ITMI20092080A1 - Uso di una combinazione per il trattamento delle mucositi indotte da radiazioni o da chemioterapici - Google Patents

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Description

“USO DI UNA COMBINAZIONE PER IL TRATTAMENTO DELLE MUCOSITI INDOTTE DA RADIAZIONI O DA CHEMIOTERAPICIâ€
La presente invenzione ha per oggetto l’uso di una combinazione di glicina, prolina, ed eventualmente un polimero filmogeno naturale o sintetico, e/o lisina e/o leucina, per la preparazione di una composizione per il trattamento delle mucositi indotte da radiazioni o da chemioterapici.
Background tecnico
La mucosite orale (MO) à ̈ uno degli effetti collaterali più frequenti e potenzialmente gravi della terapia antitumorale non chirurgica (1,2). Clinicamente à ̈ caratterizzata da eritema, formazione di ulcere con o senza pseudo-membrane, sanguinamenti, formazione di essudati e/o infezioni localizzate a livello superiore (3); può evolvere in una forma debilitante che compromette la qualità di vita del paziente. Il danno alle mucose può estendersi dal cavo orale fino alla faringe, pertanto, nella presente invenzione, con “mucosite orale†si intende anche la mucosite a livello faringeo.
La percezione da parte del paziente dei disturbi legati alla MO va dalla sensazione di dolore in bocca sino all’alterazione di diverse funzioni orali (4). Infatti MO può essere associata a sintomi dolorosi quali disgeusia, disfagia, difficoltà nel parlare, masticare e deglutire, con conseguente compromissione della capacità di alimentarsi, perdita di peso e necessità di alimentazione mediante sondini naso-gastrici.
Tutto ciò non solo ha un impatto negativo sulla qualità di vita del paziente, ma può anche portare alla sospensione della terapia o alla riduzione delle relative dosi di farmaco antitumorale, con conseguente diminuzione dell’aspettativa di vita del paziente (5). Anche dal punto di vista economico, i frequenti ricoveri ospedalieri dei pazienti affetti da MO e la loro assistenza a domicilio da parte di personale specializzato per la somministrazione di farmaci o per l’alimentazione parenterale comportano un notevole aggravio per la sanità pubblica (6,7).
Nonostante la gravità e la frequenza di casi di MO ed i molti studi condotti al riguardo, ad oggi non esiste una strategia standard ed universalmente accettata per la prevenzione ed il trattamento di questa complicanza potenzialmente molto grave. Nonostante alcuni studi abbiano dimostrato che sia possibile evitare o ridurre l’insorgenza della MO, essi sono stati condotti su un numero insufficiente di partecipanti e non soddisfano standard adeguati che consentano la redazione di linee guida per la pratica clinica (8-11).
Ad oggi, il trattamento della MO e del dolore da essa indotto comprende: anestetici topici di base, analgesici sistemici, antiinfiammatori, agenti di rivestimento delle mucose, risciacqui orali, igiene orale in generale, antimicrobici (5,12-15). Sono stati inoltre testati vari altri agenti, quali ad esempio fattori di crescita e citochine, composti biologici che proteggono le mucose, crioterapia e terapia con laser a bassi livelli (13,16). L’acido ialuronico (HA) gioca un ruolo importante nella cicatrizzazione dei tessuti attraverso diversi meccanismi (17-19); studi clinici hanno inoltre confermato che esso migliora il processo di guarigione di ulcere degli arti inferiori (20) e delle mucose nasali dopo intervento chirurgico (21) e riduce l’epitelite acuta nei pazienti sottoposti a radioterapia per il trattamento di carcinomi della testa e del collo, della mammella o pelvici (22).
Di conseguenza, la ricerca à ̈ focalizzata su nuove strategie di trattamento della mucosite orale e relative formulazioni.
Recentemente à ̈ stato dimostrato che un gel a base di HA allo 0,2% per uso topico non solo dà sollievo in caso di dolore/bruciore associato a stomatiti aftose ricorrenti e lichen planus orale atrofico/erosivo, ma concorre anche alla risoluzione clinica di aree che presentano ulcere, erosioni o atrofia (23,24).
La domanda di brevetto internazionale PCT/EP2006/009966 descrive composizioni farmaceutiche cicatrizzanti comprendenti un’associazione di glicina, lisina, leucina e prolina e sodio ialuronato, che à ̈ particolarmente efficace nell’agevolazione del processo di reintegrazione cellulare alla base di una veloce cicatrizzazione delle ferite, favorendo la ricostruzione del tessuto connettivo e la conseguente rigenerazione delle cellule epiteliali.
Descrizione dell’invenzione
Si à ̈ ora trovato che combinazioni comprendenti glicina, prolina, ed eventualmente un polimero filmogeno naturale o sintetico, lisina e/o leucina, sono efficaci nel trattamento delle mucositi orali indotte da radiazioni o da chemioterapici, in particolare per quanto riguarda l’aspetto relativo alla gestione del dolore.
Infatti, le composizioni della presente invenzione mostrano un notevole effetto di accelerazione della cicatrizzazione delle lesioni, ma soprattutto un sorprendente effetto sulla gestione del dolore, soprattutto in termini di riduzione del dolore e di sollievo immediato (già 2 ore dopo la somministrazione). Di conseguenza l’uso delle composizioni secondo l’invenzione costituisce un aiuto concreto nella gestione del dolore, offrendo una riduzione del dolore rapida ed efficace.
Di conseguenza, la presente invenzione ha per oggetto l’uso di una combinazione comprendente:
a) glicina,
b) prolina,
ed eventualmente
c) un polimero filmogeno naturale o sintetico, e/o
d) lisina, e/o
e) leucina,
per la preparazione di una composizione per il trattamento delle mucositi orali indotte da radiazioni o da chemioterapici.
Secondo l’invenzione, il polimero filmogeno naturale o sintetico à ̈ scelto tra acido ialuronico o un suo sale, polivinilpirrolidone e derivati di cellulosa.
Secondo un aspetto preferito, il polimero filmogeno naturale o sintetico à ̈ l’acido ialuronico o un suo sale.
Secondo l’invenzione, gli amminoacidi sono presenti nella forma L. Secondo un aspetto preferito, le composizioni secondo l’invenzione conterranno i vari componenti attivi nei seguenti intervalli di composizione in peso:
a) da 0,5 a 20% di glicina,
b) da 0,2 a 15% di prolina,
ed eventualmente
c) da 0,5 a 5% di acido ialuronico o un suo sale, e/o
d) da 0,05 a 10% di lisina, e/o
e) da 0,05% a 3% di leucina.
Le composizioni della presente invenzione potranno essere formulate in modo adatto alla somministrazione per via topica orale sotto forma di spray, aerosol, collutorio o gel, e saranno preparate secondo metodi convenzionali ben noti in tecnica farmaceutica, come quelli descritti in “Remington’s Pharmaceutical Handbook†, Mack Publishing Co., N.Y., USA, utilizzando eccipienti, solubilizzanti, emollienti, stabilizzanti, emulsionanti, regolatori di pH, conservanti accettabili per il loro uso finale.
Sperimentazione Farmacologica
La sperimentazione à ̈ stata condotta su 27 pazienti con MO, che erano stati sottoposti recentemente (entro due settimane) a dosi giornaliere di radioterapia o di chemioterapia, che manifestavano una MO almeno di grado 1 come valutata in base alla scala dell’Organizzazione Mondiale di Sanità (WHO) per la mucosite, e nei quali il dolore non era alleviato dal trattamento con paracetamolo/codamol/acido acetilsalicilico. Ogni paziente era trattato per 3-4 volte al giorno per 14 giorni con la composizione dell’invenzione sotto forma di spray, che doveva essere mantenuto in situ per almeno 2 minuti, evitando di bere, mangiare e sciacquare la bocca per almeno 1 ora. Durante tutto il periodo della sperimentazione, i pazienti erano invitati a curare particolarmente l’igiene orale con sciacqui orali con soluzione non alcolica di clorexidina gluconato, evitando di fumare, e di assumere bevande alcoliche o cibi irritanti. I risultati della sperimentazione sono illustrati nelle Tabelle I-II seguenti.
In Tabella I Ã ̈ riportato lo score del dolore ai diversi stadi di
valutazione. Al tempo T0 (baseline - prima dell’inizio del trattamento) sono
stati valutati i seguenti parametri: dolore (mediante scala analogica lineare
visiva da 1 a 100) e gravità della MO (mediante scala WHO per la mucosite).
L’efficacia del trattamento à ̈ stata valutata in base allo score del dolore,
all’indice di risoluzione clinica e alla compliance dei pazienti ai tempi T01
(dopo 2 ore), T1 (dopo 24 ore), T2 (dopo 72 ore), T3 (dopo 7 giorni) e T4
(dopo 14 giorni).
Tabella I. Score del dolore valutato con VAS ai diversi stadi di
valutazione.
Analisi Score del dolore Media (mm) Analisi intra- intra-± DS gruppo (test di gruppo in Wilcoxon) modelli di misurazione ripetuta (test di Friedman)
Dolore T0 (baseline) 74.1 (± 17.6) Differenze
significative a
T01 (p<0.0001)
Dolore T01 (dopo 2 h) 49.3 (± 18.2) (p<0.0001) e dopo 24 h, 72
h, 7 e 14 giorni
Dolore T1 (dopo 24 h) 39.4 (± 22) (p<0.0001)
rispetto alla
baseline
Dolore T2 (dopo 72 h) 24.8 (± 19)
Dolore T3 (dopo 7 giorni) 11.8 (± 15.5)
Dolore T4 (dopo 14 giorni) 6.2 (± 10.8)
I risultati hanno mostrato una significativa riduzione dei sintomi
dolorosi già dopo 2 ore dalla somministrazione spray, in confronto alle
misurazioni di baseline (p < 0,0001; z = -4,541). Tale riduzione del dolore progrediva nel corso di due settimane (p < 0,0001).
In Tabella II à ̈ riportato l’effetto del trattamento sull’indice di
risoluzione clinica. I pazienti trattati mostravano un significativo
miglioramento clinico delle lesioni già a partire da 72 ore dal trattamento
(p = 0,0051; z = -2,803; test di Wilcoxon). In particolare, il test di Friedman
evidenziava un significativo miglioramento clinico (p < 0,0001) a partire dalla
baseline nel corso dei vari stadi di misurazione. Nel corso delle due settimane
di osservazione, tutti i pazienti mostravano un significativo miglioramento
rispetto alla baseline (p < 0,0001) e la loro capacità di inghiottire solidi e
liquidi migliorava progressivamente.
Tabella II. Effetto sull’indice di risoluzione clinica durante il
trattamento.
Stadi di misurazione Indice di Risoluzione Numero di pazienti Clinica (%) Completa 1 (3.7)
T1 (dopo 24 ore) Parziale 14 (51.9)
Assente 12 (44.4)
Completa 3 (11.1)
T2 (dopo 71 ore) Parziale 20 (74.1)
Assente 4 (14.8)
Completa 5 (18.5)
T3 (dopo 7 giorni) Parziale 22 (81.5)
Assente 0 (0)
Completa 21 (77.8)
T4 (dopo 14 giorni) Parziale 6 (22.2)
Assente 0 (0)
Inoltre tutti i pazienti mostravano una buona compliance e alla fine
dello studio nessuno lamentava effetti collaterali. Nessuno dei pazienti era
costretto a interrompere il trattamento radioterapico o chemioterapico.
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Claims (6)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Uso di una combinazione comprendente: a) glicina, b) prolina, ed eventualmente c) un polimero filmogeno naturale o sintetico, e/o d) lisina, e/o e) leucina, per la preparazione di una composizione orale per il trattamento delle mucositi indotte da radiazioni o da chemioterapici.
  2. 2. Uso secondo la rivendicazione 1, in cui il polimero filmogeno naturale o sintetico à ̈ scelto tra acido ialuronico o un suo sale, polivinilpirrolidone e derivati di cellulosa.
  3. 3. Uso secondo la rivendicazione 2, in cui il polimero filmogeno naturale o sintetico à ̈ l’acido ialuronico o un suo sale.
  4. 4. Uso secondo la rivendicazione 1, in cui gli amminoacidi sono nella forma L.
  5. 5. Uso secondo la rivendicazione 1 e 2, in cui i vari componenti della combinazione sono presenti nei seguenti intervalli di composizione in peso: a) da 0,5 a 20% di glicina, b) da 0,2 a 15% di prolina, ed eventualmente c) da 0,5 a 5% di acido ialuronico o un suo sale, e/o d) da 0,05 a 10% di lisina, e/o e) da 0,05% a 3% di leucina.
  6. 6. Uso secondo la rivendicazione 1 e 2, in cui la composizione à ̈ sotto forma di spray, aerosol, collutorio o gel.
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