ITMI20111672A1 - Metodo efficiente per la preparazione di dronedarone cloridrato - Google Patents
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“METODO EFFICIENTE PER LA PREPARAZIONE DI DRONEDARONE CLORIDRATO”
Riassunto dell’invenzione
Viene descritto un nuovo procedimento per la sintesi di Dronedarone cloridrato (II) in elevata resa e purezza, comprendente l’ottenimento di una miscela di reazione contenente Dronedarone (I) ed il suo N-metansolfonil derivato (IX), seguito da idrolisi basica della miscela ottenuta per convertire il derivato IX in I. Il Dronedarone I può essere isolato dalla miscela di reazione dell’idrolisi basica e convertito nel cloridrato II. In alternativa, la miscela di reazione ottenuta dalla suddetta idrolisi basica viene direttamente convertita nel cloridrato II II metodo non richiede l’isolamento e la purificazione cromatografica di Dronedarone.
Campo dell’invenzione
La presente invenzione ha per oggetto un nuovo procedimento per la sintesi di Dronedarone cloridrato (II).
Sfondo dell’invenzione
Il Dronedarone (N-[2-butil-3-[4-[3-(dibutilammino)propossi]benzoil]-5-benzofuranil])metansolfonammide; (I)) è un farmaco utilizzato per il trattamento delle aritmie cardiache.
La preparazione di Dronedarone e del suo sale cloridrato (II) è descritta in EP471609 (US5223510).
Il metodo di sintesi comprende la riduzione del nitro gruppo del prodotto 2-N-butil-3-[4-(3-di-N-butilammino-propossi)benzoil]-5 nitrobenzofurano di formula III a dare Γ amminoderivato 5-ammino-3-[4-(3-di-N-butilammino-propossi)benzoil]-2-N-butil-benzofurano di formula IV, la metansolfonilazione di IV a dare la solfonammide I (Dronedarone) e la salificazione finale a dare il Dronedarone cloridrato (II).
Questa serie di reazione occorre con basse rese, inoltre è richiesta una purificazione cromatografica della solfonammide I, ciononostante la purezza del prodotto non è soddisfacente.
Anche l’isolamento deH’ammino derivato IV come sale con l’acido ossalico, pur permettendo di elevare il grado di purezza dell’intermedio, non sembra avere vantaggi nel passaggio successivo ed oltretutto comporta una notevole perdita di resa.
Successivamente sono stati pubblicati altri brevetti o domande di brevetto che rivendicano processi alternativi per la preparazione di Dronedarone o suoi intermedi, ad esempio: EP1343777, EP1351907, EP1394155, EP2200993, W02003040120, W02007140989.
In particolare EP1343777 (US6828448) descrive la preparazione di 2-butil-5-[metansolfonammido]benzofurano (V) e il suo utilizzo per la preparazione di Dronedarone mediante reazione di Friedel-Crafts con 4- [3-(dibutilammino)propossi]benzoil cloruro cloridrato (VI)
Il processo descritto nel brevetto EP1351907 (corrispondente brevetto US: 6846936) si basa sulla analoga reazione di acilazione del suddetto cloruro acido (VI) con 2-butil-5-nitrobenzofurano (VII) ottenendo il corrispondente prodotto di condensazione (III) isolato come cloridrato (Vili).
VII Vili
La conversione di Vili a Dronedarone e Dronedarone cloridrato avviene poi come descritto nel brevetto EP471609, con gli stessi inconvenienti già evidenziati.
Descrizione dell’invenzione
È stato ora sorprendentemente trovato che il processo di ottenimento di Dronedarone e Dronedarone cloridrato da III può esser realizzato in alte rese ed elevata qualità senza la necessità di ricorrere a purificazioni, come quella cromatografica, di onerosa implementazione su scala industriale.
L’elemento caratterizzante il procedimento della presente invenzione è costituito dal condurre la reazione di metansolfonilazione dell’ animino derivato IV in condizioni tali da ottenere la conversione pressoché completa di quest’ultimo prodotto in una miscela di Dronedarone I e del bis(metansolfonil) derivato (N-[2-butil-3-[4-[3-(dibutilammino)propossi]benzoil]-5-benzofuranil])-(N-metansolfonil)metansolfonammide di formula IX
La successiva idrolisi basica di questa miscela consente di convertire il bis(metansolfonil) derivato IX in Dronedarone I, a dare Dronedarone in elevate rese e purezza. Il Dronedarone così ottenuto può essere isolato o può essere direttamente convertito in Dronedarone cloridrato II.
Oggetto della presente invenzione è pertanto un procedimento per la preparazione di Dronedarone cloridrato (II) comprendente i seguenti passaggi:
a) riduzione del nitroderivato III a dare Laminino derivato IV;
b) conversione dell’ animino derivato IV in una miscela di reazione contenente il Dronedarone I e il bis(metansolfonil) derivato IX mediante reazione con un agente metansolfonilante;
c) conversione del bis(metansolfonil) derivato IX presente nella miscela di reazione ottenuta nel passaggio b) in Dronedarone I, mediante trattamento in ambiente basico di detta miscela di reazione;
d) trattamento della miscela di reazione ottenuta nel passaggio c) con acido cloridrico a dare Dronedarone cloridrato I.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
Il prodotto di partenza 2-N-butil-3-[4-(3-di-N-butilamminopropossi)benzoil]-5-nitrobenzofurano III può essere preparato come descritto nel brevetto EP471609 (esempio le).
Passaggio a): riduzione del nitrogruppo di III ad ammino derivato IV Questo passaggio può essere realizzato con uno dei numerosi metodi noti in letteratura per la riduzione di composti nitro- aromatici (vedi e.g.: “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations”, 2nd Ed., Richard C. Larock., Wiley-VCH, New York, 1999. “March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure”, 6th Ed., Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-Interscience, New York, 2007) fra cui la idrogenazione catalitica, utilizzando idrogeno gas o altre fonti di idrogeno, e la reazione con metalli e acidi.
La reazione preferita è la idrogenazione per trasferimento catalitico di idrogeno, utilizzando come sorgente di idrogeno, ad esempio, ammonio cloruro, ammonio formiato, trietilammonio formiato, acido formico, sodio ipofosfito, ammonio ipofosfito, particolarmente preferito è l’ammonio formiato.
Preferibilmente, circa da 1.5 a 20 moli di fonti di idrogeno per mole equivalente di composto III sono aggiunte alla miscela di reazione. Più preferibilmente, circa da 2.5 a 10 moli di fonti di idrogeno per mole equivalente di composto III sono aggiunte alla miscela di reazione.
Tipicamente, il catalizzatore per l’idrogenazione è selezionato da un gruppo che consiste di: ossido di platino, palladio su supporto inerte, preferibilmente palladio su carbone. Preferibilmente, il catalizzatore è aggiunto in quantità di circa dal 1% al 10% rispetto al peso del composto III.
La reazione di idrogenazione è effettuata in un solvente organico quale etere, come il tetraidrofurano, estere, come etile acetato o dimetilcarbonato, alcol, come metanolo, etanolo o alcol isopropilico, o loro miscele. Più preferibilmente, il solvente usato è Γ etanolo o il metanolo.
Nel caso in cui si impieghi idrogeno gassoso la reazione può essere effettuata sia a pressione ambiente che sotto pressione, ad una temperatura da 10 a 40°C.
Nel caso in cui si utilizzi un’altra fonte di idrogeno, quale l’ammonio formiato, tipicamente la reazione di riduzione è effettuata ad una temperatura da 20 a 70°C, preferibilmente da 30 a 50°C.
Passaggio bì: metansolfonilazione di IV a dare una miscela di Dronedarone I e bisCmetansolfonil) derivato IX
La preparazione della metansolfonammide è preferibilmente effettuata per reazione dell’ammina IV con un agente metansolfonilante in presenza di un accettore di acido in un solvente aprotico.
Tra gli ambiti della presente invenzione è inclusa la combinazione di condizioni per la metansolfonazione del substrato IV con formazione di una miscela di I e del bis(metansolfonil) derivato IX, in cui I è tipicamente presente come prodotto maggioritario e la conversione di IV è tipicamente superiore al 98%, preferibilmente superiore o uguale al 99%. Preferibilmente la miscela di reazione ottenuta nel passaggio b) contiene i prodotti I e IX in un rapporto compreso tra 2:1 e 9, 5:0, 5, detto rapporto essendo determinato tra le aree sottese ai picchi cromatografici di I e IX presenti nei tracciati HPLC di prelievi della miscela di reazione. Preferibilmente I e IX sono presenti nella miscela di reazione ottenuta nel passaggio b) in un rapporto compreso tra 6:1 e 9:1.
Come agente metansolfonilante si utilizza preferibilmente metansolfonil cloruro o anidride metansolfonica.
L’accettore di acido è preferibilmente un’ammina terziaria, quali ad esempio trietilammina, piridina, lutidina.
La reazione viene condotta in uno o più solventi apolari preferibilmente scelti tra idrocarburi alogenati, quali diclorometano, eteri, come metil tert-butil etere, dimetossietano o tetraidrofurano, esteri come etile acetato, idrocarburi aromatici come toluene.
Si opera ad una temperatura compresa tra 0 e 40°C, preferibilmente tra 15 e 30°C.
Da 1.0 a 2.5 equivalenti di agente metansolfonilante possono essere richiesti per la conversione completa delLammina IV a dare la miscela di I e IX, in presenza di 1.5 - 4 equivalenti di accettore di acido. Più preferibilmente si impiegano da 1.3 a 2.0 equivalenti di agente metansolfonilante e da 2 a 3 equivalenti di accettore di acido.
Tipicamente l’aggiunta dell’agente metansolfonilante è effettuata nell’ intervallo di temperatura da -40°C a circa 30°C, preferibilmente tra -10°C e temperatura ambiente.
Passaggio c): trattamento in ambiente basico della miscela di I e del bis(metansolfonil) derivato (IX)
Il reattivo più conveniente per l’idrolisi completa della bis-metansolfonammide (IX) a Dronedarone (I) è l’idrossido di sodio acquoso in metanolo o etanolo come co-solvente.
La reazione è effettuata a temperatura ambiente per un tempo variabile da 0.5 a 24h finché non si ha la completa conversione a mono(metansolfonammide) (I).
Preferibilmente, circa da 2 a 10 equivalenti di idrossido di sodio 2.5N sono aggiunti alla miscela di reazione. Più preferibilmente, circa da 2.5 a 4 equivalenti di idrossido di sodio 2.5N sono aggiunti alla miscela di reazione.
Preferibilmente, il co-solvente è aggiunto in quantità da 1 a 3 volumi rispetto al volume di idrossido di sodio 2.5N. Più preferibilmente, il co-solvente è aggiunto in quantità da 1 a 2 volumi rispetto al volume di idrossido di sodio 2.5N.
In una realizzazione preferita dell’ invenzione questo passaggio è effettuato senza isolare la miscela di I e IX ottenuta nel passaggio b).
Passaggio d ): salificazione del Dronedarone I a Dronedarone cloridrato II
Un’ulteriore importante vantaggio associato alla presente invenzione consiste nel fatto che non è necessaria alcuna purificazione per colonna cromatografica per isolare il Dronedarone da convertire successivamente nel suo sale cloridrato II.
Se desiderato, il Dronedarone può essere isolato come base libera dalla miscela della reazione di idrolisi ottenuta nel passaggio c) e quindi convertito nel cloridrato II di elevata purezza, tipicamente non inferiore al 95%, mediante metodi noti, senza la necessità di alcuna preventiva purificazione cromatografica della base libera.
In una realizzazione preferita dell’invenzione il Dronedarone cloridrato II è tuttavia ottenuto aggiungendo direttamente l’acido cloridrico nello stesso reattore in cui avviene la reazione di idrolisi del passaggio c).
In questo caso il Dronedarone cloridrato grezzo ottenuto attraverso il processo sopra descritto presenta una purezza HPLC di 95% - 97% che può essere ulteriormente aumentata mediante cristallizzazione del cloridrato grezzo in un adatto solvente organico.
Il solvente di cristallizzazione del Dronedarone cloridrato II può essere scelto dal gruppo che consiste di etile acetato, acetone, acetonitrile, isopropanolo e miscele di questi.
La procedura di purificazione prevede la dissoluzione del Dronedarone cloridrato grezzo in un adatto solvente organico a riflusso, la cristallizzazione del Dronedarone cloridrato e il suo recupero per filtrazione lavando il pannello con un adatto solvente organico.
Preferibilmente, la cristallizzazione è effettuata ad una temperatura compresa tra la temperatura ambiente e circa 0°C - 5°C per un periodo di tempo da 60 a 180 minuti.
Preferibilmente il solvente di cristallizzazione è acetone, che consente di ottenere Dronedarone cloridrato II tipicamente in purezza non inferiore al 98%.
Un altro oggetto dell’invenzione è rappresentato da Dronedarone cloridrato II ottenuto mediante il procedimento dell’invenzione.
Un ulteriore oggetto dell’invenzione è l’uso di una miscela contenente Dronedarone I ed il bis(metansolfonil) derivato IX per ottenere, mediante idrolisi basica di detta miscela, Dronedarone I avente purezza non inferiore al 95%. In una realizzazione preferita detta miscela contiene Dronedarone I e il bis(metansolfonil) derivato IX in un rapporto compreso tra 6:1 e 9:1.
Un ulteriore oggetto dell’invenzione è l’uso di una miscela contenente Dronedarone I ed il bis(metansolfonil) derivato IX per ottenere, mediante idrolisi basica di detta miscela seguita da trattamento con acido cloridrico, Dronedarone cloridrato II avente purezza non inferiore al 95%. In una realizzazione preferita detta miscela contiene Dronedarone I e il bis(metansolfonil) derivato IX in un rapporto compreso tra 6:1 e 9:1.
L’invenzione viene ora ulteriormente illustrata dai seguenti esempi. ESEMPIO 1
Preparazione di 2-N-butil-3-r4-(3-di-N-butilammino-propossiIbenzoil1-5-nitrobenzofurano (III)
Ad una soluzione di 2-butil-3-(4-idrossibenzoil)-5-nitrobenzofurano (40 g) in metil etil chetone (200 mi) viene aggiunto carbonato di potassio (65 g). Si mantiene in agitazione a temperatura ambiente per 30minuti e si carica poi N-(3-cloropropil)dibutilammina (30 mi). Si scalda la miscela risultante a riflusso fino a reazione completa (ca. 16 ore, l’analisi HPLC mostra la scomparsa del prodotto di partenza), quindi si raffredda a temperatura ambiente e si ripartisce in etile acetato / acqua. Si separa la fase organica e si concentra sotto vuoto ottenendo 53, 2g di 2-N-butil-3-[4-(3-di-N-butilamminopropossi)benzoil]-5-nitrobenzofurano grezzo sotto forma di olio che può essere utilizzato senza purificazione nel passaggio successivo. Resa: 89%; Purezza (HPLC): 98,25%
ESEMPIO 2
Preparazione di _ 5-ammino-3-r4-(3-di-N-butilamminopropossi)benzoil1-2-N-butil-benzofurano (IV)
Procedura A
Una miscela di 53,2 g di 2-N-butil-3-[4-(3-di-N-butilamminopropossi)benzoil]-5-nitrobenzofurano grezzo III, ammonio formiato (26 g) e Pd/C al 5% (5 g) in etanolo (300 mi) viene scaldata a 55°C per ca. 30 minuti.
L’analisi HPLC mostra la scomparsa del prodotto di partenza. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente, la miscela risultante è trattata con carbone e filtrata su celite. Si concentra e si ripartisce il residuo in toluene / acqua. La fase organica è lavata con bicarbonato di sodio acquoso quindi concentrata sotto vuoto, ottenendo 47,6 g di 5-ammino-3-[4-(3-di-N-butilammino-propossi)benzoil]-2-N-butil-benzofurano grezzo sotto forma di olio usato tal quale per la reazione successiva. Resa: 95%; Purezza (HPLC): 97,0%.
Procedura B
Ad una soluzione di 5 g di 2-N-butil-3-[4-(3-di-N-butilamminopropossi)benzoil]-5-nitrobenzofurano grezzo III in etanolo (28 mi) viene aggiunto a temperatura ambiente Pd/C al 5% (0,5 g). La miscela viene quindi posta sotto atmosfera di idrogeno a pressione atmosferica per 16 ore. L’analisi HPLC mostra la scomparsa del prodotto di partenza. La miscela è filtrata e quindi concentrata sotto vuoto, ottenendo 4,6 g di 5-ammino-3-[4-(3-di-N-butilammino-propossi)benzoil]-2-N-butil-benzofurano grezzo sotto forma di olio usato tal quale per la reazione successiva. Resa: 95,0%; Purezza (HPLC): 94,0%.
Procedura C
Ad una soluzione di 5 g di 2-N-butil-3-[4-(3-di-N-butilamminopropossi)benzoil]-5-nitrobenzofurano grezzo III in tetraidrofurano / acqua 20:1 (50 mi) viene aggiunto a temperatura ambiente sodio ipofosfito (2,2 g) e Pd/C al 5% (0,5 g). La miscela viene scaldata a 45°C per ca. 2 ore. L’analisi HPLC mostra la scomparsa del prodotto di partenza. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente, la miscela risultante è filtrata su celite. La fase organica è lavata con una soluzione acquosa di cloruro di sodio, poi con acqua, e quindi concentrata sotto vuoto, ottenendo 4 g di 5-ammino-3-[4-(3-di-N-butilamminopropossi)benzoil]-2-N-butil-benzofurano grezzo sotto forma di olio usato tal quale per la reazione successiva. Resa: 85%; Purezza (HPLC): 90,0%
ESEMPIO 3
Preparazione di Dronedarone cloridrato (II) grezzo (mediante isolamento della base libera I)
Ad una soluzione di 47,6 g di 5-ammino-3-[4-(3-di-N-butilamminopropossi)benzoil]-2-N-butil-benzofurano grezzo e trietilammina (28 mi) in diclorometano (570 mi) viene aggiunta lentamente una soluzione di metansolfonil cloruro (10,4 mi) in diclorometano (200 mi) a 0°C.
A fine reazione l’analisi HPLC mostra una conversione del 98,7% e un rapporto I / IX 6,5:1 [Area % (I) = 84,25%, Area % (IX) = 12,9%]. Si lava la miscela di reazione con acqua e la fase organica viene trattata con una soluzione di sodio idrossido (12 g) in metanolo (300 mi) a temperatura ambiente sotto buona agitazione per 2-3 ore (monitoraggio HPLC). L’analisi HPLC a fine sintesi indica per Dronedarone (I) una Area % di 94,3 e un contenuto del bis(metansolfonil) derivato IX di 0,3%.
Si porta quindi il pH a ca. 7 con acido cloridrico acquoso 2N, si separa la fase organica che viene lavata con acqua e poi concentrata sotto vuoto. Il residuo è ripreso in etile acetato e si aggiunge acido cloridrico 35% (10 mi). Si ottiene così il Dronedarone cloridrato grezzo (52 g). Resa: 88%; Purezza (HPLC): 96,1%.
H'-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0,79 (3H, m, J=7,2Hz); 0,89 (6H, m, J=7,2Hz); 1,22 (2H, m); 1,63 (6H, m); 2,18 (2H, m); 2,79 (2H, t, J=7.2Hz); 2,86 (3H, s); 3,03 (4H, m); 3,20 (2H, m); 4,17 (2H, t, J=5,5Hz); 7,07 (2H, d, J=8,8Hz); 7,19 (IH, dd, J=2,2 e 8,8Hz); 7,26 (IH, d, H=2,2Hz); 7,60 (IH, d, J=8,8Hz); 7,78 (IH, d, J=8,8Hz); 9,60 (IH, s); 10, 42 (IH, br. s)
ESEMPIO 4
Preparazione di Dronedarone cloridrato II grezzo (senza isolamento della base libera I)
Ad una soluzione di 5 g di 5-ammino-3-[4-(3-di-N-butilamminopropossi)benzoil]-2-N-butil-benzofurano grezzo e trietilammina (2,9 mi) in toluene (55 mi) viene aggiunta lentamente una soluzione di metansolfonil cloruro (1,1 mi) in toluene (28 mi) a 0°C.
A fine reazione l’analisi HPLC mostra una conversione del 98,0% e un rapporto I / IX 7.8:1 [Area % I = 83,95%, Area % IX = 10,7%]. Si lava la miscela di reazione con acqua e la fase organica viene trattata con una soluzione di sodio idrossido (1,2 g) in metanolo (30 mi) a temperatura ambiente sotto buona agitazione per 2-3 ore (monitoraggio HPLC). L’analisi HPLC a fine sintesi indica per Dronedarone I una Area % di 93,6 e un contenuto di bis(metansolfonil) derivato IX di 2,1%.
Si acidifica quindi (pH <1) con acido cloridrico acquoso 2N (21 mi) e si separa la fase organica che viene lavata con acqua e poi concentrata sotto vuoto. Il residuo è cristallizzato da etile acetato, ottenendo Dronedarone cloridrato grezzo (5g); Contenuto in cloruri: 5,83%; Purezza (HPLC) 95,5%.
ESEMPIO 5
Purificazione di Dronedarone cloridrato II
Una soluzione di 5g di Dronedarone cloridrato grezzo ottenuto come descritto nell'esempio 4 in acetone (100 mi) viene riscaldata a riflusso fino a dissoluzione. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente, si completa la cristallizzazione a 0°C - 5°C per 2 ore. Si ottiene un solido cristallino bianco (4,0 g). Resa: 80%; Contenuto in cloruri: 5,89%; Purezza (HPLC): 99,6%.
Il termogramma DSC (capsula di alluminio, sotto azoto, velocità di riscaldamento: 10°C/min da 40°C a 180°C) del Dronedarone cloridrato così ottenuto è riportato in Figura 1.
ESEMPIO 6
Purificazione di Dronedarone cloridrato II
La purificazione viene effettuata operando come descritto nell'esempio 5 e utilizzando Dronedarone cloridrato grezzo ottenuto come descritto nell'esempio 3. Resa 83%; Purezza (HPLC): 99,8%.
Gli spettri FT-IR (KBr) e XRPD del prodotto ottenuto sono riportati, rispettivamente, in Figura 2 ed in Figura 3.
Gli angoli 2Theta e le intensità dello spettro XRPD sono riportati nella Tabella.
Tabella - Dati XRPD per Dronedarone cloridrato II
Claims (9)
- RIVENDICAZIONI 1 . Procedimento per la preparazione di Dronedarone cloridrato IIcomprendente i seguenti passaggi: a) riduzione del nitroderivato III a dare Γ animino derivato IVb) conversione dell’ animino derivato IV in una miscela di reazione contenente il Dronedarone I e il bis(metansolfonil) derivato IX mediante reazione con un agente metansolfonilante;c) conversione del bis(metansolfonil) derivato IX presente nella miscela di reazione ottenuta nel passaggio b) in Dronedarone I, mediante trattamento in ambiente basico di detta miscela di reazione; d) trattamento della miscela di reazione ottenuta nel passaggio c) con acido cloridrico a dare Dronedarone cloridrato II.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui nel passaggio b) la conversione dell’ animino derivato IV è superiore al 98%.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui la miscela di reazione ottenuta nel passaggio b) contiene Dronedarone I e il bis(metansolfonil) derivato IX in un rapporto compreso tra 6:1 e 9:1.
- 4. Procedimento secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti in cui la miscela di reazione ottenuta nel passaggio b) non viene isolata.
- 5. Procedimento secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, comprendente Γ opzionale isolamento di Dronedarone dalla miscela di reazione ottenuta nel passaggio c).
- 6. Dronedarone cloridrato ottenuto utilizzando il procedimento delle rivendicazioni 1-5.
- 7. Uso di una miscela contenente Dronedarone I ed il bis(metansolfonil) derivato IX per ottenere, mediante idrolisi basica di detta miscela, Dronedarone I avente purezza non inferiore al 95%.
- 8. Uso di una miscela contenente Dronedarone I ed il bis(metansolfonil) derivato IX per ottenere, mediante idrolisi basica di detta miscela seguita da trattamento con acido cloridrico, Dronedarone cloridrato II avente purezza non inferiore al 95%.
- 9. Uso secondo le rivendicazioni 7 o 8 in cui detta miscela contiene Dronedarone I e il bis(metansolfonil) derivato IX in un rapporto compreso tra 6:1 e 9:1.
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Citations (2)
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| EP0471609A1 (fr) * | 1990-08-06 | 1992-02-19 | Sanofi | Dérivés de Benzofuranne, Benzothiophène, Indole ou Indolizine, leur procédé de préparation ainsi que les compositions les contenant |
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2011
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