ITMI20110340A1 - Procedimento per la preparazione di ammidi secondarie e lattami - Google Patents

Procedimento per la preparazione di ammidi secondarie e lattami Download PDF

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ITMI20110340A1
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IT000340A
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Pietro Allegrini
Emanuele Attolino
Alessandro Lombardo
Alessandro Restelli
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Dipharma Francis Srl
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2

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Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo M/mc “PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI AMMIDI SECONDARIE E LATTAMI”
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un nuovo procedimento per la preparazione di ammidi secondarie e lattami di interesse industriale. STATO DELLA TECNICA
Il riarrangiamento di Beckmann è una delle reazioni organiche più potenti e diffuse sia in ambito accademico che a livello industriale per effettuare la trasformazione acido catalizzata di chetossime 1 in ammidi 2 (Schema 1). La reazione prende il nome dal chimico tedesco Ernst Otto Beckmann che la pubblicò già nel 1886 impiegando PC15come attivatore più che stechiometrico della reazione.
Il riarrangiamento di Beckmann ha una notevole importanza industriale poiché è alla base della preparazione del Nylon-6. Per riarrangiamento di Beckmann catalizzato da acido solforico della cicloesanone ossima 3 infatti nel 2005 sono stati preparati ben quattro milioni di tonnellate di ε-caprolattame solfato, che viene prima sbloccato a caprolattame 4 per aggiunta di ammoniaca (Schema 2) e poi convertito in Nylon.
La reazione procede normalmente in condizioni piuttosto drastiche a causa delle alte concentrazioni di acido impiegato e di alte temperature di reazione, necessarie a promuovere il riarrangiamento. Per questa ragione purtroppo per ogni tonnellata di caprolattame 4 preparato si ha la formazione di 1.7 tonnellate di ammonio solfato come sottoprodotto.
Altri acidi, oltre airH2S04, impiegati per effettuare la trasformazione di chetossime ad ammidi sono ad esempio l’acido formico, l’acido metansolfonico, o la miscela di HC1-AC0H-AC20 nota come miscela di Beckmann, l’acido polifosforico e l’acido ossalico.
Non solo le chetossime si sottopongono a riarrangiamento di Beckmann ma anche diversi derivati delle ossime ottenuti per trattamento delle ossime con un opportuno reagente. Questi intermedi possono dare riarrangiamento per prolungato riscaldamento o se opportunamente attivati.
L’esempio più classico di queste trasformazioni prevede la preparazione, a partire da una chetossima, del corrispondente alchil o arilsolfonil estere 5, che per riscaldamento e idrolisi porta alla desiderata ammide 2 (Schema 3). La preparazione di questi solfonilesteri delle ossime è stata ottenuta impiegando i più svariati solfonil cloruri come ad esempio l’SOCl2, il cloruro di tosile, l’acido clorosolfonico, il mesitilene solfonilcloruro solo per citarne alcuni.
Tra i reagenti in grado di trasformare l’ossidrile dell’ossima di partenza in miglior gruppo uscente, diversi sia da quelli appena citati per preparare i solfonile steri, sia dal classico PC15, sono stati anche impiegati eleganti sistemi come la miscela triclorotriazina/DMF, la PPh3/N-clorosuccinimmide, ed il cloralio.
Tutti i reagenti fin qui elencati in grado di promuovere il riarrangiamento di Beckmann sono stati impiegati in quantità stechiometrica e quasi sempre in fase liquida. Tuttavia il riarrangiamento di Beckmann è stato sviluppato anche in acqua supercritica, nei liquidi ionici ed in fase vapore.
Quest’ultima metodologia ha trovato applicazione anche in campo industriale, infatti, nel 2003 la Sumitomo Chemical ha industrializzato un processo di produzione del caprolattame 4, evitando la formazione dei solfati come sottoprodotto, promuovendo il riarrangiamento di Beckmann con una metodica messa a punto in Enichem che prevede la reazione in fase vapore ad alta temperatura catalizzata da zeoliti e descritta in EP 564040.
Sebbene sia sinteticamente utilissimo, il riarrangiamento di Beckmann condotto in condizioni classiche, ad alte temperature o in ambiente fortemente acido, soffre del limite di applicabilità della metodologia a substrati più delicati o variamente funzionalizzati, così come alla sintesi di sostanze organiche naturali o complessi principi attivi farmaceutici. Un enorme sforzo è stato compiuto comunque neH’ultimo decennio al fine di trovare metodi blandi e soprattutto catalizzati per promuovere il riarrangiamento di Beckmann.
Ampio spazio in questa direzione è stato dato ai catalizzatori metallici, sia di transizione che dei gruppi principali. I triflati di metalli pesanti come Ga(OTf)3, Yb(OTf)3, o In(OTf)3, solo per citarne alcuni, sono risultati attivi in acetonitrile nel promuovere il riarrangiamento di Beckmann sebbene la quantità necessaria di catalizzatore sia ancora elevata e in nessun caso la reazione proceda senza riscaldamento.
Un altro catalizzatore piuttosto efficiente ma estremamente costoso è risultato un catalizzatore a base di Rh generato in situ impiegando il [RhCl(cod)]2in presenza di acido triflico e paratolilfosfina come leganti. Sebbene il metodo risulti piuttosto elegante ed efficiente nel catalizzare il riarrangiamento di chetossime acicliche nelle corrispondenti ammidi, il metodo fallisce tuttavia nel trasformare le chetossime cicliche nei corrispondenti lattami.
E noto che anche solo 12 moli % di HgCl2in acetonitrile a riflusso sono in grado di promuovere il riarrangiamento di Beckmann. In questo caso la reazione procede in condizioni neutre e fornisce in rese del 48-98% le ammidi di chetossime sia cicliche che acicliche. E’ evidente però che il grande limite di questo metodo è l’impiego di un sale di un metallo altamente tossico come il mercurio.
Le ricerche di Chandrasekhar e Gopalaiah (acido ossalico e cloralio), ma soprattutto di Giacomelli (triclorotriazina) sull’impiego di piccole molecole organiche in grado di promuovere la reazione hanno portato Γ attenzione dei ricercatori verso la possibilità di mettere a punto un metodo del tutto organocatalitico in fase liquida per effettuare il riarrangiamento di Beckmann.
Ed infatti nel 2005, in un lavoro di Ishihara e collaboratori: /. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 11240-11241, è stato riportato il primo metodo organocatalitico per effettuare la reazione che prevede Eimpiego della triclorotriazina in quantità catalitiche (cloruro di cianurile, 5 mol%) in acetonitrile a riflusso.
Da quanto sopra riportato appare evidente il lungo cammino effettuato fino ad oggi ed i grandi miglioramenti ottenuti nel rendere il riarrangiamento di Beckmann semplicemente praticabile su scala industriale. In particolare, su molecole complesse, utili nel campo della chimica farmaceutica e nella produzione di principi attivi farmaceutici, senza l’impiego di reagenti costosi, tossici (cloruro di cianurile, sali di mercurio ecc.) e in condizioni blande di reazione. Tuttavia esiste ancora la necessità di disporre di un metodo universale che funzioni in maniera stechiometrica o catalitica secondo le necessità, che possa essere effettuato in condizioni blande di reazione e non faccia uso di reagenti tossici o porti alla formazione di elevate quantità di sottoprodotti.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
E stato sorprendentemente trovato che è possibile preparare in maniera altamente selettiva, alte rese ed efficienza ammidi secondarie e lattami mediante la reazione di riarrangiamento di Beckmann, impiegando come attivante il tricloroacetonitrile.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Oggetto della presente invenzione è un procedimento per la preparazione di un composto di formula (I)
dove ciascuno di A e B, uguale o diverso, è un radicale idrocarburico saturo, insaturo o parzialmente insaturo, opzionalmente sostituito, o un gruppo arile o eteroarile opzionalmente sostituito; oppure A e B, presi insieme, completano un anello lattamico, dove uno o più gruppi -CH2- di tale anello possono essere rimpiazzati da altrettanti gruppi -O-, -S- oppure -NZ- dove Z è CÌ-CÈalchile, arile o eteroarile; e dove detto anello lattamico può essere condensato con uno o più gruppi arile o eteroarile; comprendente la reazione di riarrangiamento di Beckmann di un composto di formula (II)
dove ciascuno di A e B, uguale o diverso, è un radicale idrocarburico saturo, insaturo o parzialmente insaturo, opzionalmente sostituito, o un gruppo arile o eteroarile opzionalmente sostituito; oppure A e B, presi insieme, completano un anello cicloalchilico, dove uno o più gruppi -CH2- di tale anello possono essere rimpiazzati da altrettanti gruppi -O-, -S- oppure -NZ- dove Z è Ci-C6alchile, arile o eteroarile; e dove detto anello cicloalchilico può essere condensato con uno o più gruppi arile o eteroarile; impiegando il tricloroacetonitrile come attivante, in presenza di un acido.
Preferibilmente ciascuno di A e B, uguale o diverso, è Ci-C15alchile, C2-C15alchenile; C2-C15alchimie, arile o eteroarile; oppure A e B, presi insieme, completano, rispettivamente, un anello C5-C8cicloalchilico o C5-C8lattamico, dove uno o più gruppi -CH2- possono essere rimpiazzati da altrettanti gruppi -O-, -S- oppure -NZ- dove Z è Ci-C6alchile, arile o eteroarile; e dove detto anello cicloalchilico o lattamico può essere condensato con uno o più gruppi arile o eteroarile.
Un gruppo Ci-C15alchile, che può essere lineare o ramificato, è ad esempio un gruppo Ci-C6alchile, preferibilmente Ci-C4alchile, e opzionalmente sostituto da uno o più, tipicamente da 1 a 4, sostituenti scelti indipendentemente tra alogeno, ad esempio fluoro, cloro o bromo; -CF3, nitro, ciano; -OH, -SH, -NRÌR2, dove ciascuno di Ri e R2, indipendentemente, è Ci-C6alchile, preferibilmente Ci-C4alchile; -OR1;-SR1;oppure -COORÌdove Ri è come prima definito.
Un gruppo C2-C15alchenile che può essere lineare o ramificato, è ad esempio un gruppo C2-C6alchenile, preferibilmente C2-C4alchenile, e opzionalmente sostituto da uno o più, tipicamente da 1 a 4, sostituenti scelti indipendentemente tra alogeno, ad esempio fluoro, cloro o bromo; -CF3, nitro, ciano; -OH, -SH, -NRÌR2, dove ciascuno di R3e R2, indipendentemente, è CÌ-CÈalchile, preferibilmente Ci-C4alchile; -OR1;-SR1;oppure -COORÌdove Ri è come prima definito.
Un gruppo C2-C15alchimie che può essere lineare o ramificato, è ad esempio un gruppo C2-C6alchimie, preferibilmente C2-C4alchimie, e opzionalmente sostituto da uno o più, tipicamente da 1 a 4, sostituenti scelti indipendentemente tra alogeno, ad esempio fluoro, cloro o bromo; -CF3, nitro, ciano; -OH, -SH, -NRÌR^ dove ciascuno di Ri e R2, indipendentemente, è Ci-C6alchile, preferibilmente Ci-C4alchile; -OR1;-SR1;oppure -COORÌdove Ri è come prima definito.
Un gruppo arile è ad esempio fenile o naftile, opzionalmente sostituto da uno o più, tipicamente da 1 a 4, sostituenti scelti indipendentemente tra alogeno, ad esempio fluoro, cloro o bromo; -CF3, nitro, ciano; -OH, -SH, -NRÌR^ dove ciascuno di Ri e R2, indipendentemente, è Ci-C6alchile, preferibilmente Ci-C4alchile; -OR1;-SR1;oppure -COORÌdove Ri è come prima definito.
Un gruppo eteroarile è ad esempio un eterociclo mono o biciclico contenente da 1 a 4 eteroatomi scelti tra O, S e N, insaturo o parzialmente insaturo, opzionalmente sostituto da uno o più, tipicamente da 1 a 4, sostituenti scelti indipendentemente tra alogeno, ad esempio fluoro, cloro o bromo; -CF3, nitro, ciano; -OH, -SH, -NRÌR^ dove ciascuno di R3e R2, indipendentemente, è Ci-C6alchile, preferibilmente Ci-C4alchile; -OR1;-SR1;oppure -COORÌdove Ri è come prima definito.
Preferibilmente detto eterociclo può essere scelto ad esempio tra piridina, imidazolo, tiazolo, furano, tiofene, indolo, chinossalina, chinazolina, ftalazina, pirrolo, chinolina, isochinolina, benzofurano, benzotiofene, pirazolo, imidazolo, ossazolo, isossazolo, tiazolo, indazolo, benzimidazolo, piridazina, pirimidina, 1,5-naftidrina, 1,2,3 -triazolo, 1,2,4-triazolo, 1.2.3.4-tetrazolo, 1,3,4-ossadiazolo, 1,2,4-ossadiazolo, l,2,5,tiadiazolo, 1.3.4-tiadiazolo, 1,2,3 -triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, 1,2-benzisossazolo, 1,3-benzossazolo, 1,3-benzotiazolo, purina, pteridina, allossazina, acridina, xantene e tioxantene.
Z come Ci-C6alchile è preferibilmente CrC4alchile. Z come arile è preferibilmente fenile o naftile, in particolare fenile. Z come eteroarile è ad esempio un eterociclo mono o biciclico come sopra definito.
Un acido può essere ad esempio un acido forte o debole, organico o inorganico. Un acido organico può essere ad esempio un acido carbossilico o solfonico, preferibilmente l’acido trifluoroacetico o metansolfonico. Un acido inorganico può essere ad esempio l’acido cloridrico, preferibilmente gassoso.
Opzionalmente la reazione può essere condotta in presenza di un solvente, che può essere ad esempio, un solvente polare aprotico, tipicamente un’ammide, ad esempio dimetilformammide, dimetilacetammide, oppure N-metilpirrolidone, acetonitrile, dimetilsolfossido, preferibilmente dimetilacetammide; un etere, ad esempio tetraidrofurano o diossano; un solvente clorurato, ad esempio, diclorometano (DCM), dicloroetano, cloroformio o clorobenzene; un estere, ad esempio acetato di etile o di metile; un solvente apolare tipicamente toluene; o una miscela di due o più, preferibilmente di due o tre, di detti solventi. Lo stesso tricloroacetonitrile può essere impiegato come reagente e solvente della reazione.
In accordo ad un aspetto dell’ invenzione la reazione può essere condotta in due passaggi sintetici, comprendenti la conversione di un composto di formula (II), come sopra definito, per trattamento con tricloroacetonitrile, in un tricloroacetimmidato intermedio di formula (III)
dove A e B sono come sopra definiti in un composto di formula (II), il successivo trattamento con una quantità stechiometrica di acido ed idrolisi, ad ottenere un composto di formula (I), come sopra definito.
La reazione può essere così schematizzata
La conversione di un composto di formula (II) in un composto di formula (III) può essere condotta eventualmente in presenza di un solvente ed, opzionalmente, di un catalizzatore basico.
Un composto di formula (III) può essere isolato o non isolato.
Il solvente può essere uno di quelli sopra riportati o una loro miscela oppure il tricloroacetonitrile stesso.
Un catalizzatore basico può essere ad esempio una base organica, quale un’ammina terziaria, ad esempio l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU), l,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-ene (DBN), l,4-diazabiciclo[2.2.2]ottano (DABCO), diisopropiletilammina; oppure imidazolo, oppure trifenilfosfina; oppure una base inorganica quale, ad esempio, sodio idruro; tert-butossido di sodio o potassio; oppure carbonato di potassio o di cesio.
La reazione può essere condotta ad una temperatura compresa tra circa 0° e circa 100°C, preferibilmente tra circa 20°C e circa 30°C.
Un acido è ad esempio uno degli acidi sono riportati.
La reazione può essere effettuata in un solvente, come prima definito, e alla temperatura precedentemente descritta. La successiva idrolisi della miscela di fine reazione può essere effettuata per aggiunta di acqua o di una soluzione acquosa di un solvente solubile con l’acqua, ad esempio acetonitrile.
Un composto di formula (I) può essere quindi isolato e purificato mediante le tecniche ben note alla persona esperta dell’ arte. In molti casi il composto di formula (I) così ottenuto cristallizza direttamente dall’ambiente di reazione.
In accordo ad un ulteriore aspetto dell’invenzione, la conversione di un composto di formula (II), come sopra definito, in un composto di formula (I), come sopra definito, può essere ottenuta in un unico passaggio impiegando quantità catalitiche di tricloroacetonitrile e di acido, e, opzionalmente, in presenza di un solvente.
Il tricloroacetonitrile e l’acido come prima definito possono essere impiegati in quantità comprese tra circa lo 1% e circa il 20% molare rispetto alla chetossima di formula (II), preferibilmente tra circa il 5% e circa il 10% molare.
La reazione può essere condotta in presenza di un solvente come prima definito, preferibilmente in acetonitrile. L’acido impiegato può essere un acido come prima definito, preferibilmente l’acido metansolfonico o trifluoroacetico.
La reazione può essere condotta ad una temperatura compresa tra circa 0°C e circa 100°C, preferibilmente tra circa 70°C e circa 90°C. L’idrolisi della miscela di fine reazione può essere effettuata per aggiunta di acqua o di una soluzione acquosa di un solvente solubile con l’acqua, ad esempio aceto nitrile.
Un composto di formula (I) può essere isolato e, se desiderato, purificato mediante le tecniche ben note alla persona esperta dell’ arte. In molti casi il composto di formula (I) così ottenuto cristallizza direttamente dall’ambiente di reazione.
Un composto di formula (II) è commercialmente disponibile o può essere preparato a partire dal corrispondente chetone commercialmente disponibile con metodiche ben note alla persona esperta dell’arte. Ad esempio trattando un chetone con idrossilammina, impiegata come base libera in soluzione acquosa o come sale cloridrato, in una miscela solvente idroalcolica.
I seguenti esempi illustrano l’invenzione.
Procedura generale in due passaggi
In un pallone munito di termometro, agitazione magnetica ed in atmosfera inerte, si discioglie la chetossima di formula (II) in 5 volumi di tricloroacetonitrile.
La reazione viene mantenuta in agitazione a 20-25 °C per il tempo necessario al completamento della reazione. La conversione del prodotto di partenza può essere verificata tramite TLC o<1>H-NMR. Nei casi in cui la reazione sia risultata troppo lenta, sono stati aggiunti 5 volumi di toluene e da 0,05 fino a 0,50 equivalenti di DBU.
Al termine della reazione, la massa viene concentrata a residuo distillando a pressione ridotta. Il residuo è stato diluito con 5 volumi di diclorometano e portato alla temperatura di -5/0°C. Alla soluzione sono stati aggiunti 1,05 equivalenti di acido trifluoroacetico, mantenendo la temperatura al di sotto dei 10°C. Nei casi in cui ci sia stata la necessità di promuovere l’addizione dell’ossima al tricloroacetonitrile con l’ausilio della DBU, l’acido trifluoroacetico è stato aggiunto nella quantità corrispondente da 1,10 a 1,55 equivalenti.
Terminata raggiunta di acido, la miscela di reazione viene lasciata rinvenire a temperatura ambiente e mantenuta in agitazione per il tempo necessario al completamento della reazione. Una volta terminata la reazione, si concentra la soluzione a pressione ridotta e la si tratta con una miscela composta da acqua e acetonitrile. Si distilla nuovamente a pressione ridotta fino ad ottenere un residuo; i prodotti sono stati purificati tramite cromatografia flash o per cristallizzazione.
Esempio 1: Riarrangiamento dell’a-tetralone ossima
L’ossima è trattata secondo la procedura generale. Sono messi a reagire 1,00 g di α-tetralone ossima ottenendo dopo 7 ore a temperatura ambiente il tricloroacetimmidato corrispondente. Il grezzo di reazione costituito dal residuo ottenuto per distillazione a pressione ridotta, una volta ripreso con diclorometano, è attivato con 0,74 g di acido trifluoroacetico. Il residuo di reazione, dopo trattamento con la soluzione di acqua e acetonitrile, è purificato per cromatografia, ottenendo 580 mg di lattarne con una resa del 58%
(4C, Ar-CH), 134.2 e 138.1 (2C, Ar-C); 176.0 (C, C=0).
Esempio 2: Riarrangiamento del eptan-4-one ossima (II), A=B=npropile
L’ossima di formula (II) è trattata secondo la procedura generale. Sono messi a reagire 500 mg di eptanone ossima ottenendo dopo 6 ore a temperatura ambiente il tricloroacetimmidato corrispondente. Il grezzo di reazione costituito dal residuo ottenuto per distillazione a pressione ridotta, una volta ripreso con diclorometano, è attivato con 0,46 g di acido trifluoroacetico. Il residuo di reazione, dopo trattamento con la soluzione di acqua e acetonitrile, è iniettato in gascromatografo. Sono stati titolati 325 mg di N-propilbutirrammide per una resa di reazione del 65%.
Esempio 3: Riarrangiamento del cicloesanone ossima
La cicloesanone ossima è trattata secondo la procedura generale. Sono messi a reagire 500 mg di cicloesanone ossima ottenendo dopo 6 ore a temperatura ambiente il tricloroacetimmidato corrispondente. Il grezzo di reazione costituito dal residuo ottenuto per distillazione a pressione ridotta, una volta ripreso con diclorometano, è attivato con 0,53 g di acido trifluoroacetico. Il residuo di reazione, dopo trattamento con la soluzione di
acqua e acetonitrile, è stato iniettato in gascromatografo. Sono titolati 435 mg di caprolattame per una resa di reazione del 87%.
Esempio 4: Riarrangiamento di (E)-acetofenone ossima, A = fenile, B = metile
L’ossima è trattata in accordo alla procedura generale. Sono messi a reagire 1,00 g di acetofenone ossima ottenendo dopo 4 ore a temperatura ambiente il tricloroacetimmidato corrispondente. Il grezzo di reazione costituito dal residuo ottenuto per distillazione a pressione ridotta, una volta ripreso con diclorometano, è attivato con 0,89 g di acido trifluoroacetico. Il residuo di reazione, dopo trattamento con la soluzione di acqua e acetonitrile, è iniettato in HPLC. Sono titolati 821 mg di acetanilide con una resa di reazione del 82%.
1H NMR (CDC13): δ 2.16 (s, 3H, C//3), 7.11 (t, H, / = 7.5 Hz, Ar-H), 7.27 (m, 2H, Ar-H), 7.42 (d, H, / = 7.5 Hz, Ar-H), 7.80 (s, H, N//).
Esempio 5: Riarrangiamento di (E)-2-acetonaftone ossima
L’ossima è trattata in accordo alla procedura generale. Sono messi a reagire 1,00 g di (E)-2-acetonaftone ossima ottenendo dopo 3 ore a temperatura ambiente il tricloroacetimmidato corrispondente. Il grezzo di reazione costituito dal residuo ottenuto per distillazione a pressione ridotta, una volta ripreso con diclorometano, è attivato con 0,65 g di acido trifluoroacetico. Il residuo di reazione, dopo trattamento con la soluzione di acqua e acetonitrile, è purificato per cromatografia ottenendo 837 mg di ammide per una resa del 84%.
1H-NMR (CDC13); δ 2.22 (s, 3H, CH3), 7.45 (m, 3H, Ar-H), 7.77 (d, 3H, /= 8.4 Hz, Ar-H), 7.92 (s, H, NH), 8.17 (s, H, Ar-H).
Esempio 6: Riarrangiamento di (E)-acetofenone ossima, A = fenile, B = metile in maniera catalitica
In un pallone da 100 mi si caricano in atmosfera inerte, 1,50 g di (E)-acetofenone ossima [11,1 mmol], 7,5 mi di acetonitrile, 79,0 mg di tricloroacetonitrile [0,55 mmol] e 53,3 mg di acido metansolfonico [0,55 mmol]. Si scalda la miscela di reazione alla temperatura di riflusso e si segue la conversione dell’ossima di partenza tramite<1>H-NMR. La reazione risulta completa dopo 1 ora, viene quindi concentrata a residuo distillando il solvente a pressione ridotta. La acetanilide viene ottenuta cristallizzando il residuo di reazione da una miscela di acetone/acqua 1:1. Si ottengono, dopo essiccamento 1,20 g [8,88 mmol] di anilide con una resa dell’80%.

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di un composto di formula (I)
    dove ciascuno di A e B, uguale o diverso, è un radicale idrocarburico saturo, insaturo o parzialmente insaturo, opzionalmente sostituito, o un gruppo arile o eteroarile opzionalmente sostituito; oppure A e B, presi insieme, completano un anello lattamico, dove uno o più gruppi -CH2- di tale anello possono essere rimpiazzati da altrettanti gruppi -O-, -S- oppure -NZ- dove Z è CrC6alchile, arile o eteroarile; e dove detto anello lattamico può essere condensato con uno o più gruppi arile o eteroarile; comprendente la reazione di riarrangiamento di Beckmann di un composto di formula (II)
    dove ciascuno di A e B, uguale o diverso, è un radicale idrocarburico saturo, insaturo o parzialmente insaturo, opzionalmente sostituito, o un gruppo arile o eteroarile opzionalmente sostituito; oppure A e B, presi insieme, completano un anello cicloalchilico, dove uno o più gruppi -CH2- di tale anello possono essere rimpiazzati da altrettanti gruppi -O-, -S- oppure -NZ- dove Z è CrC6alchile, arile o eteroarile; e dove detto anello cicloalchilico può essere condensato con uno o più gruppi arile o eteroarile; impiegando il tricloroacetonitrile come attivante, in presenza di un acido.
  2. 2. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove un acido è un acido forte o debole, organico o inorganico, tipicamente un acido carbossilico o solfonico, preferibilmente acido trifluoroacetico o metansolfonico; oppure un acido inorganico, tipicamente acido cloridrico, preferibilmente gassoso.
  3. 3. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove la reazione è condotta in presenza di un solvente, che può essere un solvente polare aprotico, tipicamente un’ammide; acetonitrile, dimetilsolfossido; un etere, tipicamente tetraidrofurano o diossano; un solvente clorurato, tipicamente, diclorometano (DCM), dicloroetano, cloroformio o clorobenzene; un estere, preferibilmente acetato di etile o di metile; un solvente apolare tipicamente toluene; o una miscela di due o più, preferibilmente di due o tre, di detti solventi; oppure lo stesso tricloroacetonitrile.
  4. 4. Procedimento in accordo alle rivendicazioni 1 o 3, dove la reazione è condotta in due passaggi sintetici, comprendenti la conversione di un composto di formula (II), come definito in rivendicazione 1, per trattamento con tricloroacetonitrile, in un tricloroacetimmidato intermedio di formula (Ili) dove A e B sono come sopra definiti in un composto di formula (II), il successivo trattamento con una quantità stechiometrica di acido ed idrolisi ad ottenere un composto di formula (I), come sopra definito.
  5. 5. Procedimento in accordo alla rivendicazione 4, dove la conversione di un composto di formula (II) in un composto di formula (III) è condotta in presenza di un catalizzatore basico.
  6. 6. Procedimento in accordo alla rivendicazione 5, dove il catalizzatore è una base organica, tipicamente un’ammina terziaria, preferibilmente l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU), l,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-ene (DBN), l,4-diazabiciclo[2.2.2]ottano (DABCO), diisopropiletilammina; oppure imidazolo, oppure trifenilfosfina; oppure una base inorganica tipicamente, sodio idruro; tert-butossido di sodio o potassio; oppure carbonato di potassio o di cesio.
  7. 7. Procedimento in accordo alle rivendicazioni 1, 2 o 3, dove la conversione di un composto di formula (II), come definito in rivendicazione 1, in un composto di formula (I), come definito in rivendicazione 1, è ottenuta in un unico passaggio impiegando una quantità catalitica di tricloroacetonitrile e di acido.
  8. 8. Procedimento in accordo alla rivendicazione 7, dove il tricloroacetonitrile e l’acido sono impiegati in una quantità compresa tra circa lo 1% e circa il 20% molare rispetto alla chetossima di formula (II), preferibilmente tra circa il 5% e circa il 10% molare.
  9. 9. Procedimento in accordo alla rivendicazione 8, dove la reazione è condotta in acetonitrile e l’acido è preferibilmente acido metansolfonico o trifluoroacetico.
  10. 10. Procedimento in accordo alla rivendicazione 4, dove la reazione è condotta ad una temperatura compresa tra circa 0°C e circa 100°C, preferibilmente tra circa 70°C e circa 90°C. Milano, 4 marzo 2011
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