri

<1>H-NMR sono stati acquisiti con lo spettrometro Varian Mercury 300, impiegando DMSO-d6 come solvente. I tracciati DSC sono stati acquisiti con il calorimetro differenziale a scansione Mettler-Toledo DSC 822e, nelle seguenti condizioni operative: capsule di alluminio, intervallo 30-300°C con velocità di 10°C/min, con azoto come gas di spurgo (80 ml/min). Le dimensioni delle particelle sono state determinate con la nota tecnica di “laser light scattering” impiegando uno strumento Malvern Mastersizer MS1 nelle seguenti condizioni operative:

• lente da 300RF mm con lunghezza del raggio laser di 2,4 mm;

• campione di 500 mg disperso in 10 ml di esano (reagente ACS) con l’1% di SPAN 85<®>, senza presonicazione, e con velocità di agitazione di 2500 rpm.

Figura 1: Spettro XRPD di paliperidone cloridrato 1:1 (paliperidone.acido).

Figura 2: Tracciato DSC di paliperidone cloridrato 1:1 (paliperidone: acido).

Figura 3: Spettro XRPD di paliperidone idrato.

Figura 4: tracciato DSC di paliperidone idrato.

Figura 5: Spettro XRPD di paliperidone cristallino Forma I.

Figura 6: Tracciato DSC di paliperidone cristallino Forma I.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE

Oggetto della presente invenzione è un procedimento per la purificazione di paliperidone che comprende:

a) la formazione di un sale di addizione 1:1 (paliperidone: acido) di paliperidone con un acido protico forte in acqua;

b) il recupero del solido così ottenuto, la sua eventuale purificazione per ricristallizzazione;

c) la formazione di una dispersione in un solvente acquoso del sale di addizione 1:1 così ottenuto;

d) il trattamento di detta dispersione con una base; ed

e) il recupero di paliperidone base idrato così ottenuto.

Paliperidone, utilizzato come materiale di partenza, può essere un paliperidone grezzo come ottenibile secondo quanto riportato in US 5,158,952.

In un aspetto preferito dell’invenzione, paliperidone grezzo è ottenuto mediante il procedimento riportato in US 5,158,952 impiegando come solvente metanolo e facendo avvenire la reazione in presenza di trietilammina. È stato infatti sorprendentemente trovato che l’impiego di trietilammina come base nella reazione di alchilazione del composto di formula (III) con il cloruro di formula (II) permette di ottenere un paliperidone grezzo, isolato per evaporazione a pressione ridotta del solvente di reazione, con una resa superiore uguale o superiore al 95% (titolo HPLC).

Ulteriore oggetto della presente invenzione è quindi un procedimento per la preparazione di paliperidone comprendente l’alchilazione di un composto di formula (III), come qui definito, con un cloruro di formula (II), come qui definito, in metanolo ed in presenza di trietilammina.

Ad ogni modo, paliperidone base così ottenibile ha un contenuto di impurezze, tra cui i composti di formula (IV) e (V) come prima definiti, superiore a quanto consentito dalle Farmacopee ufficiali.

Un sale d’addizione di paliperidone può essere, ad esempio, un sale di addizione con un acido protico forte farmaceuticamente accettabile, tipicamente un acido alogenidrico, preferibilmente cloridrico; o con acido solforico o con un acido solfonico, preferibilmente paratoluensolfonico.

Più preferibilmente il sale di addizione è paliperidone cloridrato.

Un sale d’addizione di paliperidone può essere ottenuto ad esempio trattando una sospensione in acqua di paliperidone grezzo con una soluzione acquosa concentrata di un acido forte, come sopra riportato, ed eventualmente purificandolo ricristallizzando il precipitato che si forma.

Il paliperidone cloridrato, così ottenuto, si presenta come un solido cristallino molto poco solubile in acqua, caratterizzato da un tracciato DSC come sostanzialmente riportato da Figura 2, con un picco di fusione a 276 ± 2°C; ed uno spettro XRPD come sostanzialmente illustrato da Figura 1, dove i picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a 9,9; 10,3; 11,4; 12,1; 12,7; 14,7; 15,4; 16,1; 19,1; 19,8; 20,9; 24,7; 27,4 ± 0,2° in 2θ.

Dalle titolazioni potenziometriche acido-base ed argentimetrica, il paliperidone cloridrato, così ottenuto, risulta essere un sale di addizione 1:1 di paliperidone con un equivalente di acido cloridrico (paliperidone) monocloridrato. Il titolo dei cloruri infatti risulta essere del 7,8% (teorico del monocloridrato 7,6 - 8,0%). Analogamente, la sua titolazione potenziometrica con soda evidenzia un punto di equivalenza e un consumo stechiometrico di soda.

Il sale di paliperidone solido può essere recuperato in accordo a tecniche note, ad esempio per filtrazione o centrifugazione, opzionalmente seguite da essiccamento sotto vuoto. Preferibilmente il prodotto è recuperato per filtrazione su filtro Bückner, seguita da essiccamento sotto vuoto ad una temperatura compresa approssimativamente tra la temperatura ambiente e 60°C preferibilmente a circa 45-55°C, più preferibilmente a circa 50ºC.

Il sale d’addizione di paliperidone può essere eventualmente purificato sottoponendolo a una o più ricristallizzazioni, preferibilmente una o due, da acqua o da una miscela comprendente acqua ed almeno un solvente, preferibilmente uno o due, scelto nel gruppo che comprende un C3-C6chetone, tipicamente acetone o metiletilchetone, più preferibilmente acetone; un C1-C6alcanolo come ad esempio metanolo, etanolo, isopropanolo; un etere aciclico come ad esempio dietiletere o ciclico come ad esempio tetraidrofurano o diossano; fino ad ottenere un sale di paliperidone, con un grado di purezza uguale o maggiore al 99% in particolare uguale o maggiore del 99,5%, più preferibilmente uguale o maggiore al 99,9%.

La ricristallizzazione può essere ad esempio effettuata riscaldando la miscela ad una temperatura compresa tra circa 70°C e la temperatura di ebollizione del solvente, preferibilmente a circa 90°C, e raffreddando successivamente la miscela di reazione a una temperatura compresa approssimativamente tra 0 e 20°C, preferibilmente a circa 0-5°C.

Una dispersione di un sale di addizione 1:1 di paliperidone in un solvente acquoso può essere preparata sospendendo il solido in una miscela comprendente acqua ed uno o più, preferibilmente uno o due, solventi miscibili con acqua tipicamente un C3-C5chetone, ad esempio acetone e metiletil chetone, un C1-C5alcanolo, preferibilmente metanolo ed isopropanolo.

Una base può essere, ad esempio, una base inorganica, tipicamente un idrossido di un metallo alcalino come ad esempio sodio idrossido o potassio idrossido o alcalino terroso, come ad esempio calcio idrossido o bario idrossido, più preferibilmente un idrossido di sodio, potassio o bario; o un C1-C6alcolato, ad esempio sodio o potassio etossido, o tert-butossido; oppure una base organica, quale un’ammina terziaria, ad esempio trietilammina o diisopropiletilammina. Più preferibilmente la base è sodio o potassio idrossido.

Il paliperidone solido idrato ottenuto per trattamento con una base può essere recuperato in accordo a tecniche note, ad esempio per filtrazione o centrifugazione, opzionalmente seguite da essiccamento sotto vuoto. Preferibilmente il prodotto è recuperato per filtrazione, seguita da essiccamento sotto vuoto ad una temperatura compresa approssimativamente tra la temperatura ambiente e circa 60°C, preferibilmente a circa 45-55°C, più preferibilmente circa 50°C.

In accordo ad un aspetto preferito dell’invenzione il processo per la purificazione di paliperidone sopra riportato al passaggio c) comprende:

c’) la formazione di una dispersione in un solvente acquoso del sale di addizione 1:1 e l’ulteriore trattamento con un acido protico forte ad ottenere una soluzione del sale di addizione 1: 2 (paliperidone:acido).

Una soluzione del sale di addizione 1: 2 [paliperidone:acido] può essere ad esempio ottenuta per trattamento della dispersione in acqua del sale di addizione 1:1 (paliperidone:acido) con un acido protico forte scelto tra quelli farmaceuticamente accettabili sopra riportati. Preferibilmente viene utilizzato lo stesso acido usato per formare il sale di addizione 1:1 (paliperidone:acido).

Il paliperidone base solido idrato così ottenuto presenta un contenuto d’acqua compreso tra circa 4 e 6%, più preferibilmente intorno al 5% in peso, tale da poter essere definito approssimativamente monoidrato.

Il paliperidone base idrato, così ottenuto, è caratterizzato da un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in Figura 4, con un picco di fusione a 182,5 ± 2°C; detta forma idrata presenta uno spettro XRPD come sostanzialmente illustrato in Figura 3, dove i picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a 5,1; 10,3; 10,9; 12,1; 12,7; 13,6; 14,6; 15,4; 16,2; 19,7; 20,7; 23,8; 25,1; 26,0; 27,3 ± 0,2° in 2θ ed ha un grado di purezza sostanzialmente uguale a quella del sale di addizione da cui proviene, quindi tale da soddisfare le normative regolatorie per i prodotti farmaceutici.

Se desiderato, paliperidone base idrato così ottenuto può essere convertito in un’altra sua forma cristallina, ad esempio nel polimorfo anidro cristallino di Forma I più stabile, ottenibile in accordo all’esempio 4 di US 5,158,952.

La conversione di paliperidone idrato in paliperidone anidro Forma cristallina I può avvenire dissolvendo paliperidone idrato in un solvente acquoso come sopra definito, ad una temperatura compresa tra circa 70°C e la temperatura di ebollizione del solvente, preferibilmente a circa 90°C, e raffreddando successivamente la miscela di reazione a una temperatura approssimativamente compresa tra 0 e 20°C, preferibilmente a circa 0-5°C. Il solido così ottenuto è quindi recuperato in accordo a metodi noti e sottoposto ad essiccamento ad una temperatura compresa tra la temperatura ambiente e circa 60°C, preferibilmente a circa 45-55°C, più preferibilmente a circa 50°C.

Paliperidone polimorfo di Forma I si presenta come un solido cristallino poco solubile in acqua, caratterizzato da un tracciato DSC come sostanzialmente riportato da Figura 6, con un picco di fusione a 187 ± 2°C; ed uno spettro XRPD come sostanzialmente illustrato da Figura 5, dove i picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a 7,6; 8,3; 10,4; 12,6; 13,3; 13,9; 14,6; 15,1; 16,3; 17,6; 18,7; 19,4; 20,2; 20,7; 22,2; 24,8; 25,2 ± 0,2° in 2θ.

La dimensione dei cristalli di paliperidone polimorfo cristallino di Forma I, così ottenuto, è caratterizzata da un valore di D50compreso tra circa 25 e 250 µm, dove D50indica il diametro delle particelle tale che il 50% (in volume) del campione di particelle ha un diametro uguale o inferiore allo specifico valore. Tale valore, se desiderato, può essere ridotto mediante micronizzazione o fine molitura.

Paliperidone polimorfo cristallino di Forma I ha una purezza superiore a 99,5%, più preferibilmente superiore a 99,9%.

I seguenti esempi illustrano l’invenzione.

Esempio 1 - Sintesi 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisossazol-3-il)-1-piperidinil]etil-6,7,8,9-tetraidro-9-idrossi-2-metil-4H-pirido[1,2-a]-pirimidin-4-one cloridrato (Paliperidone cloridrato)

In reattore da 3000 ml sotto atmosfera di azoto si sospendono 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzoisossazolo cloridrato (300 g, 1,17 mol), 3-(cloroetil)-6,7,8,9-tetraidro-9-idrossi-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-one (343 g, 1,40 mol), trietilammina (272 g, 2,69 mol) in metanolo (1,5 l) e si scalda la miscela di reazione alla temperatura di riflusso per 18-20 h. Si verifica la conversione a prodotto mediante titolo HPLC ottenendo una resa in soluzione del 96,5%. La miscela viene concentrata a residuo e ripresa con acqua demineralizzata (1,5 l) e acido cloridrico al 36,5% (113 g, 1,13 mol) ottenendo una soluzione a pH 3-4. Successivamente si ha riprecipitazione di un solido, la miscela viene raffreddata a 0°C e filtrata. Il solido viene lavato con acqua demineralizzata raffreddata a 0-5°C (2 x 150 ml) e poi con acetone raffreddato a 0-5°C (3 x 200 ml). Il solido viene essiccato in stufa a pressione ridotta alla temperatura di 50°C per 16-18h. Si ottengono 451 g di Paliperidone cloridrato con titolo potenziometrico 99,9%, titolo argentometrico 7,8%, purezza HPLC 99,2%, resa complessiva del 90%. Il prodotto presenta uno spettro XRDP come riportato in Figura 1 ed un tracciato DCS come riportato in Figura 2.

Esempio 2 - Purificazione Paliperidone cloridrato.

In un pallone da 250 ml sotto atmosfera inerte si sospende Paliperidone cloridrato (20,0 g, 43,2 mmol) avente purezza HPLC 98,8% in una miscela solvente costituita da acetone (30 ml) e acqua demineralizzata (30 ml) a temperatura ambiente. La miscela viene portata alla temperatura di ebollizione e mantenuta fino a completa dissoluzione del solido. Si lascia quindi raffreddare lentamente fino a temperatura ambiente e successivamente fino a 0-5°C per almeno 1h. Il solido in sospensione viene filtrato e lavato con acetone raffreddato alla temperatura di 0-5°C (3 x 10 ml) e in seguito essiccato in stufa a 50°C per una notte. Si ottengono 18,0 g di prodotto con purezza HPLC 99,7% ed una resa di cristallizzazione del 90%. Il prodotto presenta uno spettro XRDP come riportato in Figura 1 ed un tracciato DCS come riportato in Figura 2.

Esempio 3 - Purificazione Paliperidone cloridrato

In un pallone da 250 ml sotto flusso di azoto si aggiunge Paliperidone cloridrato (38,3 g, 82,7 mmol) con purezza HPLC 99,4% in acqua demineralizzata (110 ml) e si scalda la miscela alla temperatura di circa 90°C. Si mantiene in temperatura fino a completa dissoluzione del solido, si lascia quindi raffreddare a temperatura ambiente in circa 3 h e poi raffreddata ulteriormente a circa 0-5°C per almeno 1 h. Il solido viene recuperato per filtrazione e lavato con acqua raffreddata a 0-5°C (2 x 25 ml). Dopo essiccamento in stufa alla temperatura di 50°C si ottengono 36,7 g di prodotto con purezza HPLC 99,9% e una resa del 96%. Il prodotto presenta uno spettro XRDP come riportato in Figura 1 ed un tracciato DCS come riportato in Figura 2.

Esempio 4 - Precipitazione Paliperidone base idrato

In un pallone da 2000 ml mantenuto sotto azoto si aggiunge Paliperidone cloridrato (300 g, 0,620 mol) ad una soluzione di acido cloridrico 36,5% (68,1 g, 0,681 mol) in acqua demineralizzata (900 ml) a temperatura ambiente. Alla soluzione così ottenuta si aggiunge carbone decolorante (15 g), lasciando in agitazione per 15 - 20 minuti. Il carbone viene rimosso per filtrazione su un pannello di perlite e la soluzione chiarificata viene aggiunta lentamente in un reattore da 3000 ml contenente alcool isopropilico (1200 ml) e una soluzione di sodio idrossido 30% in acqua (250 g, 1,86 mol). La temperatura durante l’aggiunta viene mantenuta inferiore a 10°C e si osserva la formazione di un precipitato. Completata l’aggiunta si mantiene a freddo la miscela per circa 1 h e si filtra, il solido viene lavato con una miscela di acqua/isopropanolo 1:1 (3 x 150 ml) e poi essiccato in stufa alla temperatura di 50°C per una notte. Si ottengono 258 g di prodotto con titolo potenziometrico 94,7% e KF 5,0%, purezza HPLC 99,9% ed una resa di precipitazione del 93%. Il prodotto presenta uno spettro XRDP come riportato in Figura 3 ed un tracciato DCS come riportato in Figura 4.

Esempio 5 - Conversione di Paliperidone idrato in Paliperidone cristallino Forma I

In un reattore da 10 l mantenuto in atmosfera inerte si sospende Paliperidone con titolo 94,7% e KF 5,0% (200 g, 444 mmol) avente una purezza HPLC del 99,9% in una miscela solvente costituita da acetone (6,0 l) e acqua demineralizzata (2,0 l). La miscela viene scaldata alla temperatura di ebollizione fino a completa dissoluzione del solido, quindi lasciata raffreddare spontaneamente fino a temperatura ambiente per una notte. Si raffredda alla temperatura di 0-5°C per almeno 2 h, si filtra il solido e si effettuano i lavaggi con acetone raffreddato a 0-5°C (3 x 250 ml). Il solido viene essiccato alla temperatura di 50°C in stufa a pressione ridotta e si ottiene 180 g di prodotto con titolo potenziometrico 99,6%, KF 0,04%, purezza HPLC 99,9%. Resa di cristallizzazione 92%. Il prodotto presenta uno spettro XRDP come riportato in Figura 5 ed un tracciato DCS come riportato in Figura 6.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Un procedimento per la purificazione di paliperidone che comprende: a) la formazione di un sale di addizione 1:1 (paliperidone:acido) di paliperidone con un acido protico forte in acqua; b) il recupero del solido così ottenuto, la sua eventuale purificazione per ricristallizzazione; c) la formazione di una dispersione in un solvente acquoso del sale di addizione 1:1 (paliperidone: acido) così ottenuto; d) il trattamento di detta dispersione con una base; ed e) il recupero di paliperidone base idrato così ottenuto.
2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, dove l’acido protico forte è scelto tra un acido alogenidrico, acido solforico e un acido solfonico, preferibilmente acido cloridrico.
3. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 o 2, dove la purificazione del sale di addizione è effettuata mediante una o più ricristallizzazioni da acqua o da una miscela comprendente acqua ed almeno un solvente, preferibilmente uno o due, scelto nel gruppo che comprende un C3-C6chetone, preferibilmente acetone; un C1-C6alcanolo; e un etere aciclico o ciclico.
4. Procedimento secondo la rivendicazione 1, dove il solvente acquoso è una miscela comprendente acqua ed uno o più, preferibilmente uno o due, solventi miscibili con acqua, preferibilmente un C3-C5chetone o un C1-C5alcanolo.
5. Procedimento secondo la rivendicazione 1, dove la base è un idrossido di un metallo alcalino o alcalino terroso, un C1-C6alcolato oppure un’ammina terziaria, preferibilmente sodio o potassio idrossido.
6. Procedimento secondo la rivendicazione 1, dove al passaggio c) il sale di addizione 1:1 è ulteriormente trattato con un acido protico forte ad ottenere una soluzione del sale di addizione 1: 2 (paliperidone:acido).
7. Procedimento secondo la rivendicazione 6, dove l’acido protico forte è come definito in rivendicazione 2.
8. Procedimento secondo la rivendicazione 7, dove l’acido protico forte è lo stesso acido usato per formare il sale di addizione 1:1 (paliperidone:acido).
9. Procedimento secondo una qualunque delle precedenti rivendicazioni, comprendente la successiva conversione di paliperidone base idrato in un’altra sua forma cristallina, preferibilmente la Forma anidra I.
10. Procedimento per la preparazione di paliperidone comprendente l’alchilazione di un composto di formula (III)

con un cloruro di formula (II)

in metanolo ed in presenza di trietilammina. Milano, 21 aprile 2009