ITMI20091670A1 - Sali di febuxostat - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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Description
Descrizione
“SALI DI FEBUXOSTATâ€
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda nuovi sali dell’acido 2-(3-ciano-4-isobutossifenil)-4-metil-1,3-tiazol-5 carbossilico, in particolare sali con basi farmaceuticamente accettabili, loro forme solide, un procedimento per la loro preparazione e loro composizioni farmaceuticamente accettabili.
STATO DELLA TECNICA
Febuxostat, ovvero acido 2-(3-ciano-4-isobutossifenil)-4-metil-1,3-tiazol-5 carbossilico, à ̈ un inibitore della xantina ossidasi noto da US 5,614,520, utilizzato nel trattamento dell’iperuricemia e della gotta.
US 5,614,520 riporta vari Sali, ad esempio di sodio, potassio, magnesio, calcio, alluminio, zinco o di basi organiche quali ammoniaca, trietilammina e piridina.
I sali noti di Febuxostat, tuttavia, non presentano caratteristiche ottimali per l’allestimento di composizioni farmaceutiche. Inoltre, non sempre detti sali hanno una biodisponibilità soddisfacente oppure alcuni sono tossici, come ad esempio il sale di piridina.
Per questi motivi esiste la necessità di disporre di ulteriori sali di Febuxostat, in forma cristallina o amorfa, che presentino vantaggi rispetto ai sali noti, ad esempio una migliore biodisponibilità , che siano più adatti all’allestimento di formulazioni farmaceutiche e che non siano tossici.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda nuovi sali farmaceuticamente accettabili dell’acido 2-(3-ciano-4-isobutossifenil)-4-metil-1,3-tiazol-5 carbossilico (Febuxostat), un procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche comprendenti detti sali.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Oggetto della presente invenzione à ̈ un sale di Febuxostat di formula (I),
Y NC
N
O S O O
M
(I)
dove M<+>à ̈ un controione o una “moiety†, che forma un sale farmaceuticamente accettabile, eccetto sodio, potassio, litio, magnesio, calcio, alluminio, zinco, ammoniaca, piridina e trietilammina; ed Y à ̈ 1 o 2.
Esempi di controione o di “moiety†sono glucamina, N-metilglucamina, N-octil-glucamina, dicicloesilammina, feniletilammina, 2-amino-(2-idrossimetil)-1,3-propanediolo (trometamolo), lisina, arginina, glicinolo, alaninolo, leucinolo, isoleucinolo, argininolo, asparaginolo, cisteinolo, glutamminolo, istidinolo, lisinolo, metioninolo, prolinolo, serinolo, treoninolo, triptofanolo, tirosinolo, valinolo, fenil glicinolo, fenilalaninolo, metformina, aminoguanidina, aminoguanidina idrogeno carbonato, imidazolo, piperazina, dimetil piperazina, pirrolidina, benzilammina, fenil glicina metilestere, fenilalanina benzilestere, metilammina, dimetilammina, trimetilammina, etilammina, dietilammina, terbutilammina, 1-(2-idrossietil)-pirrolidina (epolamina) e morfolina.
Esempi preferiti di controione o di “moiety†sono dietilammina, N-metil-glucamina, 2-amino-(2-idrossimetil)-1,3-propanediolo (trometamolo), lisina, arginina, glicinolo, terbutilammina, 1-(2-idrossietil)-pirrolidina (epolamina) e morfolina.
Preferibilmente, un sale di Febuxostat di formula (I) à ̈ in forma solida, ad esempio amorfa o cristallina, anidra o solvata. Con il termine “solvata†si intende una forma cristallina contenente acqua e/o uno o più solventi di cristallizzazione, in ogni grado di solvatazione, ad esempio emisolvata, monosolvata oppure sesquisolvata.
Con il termine “solvente di cristallizzazione†, si intende un solvente utilizzato nel procedimento per la preparazione di un sale di Febuxostat di formula (I), ad esempio un C1-C6alcanolo lineare o ramificato, eventualmente sostituito da alogeno, preferibilmente un C1-C4alcanolo, ad esempio etanolo, isopropanolo o trifluoroetanolo; un chetone, come ad esempio acetone, metil etil chetone; un estere, come ad esempio etil acetato, isopropil acetato, metil formiato o etil formiato; un nitrile alifatico, ad esempio acetonitrile; oppure un idrocarburo alifatico, come ad esempio pentano o esano.
Un sale di Febuxostat di formula (I), come qui definito, può essere ottenuto mediante un procedimento comprendente:
A)
• La dissoluzione di Febuxostat in un solvente nel quale un sale di Febuxostat di formula (I) ha una bassa solubilità ;
• l’aggiunta di una base alla soluzione
• l’ottenimento di un precipitato; e
• il recupero del sale di Febuxostat di formula (I); oppure
B)
• La dissoluzione di Febuxostat in un solvente;
• l’aggiunta di una base alla soluzione; e
• l’evaporazione del solvente.
In accordo alla alternativa A) del procedimento dell’invenzione, Febuxostat utilizzato come materiale di partenza può essere in forma solida, in particolare amorfa o cristallina, sia anidra che solvata; ad esempio nella forma cristallina descritta in US 6,225,474.
La concentrazione di Febuxostat nella soluzione di partenza può essere compresa tra circa 2 e 50% p/p, preferibilmente tra circa 20 e 40% p/p.
Un solvente nel quale sale di formula (I) ha una bassa solubilità può essere un solvente organico, ad esempio un solvente polare protico quale un C1-C6alcanolo lineare o ramificato, eventualmente sostituito da alogeno, preferibilmente un C1-C4alcanolo, ad esempio etanolo, isopropanolo, trifluoroetanolo; un acido C1-C5carbossilico, come ad esempio acido formico o acetico; oppure un solvente polare aprotico come ad esempio un nitrile alifatico, tipicamente acetonitrile, dimetilsolfossido o dimetilformammide; un C3-C6chetone, come ad esempio acetone o metiletilchetone; oppure un solvente apolare aprotico, come ad esempio un etere ciclico o aciclico, ad esempio tetraidrofurano; un estere, come ad esempio metil acetato, etil acetato, isopropil acetato, metil formiato o etil formiato; oppure un idrocarburo alifatico, come ad esempio pentano o esano; o una miscela di due o più di detti solventi, tipicamente due o tre, tra loro o con l’acqua.
La dissoluzione di Febuxostat nel solvente può avvenire ad una temperatura compresa tra circa 20°C e la temperatura di riflusso del solvente, preferibilmente a temperatura ambiente.
La base per precipitare il sale di Febuxostat di formula (I) può essere una base organica, quale ad esempio glucamina, N-metil-glucamina, N-octilglucamina, dicicloesilammina, feniletilammina, 2-amino-(2-idrossimetil)-1,3-propanediolo (trometamina), lisina, arginina, glicinolo, alaninolo, leucinolo, isoleucinolo, argininolo, asparaginolo, cisteinolo, glutamminolo, istidinolo, lisinolo, metioninolo, prolinolo, serinolo, treoninolo, triptofanolo, tirosinolo, valinolo, fenil glicinolo, fenilalaninolo, metformina, aminoguanidina, aminoguanidina idrogeno carbonato, imidazolo, piperazina, dimetil piperazina, pirrolidina, benzilammina, fenil glicina metilestere, fenilalanina benzilestere, metilammina, dimetilammina, trimetilammina, etilammina, dietilammina, terbutilammina, 1-(2-idrossietil)-pirrolidina (epolamina) e morfolina.
L’ottenimento di un precipitato può avvenire per mantenimento della reazione ad una temperatura approssimativamente compresa tra 25 e 70°C; oppure per raffreddamento della miscela di reazione, preferibilmente a circa 1°C per minuto, ad ottenere la precipitazione del sale di Febuxostat di formula (I). Il raffreddamento può essere effettuato ad una temperatura compresa approssimativamente tra -10 e 25ºC.
Il recupero del sale di Febuxostat (I) in forma solida, ad esempio cristallina o amorfa, può avvenire mediante tecniche note, ad esempio mediante centrifugazione o filtrazione, ad esempio su filtro BÃ1⁄4ckner.
Febuxostat, il solvente e la base, utilizzati in accordo all’alternativa B) del procedimento dell’invenzione, sono definiti come sopra definiti per l’alternativa A).
In accordo alla variante B) del procedimento, la dissoluzione di Febuxostat nel solvente può avvenire per riscaldamento ad una temperatura tra circa 20°C e la temperatura di riflusso del solvente, preferibilmente a temperatura ambiente.
L’evaporazione del solvente può avvenire a pressione ridotta, ad esempio sotto vuoto, eventualmente per riscaldamento ad una temperatura compresa tra circa 25 e 70°C, preferibilmente intorno a circa 50ºC.
La dimensione dei frammenti dei sali di Febuxostat di formula (I), ottenuti secondo l’invenzione, à ̈ caratterizzata da un valore di D50compreso tra circa 25 e 250 µm. Se desiderato, tale valore può essere ridotto secondo metodiche note, ad esempio per fine molitura.
I sali di Febuxostat di formula (I) dell’invenzione hanno una purezza uguale o maggiore del 99,5%; preferibilmente uguale o maggiore del 99,8%, cioà ̈ di qualità idonea a soddisfare le normative regolatorie per i prodotti di uso terapeutico.
Un sale di Febuxostat di formula (I) può essere usato in clinica o veterinaria per il trattamento delle stesse patologie per cui à ̈ utilizzato Febuxostat.
Il dosaggio nell’uomo o nell’animale può essere ad esempio quello utilizzato per Febuxostat.
Ulteriore oggetto dell’invenzione à ̈ una composizione farmaceutica contenente come principio attivo un sale di Febuxostat di formula (I) e un opportuno eccipiente e/o veicolante farmaceuticamente accettabile.
Tale composizione farmaceutica può essere formulata con tecniche note, ad esempio in forma iniettabile o per la somministrazione per via orale, in particolare in forme solide, quali capsule, compresse, confetti o supposte.
I seguenti esempi illustrano l’invenzione.
Esempio 1 - Preparazione di Febuxostat epolamina.
In un pallone a 4 colli munito di agitazione magnetica, refrigerante a bolle e termometro si caricano 10 g (0,032 moli) di Febuxostat e 100 ml di metanolo e si scalda lievemente la miscela per favorire la dissoluzione. Si gocciolano poi 3,7 g (0,032 moli) di epolamina (1-(2-idrossietil)-pirrolidina). Si mantiene la miscela di reazione a temperatura ambiente, fino ad ottenere un precipitato. Si lascia sotto agitazione a 50°C la miscela e quindi si rimuove sotto vuoto il solvente, ottenendo il sale in titolo in resa quantitativa.
Procedendo in modo analogo si ottiene Febuxostat salificato come sale di glucamina, N-metil-glucamina, N-octil-glucamina, dicicloesilammina, feniletilammina, 2-amino-(2-idrossimetil)-1,3-propanediolo (trometamolo), lisina, arginina, glicinolo, alaninolo, leucinolo, isoleucinolo, argininolo, asparaginolo, cisteinolo, glutamminolo, istidinolo, lisinolo, metioninolo, prolinolo, serinolo, treoninolo, triptofanolo, tirosinolo, valinolo, fenil glicinolo, fenilalaninolo, metformina, aminoguanidina, aminoguanidina idrogeno carbonato, imidazolo, piperazina, dimetil piperazina, pirrolidina, benzilammina, fenil glicina metilestere, fenilalanina benzilestere, metilammina, dimetilammina, trimetilammina, etilammina, dietilammina, terbutilammina e morfolina.
Esempio 2 - Preparazione di Febuxostat trometamolo
In un pallone a 4 colli munito di agitazione magnetica, refrigerante a bolle e termometro si caricano 20 g (0,064 moli) di Febuxostat e 100 ml di metanolo e si scalda lievemente la miscela per favorire la dissoluzione. Si gocciolano poi 7,8 g (0,064 moli) di trometamina (2-Amino-2-idrossimetil-1,3-propanediolo) sciolta in 20 ml di acqua. Si lascia sotto agitazione a 50°C la miscela quindi si rimuove sotto vuoto il solvente ottenendo il sale di Febuxostat in titolo, in resa quantitativa.
Procedendo in modo analogo si ottiene Febuxostat salificato come sale di glucamina, N-metil-glucamina, N-octil-glucamina, dicicloesilammina, feniletilammina, lisina, arginina, glicinolo, alaninolo, leucinolo, isoleucinolo, argininolo, asparaginolo, cisteinolo, glutamminolo, istidinolo, lisinolo, metioninolo, prolinolo, serinolo, treoninolo, triptofanolo, tirosinolo, valinolo, fenil glicinolo, fenilalaninolo, metformina, aminoguanidina, aminoguanidina idrogeno carbonato, imidazolo, piperazina, dimetil piperazina, pirrolidina, benzilammina, fenil glicina metilestere, fenilalanina benzilestere, metilammina, dimetilammina, trimetilammina, etilammina, dietilammina, terbutilammina, 1-(2-idrossietil)-pirrolidina (epolamina) e morfolina.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Un sale di Febuxostat di formula (I), Y NC N O S O O M (I) dove M<+>à ̈ un controione o una “moiety†che forma un sale farmaceuticamente accettabile, eccetto sodio, potassio, litio, magnesio, calcio, alluminio, zinco, ammoniaca, piridina e trietilammina; ed Y à ̈ 1 o 2.
- 2. Un sale secondo la rivendicazione 1 in cui il controione o “moiety†à ̈ scelto tra glucamina, N-metil-glucamina, N-octil-glucamina, dicicloesilammina, feniletilammina, 2-amino-(2-idrossimetil)-1,3-propanediolo (trometamolo), lisina, arginina, glicinolo, alaninolo, leucinolo, isoleucinolo, argininolo, asparaginolo, cisteinolo, glutamminolo, istidinolo, lisinolo, metioninolo, prolinolo, serinolo, treoninolo, triptofanolo, tirosinolo, valinolo, fenil glicinolo, fenilalaninolo, metformina, aminoguanidina, aminoguanidina idrogeno carbonato, imidazolo, piperazina, dimetil piperazina, pirrolidina, benzilammina, fenil glicina metilestere, fenilalanina benzilestere, metilammina, dimetilammina, trimetilammina, etilammina, dietilammina, terbutilammina, 1-(2-idrossietil)-pirrolidina (epolamina) e morfolina.
- 3. Un sale secondo la rivendicazione 2, in cui il controione o “moiety†à ̈ scelto tra dietilammina, N-metil-glucamina, 2-amino-(2-idrossimetil)-1,3 propanediolo (trometamolo), lisina, arginina, glicinolo, terbutilammina, 1-(2-idrossietil)-pirrolidina (epolamina) e morfolina.
- 4. Un sale secondo le rivendicazioni 1-3 in forma solida, preferibilmente amorfa o cristallina.
- 5. Un sale di Febuxostat secondo le rivendicazioni 1-4 caratterizzato da un valore di D50compreso tra circa 25 e 250 µm.
- 6. Un sale di Febuxostat secondo le rivendicazioni 1-4 avente una purezza uguale o maggiore del 99,5%, preferibilmente uguale o maggiore del 99,8%.
- 7. Un procedimento per la preparazione di un sale di Febuxostat di formula (I) della rivendicazione 1, comprendente: A) • La dissoluzione di Febuxostat in un solvente nel quale un sale di Febuxostat di formula (I) ha una bassa solubilità ; • l’aggiunta di una base alla soluzione; • l’ottenimento di un precipitato; ed • il recupero del sale di Febuxostat di formula (I); oppure B) • La dissoluzione di Febuxostat in un solvente; • l’aggiunta di una base alla soluzione; e • l’evaporazione del solvente.
- 8. Procedimento secondo la rivendicazione 7, in cui il solvente à ̈ un solvente organico, scelto tra un solvente polare protico, quale un C1-C6alcanolo lineare o ramificato o un acido C1-C5carbossilico; un solvente polare aprotico, quale un nitrile alifatico, dimetilsolfossido, dimetilformammide o un C3-C6chetone; un solvente apolare aprotico, quale un etere ciclico o aciclico; un estere, un idrocarburo alifatico, o una miscela di due o più di detti solventi, tra loro o con l’acqua.
- 9. Un procedimento secondo la rivendicazione 7 in cui la base à ̈ scelta tra glucamina, N-metil-glucamina, N-octil-glucamina, dicicloesilammina, feniletilammina, 2-Amino-2-(idrossimetil)-1,3-propanediolo (trometamolo), lisina, arginina, glicinolo, alaninolo, leucinolo, isoleucinolo, argininolo, asparaginolo, cisteinolo, glutamminolo, istidinolo, lisinolo, metioninolo, prolinolo, serinolo, treoninolo, triptofanolo, tirosinolo, valinolo, fenil glicinolo, fenilalaninolo, metformina, aminoguanidina, aminoguanidina idrogeno carbonato, imidazolo, piperazina, dimetil piperazina, pirrolidina, benzilammina, fenil glicina metilestere, fenilalanina benzilestere, metilammina, dimetilammina, trimetilammina, etilammina, dietilammina, terbutilammina, 1-(2-idrossietil)-pirrolidina, (epolamina), e morfolina.
- 10. Una composizione farmaceutica contenente come principio attivo un sale di Febuxostat di formula (I) delle rivendicazioni 1-6 e un opportuno eccipiente e/o veicolante farmaceuticamente accettabile. Milano, 29 settembre 2009
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| US5614520A (en) * | 1990-11-30 | 1997-03-25 | Teijin Limited | 2-arylthiazole derivatives and pharmaceutical composition thereof |
| CN101386604A (zh) * | 2008-10-23 | 2009-03-18 | 漆又毛 | 抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍生物及制备方法和用途 |
-
2009
- 2009-09-29 IT ITMI2009A001670A patent/IT1395936B1/it active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5614520A (en) * | 1990-11-30 | 1997-03-25 | Teijin Limited | 2-arylthiazole derivatives and pharmaceutical composition thereof |
| CN101386604A (zh) * | 2008-10-23 | 2009-03-18 | 漆又毛 | 抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍生物及制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| DATABASE CAPLUS [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 2009, XP002581492, Database accession no. 2009:345547 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| IT1395936B1 (it) | 2012-11-02 |
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