ITMI20120106A1 - Pastiglie liofilizzate di escitalopram ossalato per somministrazione sublinguale - Google Patents

Pastiglie liofilizzate di escitalopram ossalato per somministrazione sublinguale Download PDF

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Description

PASTIGLIE LIOFILIZZATE DI ESCITALOPRAM OSSALATO PER SOMMINISTRAZIONE SUBLINGUALE
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce a pastiglie liofilizzate di escitalopram ossalato, a un processo per la loro preparazione, all’uso di dette pastiglie liofilizzate per somministrazione sublinguale, contenenti escitalopram ossalato come un loro principio attivo.
CONTESTO DELL’INVENZIONE
Escitalopram à ̈ la Denominazione Comune Internazionale di (S)-1-[3-(dimetilamino) propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzofurancarbonitrile.
L’ossalato acido (1:1) di (S)-1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-iso benzofurancarbonitrile, qui di seguito designato escitalopram ossalato, à ̈ un inibitore selettivo del reuptake della serotonina con attività antidepressiva centrale. Questo prodotto e la sua preparazione sono descritti in US Re. 34,712 e altri metodi per la sua preparazione, per via chimica o chimico-enzimatica, sono stati descritti per esempio in US 7,834,201, US 2007/0129561 e US 2011/0238887. Escitalopram ossalato à ̈ moderatamente solubile in acqua e in etanolo. Viene utilizzato in compresse e in gocce.
STATO DELL’ARTE
Per favorire l’assorbimento di escitalopram da parte dell’organismo nel modo migliore, sono state sviluppate tecnologie di micronizzazione di particelle e/o miglioramento della disgregazione dei granuli e delle particelle di escitalopram.
Il documento sopra citato US 7,834,201 (Lundbeck & Co. A/S) descrive compresse orodispersibili aventi una durezza di almeno 22 N (Newtons) e un tempo di oro-dispersibilità inferiore a 120 secondi, comprendenti un ingrediente farmaceutico attivo, escitalopram, assorbito su un supporto idrosolubile, e uno o più agenti disgreganti.
Analogamente, WO 2009/150665 (Lupin Ltd. E Velhal Avinash Krishnaji) descrive una composizione farmaceutica orodispersibile comprendente escitalopram o i relativi sali come ingrediente attivo, eccipienti scelti nel gruppo costituito da derivati della cellulosa, come cellulosa microcristallina e simili, D-mannitolo, lattosio, destrosio, sorbitolo, amido, xilitolo, maltosio, fosfato dicalcico e composti simili; agenti disgreganti e adatti eccipienti farmaceutici.
WO 2009/135649 (Hexal) descrive un granulato comprendente escitalopram ossalato avente una dimensione particellare inferiore a 100 pm e almeno un supporto, inclusi di preferenza disgreganti o acceleratori di disgregazione solitamente usati in campo farmaceutico, IN 2006DE00964 (Jubilant Organosys Ltd.) descrive una forma di dosaggio solida di escitalopram comprendente escitalopram o relativi sali o solvati farmaceuticamente accettabili aventi una dimensione particellare media inferiore a 20 Î1⁄4 in miscela con uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili. Detta forma di dosaggio solida viene preparata mediante un processo comprendente la miscelazione di detto escitalopram e di detti eccipienti assicurando una distribuzione uniforme di escitalopram. Inoltre questa forma di dosaggio solida viene preferibilmente preparata mediante una tecnica di compressione diretta.
IN 2007MU00470 (Torrent Pharm. Ltd) descrive una composizione farmaceutica comprendente particelle di escitalopram ossalato con una specifica distribuzione della dimensione delle particelle. In particolare questo documento descrive una composizione di compresse contenente escitalopram ossalato, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, silice colloidale, talco e magnesio stearato nella formulazione principale.
US 2009/0048336 (Kolla et al., IN) descrive la preparazione di polveri di escitalopram ossalato aventi parametri definiti nella distribuzione delle dimensioni particellari. In particolare, il documento descrive processi per la preparazione di escitalopram ossalato in polvere comprendente (1) l’ottenimento di una soluzione di escitalopram in un solvente organico; (2) la reazione con acido ossalico a dare escitalopram ossalato favorendo la precipitazione allo stato solido; (3) l’isolamento del solido; e (4) la micronizzazione del solido per ottenere escitalopram ~ ossalato con definiti parametri di dimensione particellare. Questo documento descrive anche la preparazione di composizioni in cui le particelle micronizzate sono miscelate con agenti disgreganti.
WO 2008/046617 (Ratiopharm) descrive escitalopram o suoi sali e/o solvati farmaceuticamente accettabili, incluso l’ossalato, in forma di particelle con dimensione media inferiore a 40 pm e in cui il rapporto tra la dimensione particellare media e la dimensione particellare al 95% quantile à ̈ uguale o superiore a 0,42. Secondo questo documento, detto escitalopram può essere in forma amorfa o cristallina, preferibilmente à ̈ in forma di particelle cristalline utilizzate per compressione diretta ed à ̈ incluso in composizioni farmaceutiche che possono comprendere eccipienti.
WO 2006/123243 (Aurobindo) descrìve la preparazione di una forma di dosaggio farmaceutico comprendente i passaggi: (i) miscelazione di escitalopram ossalato con uno o più eccipienti, (ii) granulazione della miscela ottenuta nel passaggio (i) utilizzando solvente e facoltativamente un legante, (iii) essiccamento dei granuli ottenuti nel passaggio (ii), (iv) miscelazione dei granuli del passaggio (iii) con uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili, (v) lubrificazione della miscela del passaggio (iv) e (vi) compressione della miscela del passaggio (v) in compresse. Gli eccipienti includono agenti disgreganti.
La letteratura non divulga pastiglie liofilizzate a base di escitalopram ossalato ottenibili da soluzioni acquose di escitalopram ossalato in cui detto cui escitalopram ossalato sia disciolto a concentrazioni di almeno 30 mg/ml e in cui siano anche disciolti comuni eccipienti.
SOMMARIO DELL’ INVENZIONE
È stato ora trovato un metodo che rende possibile fornire una nuova pastiglia liofilizzata ottenibile da una soluzione di escitalopram ossalato a concentrazione relativamente elevata. In particolare, à ̈ stato trovato che escitalopram ossalato può essere disciolto in acqua ad una concentrazione di almeno 30 mg/ml fino a 115 mg/ml.
È stato anche trovato che l'escitalopram ossalato si scioglie in acqua alle suddette concentrazioni in miscela con comuni eccipienti. In particolare, escitalopram ossalato à ̈ stato disciolto miscelando detto escitalopram ossalato con due comuni eccipienti, D-mannitolo e gelatina in proporzioni appropriate Nella miscela di escitalopram ossalato, D-mannitolo e gelatina, escitalopram ossalato à ̈ presente dal 30% al 50% in peso, D-mannitolo dal 45% al 75% in peso e la gelatina dal 4% al 19% in peso. Non sono generalmente necessari altri agenti per disciogliere escitalopram ossalato, anche se una piccola quantità di etanolo puro può essere usata. In aggiunta, detta soluzione può contenere etanolo e/o un sale scelto dal gruppo comprendente sodio cloruro e magnesio cloruro. In detta soluzione possono anche essere contenuti altri eccipienti scelti nel gruppo costituito da agenti conservanti, antiossidanti, aromatizzanti e coloranti.
L’importanza di disporre di una soluzione di escitalopram ossalato in cui detto escitalopram ossalato à ̈ presente in concentrazioni relativamente alte à ̈ dovuta al fatto che, nel processo di liofilizzazione, sono richieste delle concentrazioni di substrato che, nel caso di escitalopram ossalato, non erano note prima d’ora.
Così, l’invenzione fornisce pastiglie liofilizzate comprendenti escitalopram ossalato, mannitolo, gelatina e, eventualmente, un sale scelto dal gruppo formato da sodio cloruro e magnesio cloruro. Dette pastiglie liofilizzate possono anche contenere uno o più additivi scelti dal gruppo formato da conservanti, aromi e coloranti.
Esse possono essere usate per somministrazione sublinguale nel trattamento della depressione.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA
Così, la presente invenzione fornisce pastiglie liofilizzate di escitalopram ossalato comprendenti escitalopram ossalato, mannitolo, gelatina e, eventualmente, un sale scelto dal gruppo formato da cloruro di sodio e cloruro di magnesio.
La presente invenzione fornisce anche un procedimento per la preparazione delle suddette pastiglie liofilizzate di escitalopram ossalato, che comprende:
(a) sospendere una quantità in peso di detto escitalopram ossaiato in un volume di acqua ad ottenere una sospensione contenente detto escitalopram ossalato in un quantitativo da 40 mg/ml a 150 mg/ml;
(b) trattare la sospensione così ottenuta con D-mannitolo, in una quantità in peso dal 90% al 210% del quantitativo di detto escitalopram ossalato; e gelatina, in una quantità in peso dal 10% al 45% del quantitativo di detto escitalopram ossalato;
(c) aggiungere acqua o etanolo alla miscela ottenuta per ottenere una sospensione contenente detto escitalopram ossalato in una quantità da 30 mg/ml a 115 mg/ml e riscaldare la miscela ad una temperatura da 20°C a 30°C fino ad ottenere una soluzione limpida; e
(d) versare un volume della soluzione proveniente dal passaggio (c), contenente una quantità calcolata di escitalopram ossalato in ciascuno degli alveoli di un blister multialveolare e sottoporre detto blister a liofilizzazione.
Secondo un modo di procedere, l’acqua usata nel passaggio (a) può contenere un sale scelto dal gruppo costituito da sodio cloruro e magnesio cloruro, sciolto in essa ad una concentrazione da 0,9% a 1%.
Secondo un modo di procedere preferenziale, nel passaggio (a) il contenuto di escitalopram ossalato va da 125 mg/ml a 135 mg/ml. In pratica, una quantità calcolata di escitalopram ossalato viene sospesa in un volume di acqua, eventualmente contenente 0,9%-1% di sodio o magnesio cloruro, sufficiente per la concentrazione desiderata.
Nel passaggio (b), vengono aggiunti alla sospensione ottenuta alla fine del passaggio (a) D-mannitolo, in quantità dal 90% al 210% di detta quantità dì escitalopram ossalato e gelatina,in quantità dal 10% al 45% di detta quantità di escitalopram ossalato.
Nel passaggio (c), alla sospensione del passaggio (b) si aggiunge acqua distillata, eventualmente contenente 0,9%-1% di sodio o magnesio cloruro, o etanolo per ottenere una concentrazione di escitalopram ossalato da 30 mg/ml a 115 mg/ml, preferibilmente da 30 mg/ml a 95 mg/ml e si porta la temperatura della miscela a 20-30°C, preferibilmente a 23-27°C, con il che si ottiene soluzione limpida. In pratica, alla sospensione ottenuta al termine del passaggio (b) si aggiunge acqua distillata o una soluzione acquosa 0,9-1% di un sale scelto dal gruppo consistente in sodio cloruro e magnesio cloruro, o etanolo.
La soluzione può contenere uno o più additivi scelti dal gruppo formato da agenti conservanti al fine di migliorare la stabilità della composizione, aromi e coloranti nell’ottica dell’uso farmaceutico del prodotto finale.
I conservanti, come metil paraben, etil paraben, sodio benzoato, acido sorbico e suoi sali, in particolare potassio sorbato, EDTA o suoi sali, possono essere presenti in un quantitativo complessivo da 0,01% a 0,3% p/v.
Gli agenti aromatizzanti sono aromi farmaceuticamente accettabili, aromi di sintesi e oli naturali, gli ultimi estratti da piante, foglie, fiori, frutti e loro combinazioni, come cannella, menta piperita, foglie di anice e cedro, mandorla amara, agrumi, in particolare oli di arancia e/o limone, di tiglio e di pompeimo. Anche aromi di cioccolato, vaniglia o eucaliptolo e essenze di frutta, in particolare mela, pera, pesca, fragola, ciliegia, albicocca, arancia, limone e uva, possono essere vantaggiosamente impiegati. Un agente aromatizzante può generalmente essere presente ad una concentrazione dallo 0,1% allo 0,25%.
I coloranti possono essere presenti in quantità di 0,01%-0,02%.
Preferibilmente, gli additivi sopra indicati vengono aggiunti nel passaggio (b) o (c).
Nel passaggio (d), la soluzione ottenuta al termine del passaggio (c) Ã ̈ liofilizzata al fine di ottenere direttamente pastiglie per somministrazione sublinguale.
Una soluzione acquosa di escitalopram ossalato per uso farmaceutico comprendente detto escitalopram ossalato ad una concentrazione da 30 mg/ml a 115 mg/ml à ̈ un materiale di partenza per il passaggio (d). Una soluzione acquosa contenente escitalopram ossalato a così alte concentrazioni permette la preparazione di composizioni farmaceutiche comprendenti una quantità efficace di detto escitalopram ossalato, in particolare in una quantità corrispondente a 10 mg o 20 mg di escitalopram base per unità di dosaggio.
Vantaggiosamente, detta soluzione comprende escitalopram ossalato, mannitolo e gelatina, detto escitalopram ossalato essendo disciolto ad una concentrazione di almeno 25 mg/ml, vantaggiosamente da 30 mg/ml a 95 mg/ml, preferibilmente da 35 mg/ml a 95 mg/ml.
Secondo questo aspetto dell'invenzione, escitalopram ossalato, mannitolo e gelatina sono presenti nella soluzione in quantità in peso nei rapporti 1/da 0,9 a 2,2/da 0,04 a 0,1.
Più particolarmente, soluzioni acquose di partenza vantaggiose comprendono, come un loro ingrediente attivo, una quantità efficace di escitalopram ossalato ad una concentrazione di almeno 25 mg/ml, vantaggiosamente da 30 mg/ml a 95 mg/ml, preferibilmente da 35 mg/ml a 95 mg/ml e inoltre comprendono D-mannitolo e gelatina, nei suddetti rispettivi rapporti rispetto all’escitalopram ossalato; e, eventualmente, etanolo, cloruro sodico alla concentrazione da 0,9 a 1% o cloruro di magnesio alla concentrazione da 0.9 a 1%.
Come accennato qui sopra, la quantità di mannitolo à ̈ dal 90% al 210% di quella dell’escitalopram ossalato, mentre la quantità di gelatina può variare dal 10 al 45% di detta quantità di escitalopram ossalato.
Così, gli ingredienti disciolti nella soluzione della presente invenzione sono presenti nelle seguenti percentuali: escitalopram ossalato, dal 20% al 50% in peso; D-mannitolo, dal 45% al 70% in peso e gelatina, dal 4% al 10% in peso. Vantaggiose soluzioni acquose comprendono, in percentuale ponderale, dal 20% al 40% di escitalopram ossalato, dal 50% al 70% di D-mannitolo e dal 7% al 10% di gelatina. Soluzioni preferite comprendono, in percentuale ponderale, dal 20% al 50%, preferibilmente dal 30% al 50%, di escitalopram ossalato; dal 45% al 75%, preferibilmente dal 45% al 50%, di D-mannitolo e dal 4% al 10%, preferibilmente dal 5% all’8%, di gelatina.
Più particolarmente,!! contenuto in peso di escitalopram ossalato, di mannitolo e di gelatina nella soluzione di partenza della presente invenzione à ̈ da 20% a 50%, da 45% a 70% e da 4% a 10%, rispettivamente.
Aliquote della soluzione ottenuta alla fine del passaggio (c), come sopra illustrato, contenenti una quantità calcolata di escitalopram ossalato, in particolare la quantità scelta per le pastiglie liofilizzate finali, sono introdotte nell’alveolo aperto di un blister multialveolare e detto blister à ̈ sottoposto a liofilizzazione nelle condizioni convenzionali.
Alla fine della liofilizzazione, ciascun alveolo del blister contiene una pastiglia liofilizzata comprendente, come un suo ingrediente attivo, una quantità efficace di escitalopram ossalato, detta quantità efficace essendo, preferibilmente, di 12,75 o 25,5 mg corrispondenti rispettivamente a 10 mg e 20 mg di escitalopram base, in miscela con mannitolo, gelatina e, eventualmente sodio cloruro o magnesio cloruro. Se uno o più dei suddetti additivi era presente nella soluzione ottenuta al termine del passaggio (c), questi additivi sono pure presenti nella pastiglia liofilizzata.
Detti eventuali additivi sono scelti nel gruppo consistente in conservanti, aromi e coloranti.
Utilizzando, come vantaggiose soluzioni ottenute al termine del passaggio (c), quelle comprendenti, in percentuale ponderale da 20% a 50%, da 45% a 70% e da 4% a 10%,rispettivamente di escitalopram ossalato, di mannitolo e di gelatina, detto escitalopram ossalato essendo in una quantità di 12,75 mg, corrispondente a 10 mg di escitalopram base, al termine della liofilizzazione si ottengono pastiglie liofilizzate comprendenti 12,75 mg di escitalopram ossalato, da 36 mg a 38 mg di D-mannitolo e da 3,8 a 5,6 mg di gelatina. Dette pastiglie liofilizzate costituiscono un aspetto preferenziale della presente invenzione.
Analogamente, utilizzando come vantaggiose soluzioni ottenute al termine del passaggio (c) quelle comprendenti, in percentuale ponderale da 30% a 50%, da 45% a 50% e da 4% 8%, rispettivamente di escitalopram ossalato, di mannitolo e di gelatina, detto escitalopram ossalato essendo in una quantità di 25,5 mg, corrispondente a 20 mg di escitalopram base, al termine della liofilizzazione si ottengono pastiglie liofilizzate comprendenti 25,5 mg di escitalopram ossalato, da 24 mg a 26 mg di D-mannitolo e da 2,17 a 3,34 mg di gelatina. Anche queste pastiglie liofilizzate costituiscono un aspetto preferenziale della presente invenzione.
Pastiglie in cui l'escitalopram ossalato à ̈ presente in una quantità di 12,75 mg; il D-mannitolo à ̈ presente in una quantità da 36 a 40 mg; e la gelatina à ̈ presente in una quantità da 3,8 e 5,6 mg e pastiglie in cui l’escitalopram ossalato à ̈ presente in una quantità di 25,5 mg; il D-mannitolo à ̈ presente in una quantità da 24 a 26 mg; e la gelatina à ̈ presente in una quantità da 2,17 mg a 3,34 mg sono particolarmente preferite. Esse possono anche contenere un sale scelto nel gruppo costituito da sodio cloruro e magnesio cloruro, ciascuno in quantità da 0,01 mg a 0,03 mg.
Le pastiglie della presente invenzione, quando poste sulla o sotto la lingua, si sciolgono istantaneamente e l’escitalopram ossalato à ̈ assorbito senza l’ausilio di agenti disgreganti.
I seguenti esempi illustrano l’invenzione.
Esempio 1
(a) In 20 mi di acqua distillata si sospendono di 2,55 g di escitalopram ossalato.
(b) Alla sospensione così ottenuta si aggiungono 2,55 g di D-mannitolo e 0,32 g di gelatina.
(c) Alla sospensione ottenuta si aggiunge acqua distillata fino al peso di 38,4 g, quindi si porta la temperatura della miscela a 25°C, ottenendo una soluzione limpida, in cui la concentrazione di escitalopram ossalato à ̈ di 69,30 mg/ml, avente la seguente composizione:
escitalopram ossalato 2550 mg
D-mannitolo 2550 mg
gelatina 320 mg
acqua distillata fino a 36,8 mi
(d) Da un volume di 5.15 mi della soluzione ottenuta al termine del passaggio (c), 0,368 mi di detta soluzione fu introdotta in ciascun alveolo di un blister a 14 alveoli e detto blister fu sottoposta a liofilizzazione. Alla fine della liofilizzazione, ciascun alveolo del blister conteneva una pastiglia avente la seguente composizione:
escitalopram ossalato 25,5 mg
D-mannitolo 25,5 mg
gelatina 3,2 mg
Peso totale: 54,2 mg
Ciascuna pastiglia liofilizzata conteneva escitalopram ossalato corrispondente a 20,0 mg di escitalopram base.
Esempio 2
(a) In 20 mi di acqua distillata si sospendono di 1,275 g di escitalopram ossalato.
(b) Alla sospensione così ottenuta si aggiungono 3,682 g di D-mannitolo e 0,463 g di gelatina.
(c) Alla sospensione ottenuta si aggiunge acqua distillata fino al peso di 38,4 g, quindi si porta la temperatura della miscela a 25°C, ottenendo così una soluzione limpida, in cui la concentrazione di escitalopram ossalato à ̈ di 34,65 mg/ml, avente la seguente composizione:
escitalopram ossalato 1275 mg
D-mannitolo 3682 mg
gelatina 463 mg
acqua distillata fino a 36,8 mi
(d) Da un volume di 5,15 mi della soluzione ottenuta al termine del passaggio (c), 0,368 mi di detta soluzione fu introdotta in ciascun alveolo di un blister a 14 alveoli e detto blister fu sottoposta a liofilizzazione. Alla fine della liofilizzazione, ciascun alveolo del blister
una pastiglia avente la seguente composizione:
escitalopram ossalato 12,75 mg
D-mannitolo 36,82 mg
gelatina 4,63 mg
Peso totale: 54,20 mg
Ciascuna pastiglia liofilizzata conteneva escitalopram ossalato corrispondente a 10,0 mg di escitalopram base.
Esempio 3
(a) In 30 mi di soluzione acquosa 0,9% di sodio cloruro si sospendono 4,00 g di escitalopram ossalato, corrispondente a 3,13 g di escitalopram base (concentrazione escitalopram ossalato: 133,333 mg/ml).
(b) Alla sospensione così ottenuta si aggiungono 4 g di D-mannitolo e 0,5 g di gelatina e successivamente una soluzione acquosa 0,9% di sodio cloruro fino al peso di 42,2 g.
(c) Alla miscela ottenuta si aggiungono 4,5 mi di etanolo puro 96% e si porta la temperatura a 25°C, ottenendo così 44,89 mi di soluzione limpida, in cui la concentrazione di escitalopram ossalato à ̈ di 89,686 mg/ml, avente la seguente composizione:
escitalopram ossalato 4000 mg
D-mannitolo 4000 mg
gelatina 500 mg
Na<+>145 mg
cr 230 mg
etanolo 96% 4.5 mi
acqua distillata fino a 44,8 mi
(d) Da un volume di 3,99 mi della soluzione ottenuta al termine del passaggio (c), 0,285 mi di detta soluzione fu introdotta in ciascun alveolo di un blister a 14 alveoli e detto blister fu sottoposta a liofilizzazione. Alla fine della liofilizzazione, ciascun alveolo del blister conteneva una pastiglia avente la seguente composizione:
escitalopram ossalato 25,50 mg
D-mannitolo 25,50 mg
gelatina 3,18 mg
NaCI 0,02 mg
Peso totale: 54,20 mg
Ciascuna pastiglia liofilizzata conteneva escitalopram ossalato corrispondente a 20,0 mg di escitalopram base.
Esempio 4
(a) In 20 mi di soluzione acquosa 1,0% di magnesio cloruro si sospendono 2,55 g di escitalopram ossalato (concentrazione escitalopram ossalato: 127,5 mg/ml).
(b) Alla sospensione così ottenuta si aggiungono 3,8 g di D-mannitolo e 0,48 g di gelatina e successivamente una soluzione acquosa 1,0% di magnesio cloruro fino ad un volume di 27,2 mi.
(c) Alla miscela ottenuta si aggiungono 4,5 mi di etanolo puro 96% e si porta la temperatura della miscela a 25°C, ottenendo così una soluzione limpida, in cui la concentrazione di escitalopram ossalato à ̈ di 80,442 mg/ml, avente la seguente composizione:
escitalopram ossalato 2550 mg
D-mannitolo 3800 mg
gelatina 480 mg
Mg<++>64 mg
CI<'>185 mg
etanolo 96% 4,5 mi
acqua distillata fino a 31,6 mi
(d) Da un volume di 4,42 mi della soluzione ottenuta al termine del passaggio (c), 0,357 mi di detta soluzione fu introdotta in ciascun alveolo di un blister a 14 alveoli e detto blister fu sottoposta a liofilizzazione. Alla fine della liofilizzazione, ciascun alveolo del blister conteneva una pastiglia avente la seguente composizione:
escitalopram ossalato 25,50 mg
D-mannitolo 38,00 mg
gelatina 4,42 mg
MgCI20,02 mg
Peso totale: 67,94 mg
Ciascuna pastiglia liofilizzata conteneva escitalopram ossalato corrispondente a 20,0 mg di escitalopram base.

Claims (13)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Una pastiglia liofilizzata par somministrazione sublinguale comprendente una quantità efficace di (S)-1-[3-(dimetilamino)propilJ-1 -(4-fluorofenil)-1 ,3-diidro-5-isobenzofurancarbonitrile ossalato (escitalopram ossalato), D-mannitolo, in una quantità in peso da 90% a 210% della quantità di escitalopram ossalato; e gelatina, in una quantità in peso da 10% a 45% della quantità di escitalopram ossalato.
  2. 2. La pastiglia della rivendicazione 1 in cui il contenuto in peso di escitalopram ossalato, mannitolo, e gelatina à ̈ rispettivamente da 20% a 50%, da 45% a 70% e da 4% a 10%.
  3. 3. La pastiglia di una qualsiasi delle rivendicazioni 1 e 2, comprendente anche un sale scelto dal gruppo formato da sodio cloruro e and magnesio cloruro, in una quantità da 0.02% a 0.04%.
  4. 4. La pastiglia di una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, comprendente anche uno o più membri del gruppo formato da agenti conservanti, antiossidanti, aromatizzanti e coloranti.
  5. 5. La pastiglia di una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, in cui detta quantità efficace di escitalopram ossalato à ̈ equivalente a 10 mg o 20 mg di escitalopram base.
  6. 6. La pastiglia di una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, in cui l’escitalopram ossalato à ̈ in una quantità da 12 mg a 26 mg; il mannitolo à ̈ in una quantità da 24 mg a 27 mg; e la gelatina à ̈ in una quantità da 2,17 mg a 5,6 mg.
  7. 7. La pastiglia secondo la rivendicazione 6, in cui la quantità di escitalopram ossalato à ̈ in una quantità di 12.75 mg; il mannitolo à ̈ in una quantità da 27 mg a 38 mg; e la gelatina à ̈ in una quantità da 3,8 mg a 5,6 mg.
  8. 8. La pastiglia secondo la rivendicazione 6, in cui la quantità di escitalopram ossalato à ̈ in una quantità di 25,5 mg; il mannitolo à ̈ in una quantità da 24 mg a 26,7 mg; e la gelatina à ̈ in una quantità da 2,17 mg a 4,34 mg.
  9. 9. La pastiglia di una qualsiasi delle rivendicazioni da 6 a 8, comprendente anche un sale scelto dal gruppo formato da sodio cloruro e magnesio cloruro, in una quantità da 0,01 mg a 0,03 mg.
  10. 10. Procedimento per la preparazione di pastiglie liofilizzate di escitalopram ossalato, che comprende: (a) sospendere una quantità in peso di detto escitalopram ossalato in un volume di acqua ad ottenere una sospensione contenente detto escitalopram ossalato in un quantitativo da 40 mg/ml a 150 mg/ml; (b) trattare la sospensione così ottenuta con D-mannitolo, in una quantità in peso dal 90% al 210% del quantitativo dì detto escitalopram ossalato; e gelatina, in una quantità in peso dal 10% al 45% del quantitativo di detto escitalopram ossalato; (c) aggiungere acqua o etanolo alla miscela ottenuta per ottenere una sospensione contenente detto escitalopram ossalato in una quantità da 30 mg/ml a 115 mg/ml e riscaldare la miscela ad una temperatura da 20°C a 30°C fino ad ottenere una soluzione limpida; e (d) versare un volume della soluzione proveniente dal passaggio (c), contenente una quantità calcolata di escitalopram ossalato in ciascuno degli alveoli di un blister multialveolare e sottoporre detto blister a liofilizzazione.
  11. 11. Il procedimento della rivendicazione 10 in cui, nel passaggio (a) l’acqua utilizzata comprende anche un sale scelto dal gruppo formato da sodio cloruro e magnesio cloruro, a una concentrazione da 0,9 a 1%.
  12. 12. Il procedimento della rivendicazione 10 in cui uno o più additivi scelti dal gruppo formato da agenti conservanti, aromatizzanti e coloranti à ̈ aggiunto nel passaggio (b) o (c).
  13. 13. Il procedimento della rivendicazione 10 in cui la concentrazione di partenza dell’escitalopram ossalato nel passaggio (a) à ̈ da 30 a 115 mg/ml. Va †̃r d
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