ITMI20121076A1 - Composizione per uso locale nel trattamento del danno tissutale - Google Patents

Description

COMPOSIZIONE PER USO LOCALE NEL TRATTAMENTO DEL DANNO

TISSUTALE

La presente invenzione riguarda una composizione per uso locale nel trattamento della degenerazione tissutale, in particolare la degenerazione tissutale associata a patologie infiammatorie.

È noto che la degenerazione e/o il danno tissutale possono essere causati da una varietà di fattori, quali per esempio ipossia da prolungata carenza di apporto ematico, sforzi prolungati, che causano ad esempio degenerazione, danno o irritazione muscolare anche invalidante negli atleti, microtraumi comuni per esempio tra i lavoratori che compiono azioni manuali ripetitive. La degenerazione e/o il danno tissutale possono essere presenti anche in assenza di infiammazione apparente. Inoltre, à ̈ noto che tutte le patologie infiammatorie sono associate ad una degenerazione e/o danno tissutale. In particolare, la degenerazione e/o danno tissutale à ̈ conseguente ad ogni infiammazione acuta con esiti cicatriziali (ascessi, traumi, stiramenti) e ad ogni infiammazione cronica come le osteoartrosi, le patologie autoimmuni quali ad esempio l’artrite reumatoide, i processi infiammatori ad eziologia virale, gli eczemi, gli eritemi, le psoriasi ecc..

L’infiammazione, o flogosi, à ̈ un meccanismo di difesa innato e non specifico, che costituisce una risposta protettiva seguente all'azione dannosa di agenti fisici, chimici e biologici. L’obiettivo finale di tale meccanismo à ̈ l'eliminazione della causa iniziale di danno cellulare o tissutale e, idealmente, la rigenerazione del tessuto sano.

L'infiammazione consiste in una sequenza dinamica di fenomeni che si manifestano con un’intensa reazione vascolare unitamente ad una reazione cellulare. Questi fenomeni presentano caratteristiche relativamente costanti, nonostante l'infinita varietà di agenti lesivi, in quanto non sono determinati soltanto dall'agente lesivo, ma anche soprattutto dalla liberazione di sostanze endogene: i mediatori chimici della flogosi. I fenomeni elementari, che costituiscono la risposta infiammatoria, comprendono vasodilatazione e aumento di permeabilità, che portano al passaggio di liquidi dal letto vascolare al tessuto leso (edema) ed infiltrazione leucocitaria e cellulare nell'area di lesione. L'infiammazione serve, dunque, a distruggere, diluire e confinare l'agente lesivo, ma allo stesso tempo mette in moto una serie di meccanismi che favoriscono la riparazione, la sostituzione e la rigenerazione del tessuto danneggiato. Clinicamente, un processo infiammatorio à ̈ caratterizzato da sintomi quali dolore, riscaldamento della parte infiammata, rossore, gonfiore ed impedimento o alterazione funzionale. Questi segni sono le manifestazioni dei fenomeni elementari di risposta infiammatoria sopra menzionati.

Molteplici patologie si manifestano con una sintomatologia che à ̈ il risultato di un processo infiammatorio.

L’infiammazione si distingue in acuta e cronica.

L’infiammazione acuta à ̈ caratterizzata usualmente da una reazione violenta al danno con rapida risoluzione e, ove possibile (dipende dalla natura e dall’entità del danno), riparazione completa del tessuto coinvolto.

L’infiammazione cronica à ̈ un processo flogistico di lunga durata in cui coesistono l’infiammazione acuta attiva, la degenerazione o distruzione del tessuto e tentativi di riparazione tissutale. Spesso la riparazione tissutale non avviene con tessuto sano ma con tessuto di granulazione ovvero un tessuto di tipo “cicatriziale†che compromette la funzionalità del tessuto stesso. L’infiammazione cronica à ̈ tipicamente protratta nel tempo e tende ad autoalimentarsi creando una situazione di circolo vizioso. L’infiammazione cronica, quando non à ̈ possibile eliminare la sorgente del danno, à ̈ caratterizzata da un andamento che perdura nel tempo con andamento ingravescente e può andare incontro a fenomeni irreversibili di degenerazione tissutale.

Attualmente la terapia dell’infiammazione à ̈ mirata essenzialmente a due obiettivi, e cioà ̈ rimuovere, ove possibile, la causa dell’infiammazione e diminuire i sintomi dell’infiammazione sopra citati.

Per questo secondo obiettivo sono comunemente utilizzati farmaci antinfiammatori steroidei e non steroidei (FANS).

I farmaci antinfiammatori steroidei sono farmaci a base di cortisone o suoi derivati di sintesi, mentre i farmaci antinfiammatori non steroidei sono farmaci che interferiscono con i processi molecolari, finora noti, coinvolti nel processo infiammatorio.

Tali farmaci antinfiammatori steroidei e non steroidei sono attualmente disponibili per via sistemica e per uso topico.

Tuttavia, sia i farmaci steroidei che i non steroidei hanno svariati effetti collaterali noti, per esempio rispetto allo stomaco, al fegato, al cuore (in particolare l’ultima generazione degli inibitori selettivi delle COX-2), oltre ad effetti sistemici come ad esempio la ritenzione di liquidi nel caso di terapia steroidea, come descritto in Ray W. et al. “COX-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease†, The Lancet, Volume 360, 9339, pagg. 1071 - 1073, 5 ottobre 2002 ed in Sherine et al, “Risk for Serious Gastrointestinal Complications Related to Use of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs: Meta-analysis†Annals of Internal Medicine, 15 novembre, 1991 vol.115 no.10 787-796 .

Negli ultimi anni si sono diffuse nuove terapie antinfiammatorie basate su mezzi “fisici†, per esempio le terapie che utilizzano TENS (Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation ovvero stimolazione elettrica transcutanea dei nervi), radiazioni Laser e terapie con luce di lunghezza d’onda opportuna, TECAR terapia (Trasferimento Energetico CApacitivo Resistivo), e terapie con ozono.

Altre terapie antinfiammatorie, nel settore della cosiddetta medicina naturale fanno uso di specie vegetali, per esempio quelli a base di arnica montana.

Più recentemente sono comparsi sul mercato i farmaci cosiddetti “biotecnologici†costituiti da nuove molecole che interagiscono con mediatori chimici di recente individuazione. I farmaci biotecnologici in terapia sono utilizzati nel trattamento di patologie tumorali, autoimmuni, genetiche e ad eziologia sconosciuta. Alcuni di questi farmaci biotecnologici sono attualmente utilizzati nel trattamento di patologie autoimmuni in cui à ̈ presente una componente infiammatoria alla base del processo fisiopatologico della malattia. L’efficacia di tali farmaci à ̈ stata cercata inizialmente in studi clinici su pazienti affetti da forme particolarmente gravi della malattia; successivamente il loro utilizzo si à ̈ esteso anche a forme più lievi e a patologie differenti. Con l’aumentare del numero di pazienti che utilizzano farmaci biotecnologici, e con l’aumento della durata delle terapie, stanno recentemente emergendo i reali limiti di efficacia e di sicurezza, in termini di effetti collaterali, associati dall’uso terapeutico di tali molecole.

In svariate patologie i farmaci antinfiammatori disponibili (steroidei e/o FANS) vengono utilizzati da soli, in combinazione o anche unitamente ad approcci terapeutici fisici (TECAR, Laser etc.) e di medicina naturale (come prodotti a base di arnica).

I risultati delle terapie antinfiammatorie sopra citate non sono sempre soddisfacenti. Inoltre, gli effetti collaterali dei farmaci e degli altri approcci terapeutici rappresentano un forte limite e possono richiedere la sospensione temporanea o definitiva della terapia.

È anche noto da RU2191551 un metodo per il trattamento di semplici infiammazioni dei seni frontali, che comprende l’iniezione di albume d’uovo diluito.

FR2810550 descrive una soluzione per lavaggi nasali ed oculari per uso umano ed animale comprendente un estratto omogeneo di bianco e rosso d’uovo di quaglia. Non viene specificamente menzionato alcun effetto di rigenerazione cellulare di tale soluzione.

WO97/35595 descrive una composizione antinfiammatoria ottenute dalle uova di un volatile che à ̈ stato iperimmunizzato con uno o più antigeni, un metodo per isolare la composizione antinfiammatoria ed un metodo di trattamento delle infezioni mediante la somministrazione della composizione, in cui come vie di somministrazione vengono menzionate la via orale, parenterale, rettale, sottocutanea, intravenosa ed intranasale.

Scopo della presente invenzione à ̈ pertanto quello di fornire una composizione per il trattamento delle patologie degenerative e/o i danni tissutali e delle infiammazioni ad essi connesse, sia acute che croniche, esente dai suddetti inconvenienti della tecnica nota.

Tale scopo viene raggiunto con una composizione le cui caratteristiche principali sono specificate nella rivendicazione 1, ed una formulazione farmaceutica le cui caratteristiche sono specificate nella rivendicazione 24. Altre caratteristiche della composizione e della formulazione secondo la presente invenzione sono specificate nelle restanti rivendicazioni.

Si à ̈ infatti sorprendentemente scoperto che l’albume d’uovo stimola una potente attività di rigenerazione tissutale, ovvero induce i processi per la rigenerazione di tessuto sano nell’applicazione topica.

Inoltre si à ̈ ulteriormente scoperto che l’albume d’uovo, quando opportunamente formulato, possiede una notevole attività antinfiammatoria nell’applicazione topica.

È ben noto che l'applicazione topica di qualsiasi principio attivo consente di ridurre sensibilmente tutti gli effetti collaterali sistemici legati alla somministrazione enterale o parenterale.

Nella presente descrizione e nelle rivendicazioni, per uso topico o applicazione topica si intende una applicazione diretta sulla superficie cutanea dell’uomo o dell’animale.

Tuttavia, per la consistenza gelatinosa e la struttura terziaria della componente proteica, non può essere efficacemente impiegato come tale per l’applicazione topica per gli scopi descritti nella presente invenzione. L’albume tal quale si à ̈ infatti dimostrato di difficile applicazione oltre che di scarsa efficacia.

Inoltre, la deperibilità dell’albume non à ̈ conciliabile con i requisiti di stabilità ed inalterabilità di una composizione per uso terapeutico.

Un vantaggio della composizione e della formulazione secondo la presente invenzione consiste nella sua facilità di applicazione associata ad una elevata efficacia. Infatti, la composizione comprende albume d’uovo in una forma che lo rende efficacemente adatto all’applicazione topica nel trattamento della degenerazione e/o danno tissutale che può essere occasionalmente associato ad una patologia infiammatoria.

La composizione e la formulazione secondo la presente invenzione sono efficaci anche nel trattamento delle patologie infiammatorie che non sono associate a sintomi evidenti di degenerazione o danno tissutale.

Un ulteriore vantaggio della composizione e della formulazione secondo la presente invenzione consiste nella versatilità di impiego e facilità di conservazione.

Inoltre, la composizione e la formulazione secondo la presente invenzione hanno il vantaggio di comprendere un principio attivo fisiologicamente compatibile e quindi privo di effetti collaterali, in particolare nell’uso topico. L’assenza di effetti collaterali, unita alla elevata efficacia antinfiammatoria e alla inaspettata proprietà rigenerativa, sono i presupposti per un utilizzo su ampia scala della composizione secondo la presente invenzione anche in patologie che non traggono sufficienti benefici, o addirittura nessun beneficio, dai farmaci attualmente a disposizione.

Sorprendentemente, le proprietà di rigenerazione tissutale e antinfiammatoria della composizione e della formulazione per uso topico secondo la presente invenzione sono evidenti sia a livello degli strati superficiali, quali ad esempio la cute e gli annessi cutanei, sia a livello di tessuti profondi, quali ad esempio il connettivo, i tessuti muscolari, articolari, legamenti e sinovie.

Inoltre, l’effetto antinfiammatorio della composizione e della formulazione per uso topico secondo la presente invenzione à ̈ sorprendentemente indipendente dalla eziologia dell’infiammazione, e produce gli effetti di marcata diminuzione del gonfiore o edema, marcata riduzione del dolore, riduzione o scomparsa del rossore cutaneo, ove presente, e scomparsa di formazioni fibro-cicatriziali reattive, ove presenti, oltre ad un marcato recupero della funzione.

Per attività rigenerativa, nella presente descrizione e nelle rivendicazioni, si intende l’insieme dei processi che portano alla completa riparazione di un tessuto danneggiato per stimolazione diretta o indiretta dei meccanismi auto riparativi dell’organismo stesso e successiva rigenerazione del tessuto di origine completamente sano e funzionalmente efficace. Infatti à ̈ noto che l’esito di una infiammazione acuta può portare alla parziale rigenerazione con formazione di tessuto di granulazione detto anche tessuto cicatriziale; il tessuto cicatriziale à ̈ di per sé la potenziale origine di una infiammazione cronica per la perdita delle caratteristiche del tessuto originale. Un esempio à ̈ la fibrosi cicatriziale post-traumatica a muscoli e legamenti che rappresenta in sé una limitazione funzionale e può, in determinati distretti, essere la causa dell’insorgenza di una infiammazione cronica che nel tempo diventa una patologia degenerativa ingravescente. Per attività rigenerativa quindi si intende la rigenerazione del tessuto di origine, integro e funzionalmente sano.

L’effetto benefico della composizione e della formulazione secondo l’invenzione si esplicano nei confronti di tutti i tipi di patologie infiammatorie. Per patologie infiammatorie, nella presente descrizione e nelle rivendicazioni si intende indicare qualsiasi fenomeno di risposta protettiva conseguente all'azione dannosa di agenti fisici, chimici e biologici caratterizzato da sintomi quali dolore, riscaldamento della parte infiammata, rossore, gonfiore ed impedimento o alterazione funzionale.

La composizione e la formulazione secondo la presente invenzione sono risultate particolarmente efficaci per uso topico nel trattamento delle patologie infiammatorie croniche, delle patologie infiammatorie degenerative croniche, delle osteoartrosi croniche, delle patologie infiammatorie acute, degli ascessi, delle mastiti, della osteoartrite articolare, delle patologie infiammatorie di tendini e/o legamenti, delle infiammazioni conseguenti a patologie autoimmuni, di artrite reumatoide, delle patologie infiammatorie di eziologia virale o fungina e delle patologie infiammatorie della cute, in particolare eczema e psoriasi.

Per esempio, a titolo puramente esemplificativo e non limitativo, sono comprese in tale definizione le patologie infiammatorie croniche a livello articolare, le patologie infiammatorie acute a livello articolare, muscolo-legamentoso e connettivali gli ascessi e mastiti e le infiammazioni superficiali cutanee.

Le patologie infiammatorie croniche a livello articolare sono caratterizzate da processi infiammatori cronici o recidivanti della cartilagine, tessuto osseo, sinovie, tendini, muscoli e connettivo articolare. Le cause di tali patologie possono essere degenerative (come artrosi), infiammatorie (come artriti ricorrenti), autoimmuni (come artrite reumatoide), metaboliche (come diabete, gotta) conseguenti a vasculiti (come poliartrite nodosa) o altro ancora.

Le patologie croniche sopra descritte, indipendentemente dalla causa scatenante, sono tutte caratterizzate da un processo infiammatorio cronico o recidivante, con andamento evolutivo ingravescente e portano ad una progressiva distruzione del tessuto sano con un conseguente stato di crescente disabilità del paziente.

Le patologie infiammatorie acute sono la risposta dell’organismo ad un danno che può essere causato da fenomeni fisici (come traumi, calore, radiazioni etc.), chimici (come lesioni da acidi , basi, etc) e biologici (per esempio microbiologici, autoimmuni etc.).

Le patologie infiammatorie acute, ad esempio quelle a livello articolare e muscolo-legamentoso, possono sinteticamente essere causate da traumi o distorsioni violenti, per esempio da caduta o distorsione, o da politraumi conseguenti ad attività ripetitive, quali ad esempio l’uso prevalente e ripetitivo di un arto, come la tendinite ai tessuti del braccio, del polso o della mano dovute all’utilizzo del braccio destro per strumenti di lavoro, il gomito del tennista o del golfista, le tendiniti ai tessuti delle gambe, della caviglia o del piede conseguenti alla corsa o all’uso di calzature inadeguate.

Una ulteriore forma di infiammazione acuta à ̈ rappresentata dagli ascessi , per esempio gli ascessi subareolari chiamati anche mastiti. Gli ascessi subareolari o mastiti possono verificarsi sia durante l’allattamento (puerperali) sia in assenza di allattamento (non puerperali). Soprattutto nel caso di mastiti durante l’allattamento à ̈ determinante un approccio terapeutico che da un lato risolva il problema della madre e contemporaneamente non comprometta il corretto allattamento con latte materno. Va quindi sottolineato che la assunzione di farmaci sistemici compromette l’allattamento in quanto i farmaci assunti durante la terapia sono secreti e quindi presenti anche nel latte materno. In molti casi si rende quindi addirittura necessaria la sospensione dell’allattamento.

Una ulteriore forma di infiammazione acuta à ̈ rappresentata dalla risposta infiammatoria che si osserva dopo un intervento chirurgico. È infatti noto che, dopo ogni intervento chirurgico, in qualunque sede, si osserva una risposta infiammatoria acuta nell’area anatomica dell’intervento come reazione all’atto chirurgico invasivo e traumatico. Ad esempio, à ̈ noto che dopo un intervento chirurgico ai legamenti del ginocchio, caviglia o spalla, si osserva una notevole infiammazione come reazione di difesa dal trauma rappresentato dall’atto chirurgico; tale infiammazione acuta postoperatoria (che si manifesta in tutti i suoi fenomeni di gonfiore, dolore, arrossamento, aumento locale della temperatura e limitazione dei movimenti) si protrae per settimane e rappresenta una limitazione alla riabilitazione che à ̈ tipicamente necessaria dopo tali interventi.

Come altro esempio, successivamente ad un ciclo di radioterapia in oncologia la cute sovrastante la lesione neoplastica e i tessuti parenchimali sani attraversati dalle radiazioni, essendo danneggiati dalle radiazioni, sono infiammati. La possibile conseguenza di questa infiammazione acuta à ̈ la formazione di tessuto di granulazione o cicatriziale che rappresenta di per se una nuova condizione patologica.

Come ulteriore esempio, può essere menzionata l’infiammazione della cute e annessi dopo la depilazione eseguita con cera o strisce adesive. Tale infiammazione à ̈ di per sé causa di una maggiore probabilità di incarnazione di peli e successiva possibile formazione di ascessi con conseguenze sia estetiche che cliniche. L’infiammazione, se non controllata adeguatamente, può essere eccessiva rispetto al danno tissutale subito e può quindi rappresentare di per sé la fonte di processi dannosi o patologici quali ad esempio formazione di tessuto di granulazione, cicatrici o cheloidi.

Come altro esempio, la composizione o la formulazione secondo la presente invenzione possono essere impiegate nel trattamento topico della cellulite.

È quindi importante avere a disposizione mezzi adeguati al controllo della risposta infiammatoria per la prevenzione e soluzione di svariati problemi clinici.

La composizione secondo la presente invenzione, utilizzabile per uso topico cutaneo nel trattamento di tutte le patologie infiammatorie, comprende albume disidratato d’uovo di animale oviparo e/o un derivato o estratto di detto albume disidratato.

Come albume disidratato d’uovo di animale oviparo nella composizione secondo l’invenzione può essere utilizzato per esempio albume disidratato di uovo di uccelli, anfibi, rettili, pesci.

Preferibilmente, come albume disidratato di uovo di animale oviparo nella composizione secondo la presente invenzione viene utilizzato albume disidratato d’uovo di gallina.

La disidratazione di detto albume viene effettuata preferibilmente mediante tecniche note nel settore alimentare, per esempio essiccazione mediante nebulizzazione (spray-dry o letto fluido) oppure liofilizzazione, pastorizzazione a secco.

La composizione secondo la presente invenzione comprende quindi le proteine presenti nell’albume dell’uovo, per esempio ovalbumina, ovotransferrina, ovomucoide, ovoglobulina, ovomucina, lisozima, ovoinibitore, ovoglicoproteina, flavoproteina, macroglobulina, avidina e cistatina che vengono formulate secondo una delle composizioni preferite dell’invenzione.

Secondo una di tali forme realizzative preferite dell’invenzione, la composizione per uso antinfiammatorio topico comprende una quantità di lisozima compreso tra 1 % e 20%, preferibilmente tra 5% e 20% sul peso secco della composizione.

La composizione secondo l’invenzione può essere formulata in una delle seguenti forme adatte per applicazione topica cutanea.

Secondo una forma realizzativa dell’invenzione, la composizione per uso topico antinfiammatorio sopra descritta à ̈ in forma di una polvere, da sospendere in acqua a cura dell’utente finale in modo da consentire l’applicazione sulla zona affetta da degenerazione o danno tissutale e/o infiammazione.

Secondo un’altra forma realizzativa, la formulazione farmaceutica secondo la presente invenzione comprende la composizione come sopra definita, per applicazione topica in forma di crema, gel, pomata, spray, garza medicata, emulsione olio in acqua o acqua in olio, sospensione, cataplasma, impianto medicato, micro- e nano- emulsione, gel bifasico micellare, schiuma da bagno.

La formulazione farmaceutica secondo la presente invenzione comprende quindi albume d’uovo di animale oviparo disidratato e/o un suo derivato o estratto e eccipienti, antimicrobici, antiossidanti, stabilizzanti, emulsionanti, addensanti, sostanze che aumentano l'assorbimento, aromi ed altre sostanze approvate per uso farmaceutico, nutrizionale o cosmetico a seconda del tipo di formulazione desiderata. Eccipienti adatti per la realizzazione di forme topiche quali per esempio creme o emulsioni sono, per esempio, mono e di gliceridi degli acidi grassi, trigliceridi a media catena, acidi grassi saturi, idrocarburi lineari alifatici, polisorbati, sorbitani, tensioattivi anionici, cationici e anfoteri, polisilossani, amidi, alginati, gomme, derivati della cellulosa, polimeri carbossivinilici, polimeri carbossivinilici alchilati, polimeri acrilici, polimeri acrilici esterificati con glicerina, olii, siliconi, eteri, polialcoli.

Preferibilmente, la formulazione secondo la presente invenzione comprende almeno un eccipiente scelto nel gruppo formato da glicole etilenico, glicole dietilenico, glicole trietilenico, glicole propilenico e derivati idrocarburici lineari.

Una formulazione preferita secondo la presente invenzione comprende albume d’uovo di animale oviparo disidratato e/o un suo derivato o estratto e glicole propilenico in cui la quantità in peso di detto glicole propilenico à ̈ compresa tra il 1% e il 60% in peso rispetto al peso totale dei due componenti albume d’uovo disidratato e glicole propilenico. Più preferibilmente, la quantità in peso di detto glicole propilenico à ̈ compresa tra il 5% e il 45 % in peso rispetto al peso totale dei due componenti.

Un’altra formulazione preferita secondo la presente invenzione comprende albume d’uovo di animale oviparo disidratato e/o un suo derivato o estratto e derivati idrocarburici lineari, preferibilmente olio di vaselina, presente in quantità compresa tra il 1% e il 75% in peso, rispetto al peso totale dei due componenti albume d’uovo disidratato e olio di vaselina.

Un’altra formulazione preferita secondo la presente invenzione comprende albume d’uovo di animale oviparo disidratato e/o un suo derivato o estratto e idrocarburi alifatici in quantità compresa tra 10% e 90% in peso rispetto al peso totale dell’ albume d’uovo disidratato. preferibilmente, detti idrocarburi alifatici sono scelti tra propene, butano e butene.

Un’altra formulazione preferita secondo la presente invenzione comprende albume d’uovo di animale oviparo disidratato e/o un suo derivato o estratto ed un mezzo solvente idoneo, come per esempio acqua.

Preferibilmente, tale formulazione comprende albume d’uovo di animale oviparo disidratato e/o un suo derivato o estratto in quantità da 5% a 40% in peso circa e da 60% a 95% in peso circa di acqua.

Più preferibilmente, la formulazione secondo la presente invenzione comprende da 20% a 30% in peso di albume d’uovo di animale oviparo disidratato e/o un suo derivato o estratto e da 70% a 80% in peso di acqua.

Una formulazione preferita secondo la presente invenzione comprende albume d’uovo di gallina disidratato, glicole propilenico, pentaeritrolo tetraisostearato e argilla di ectorite.

Gli inventori hanno trovato che l’attività antinfiammatoria della composizione secondo l’invenzione à ̈ dose dipendente. In particolare, l’effetto antinfiammatorio di un albume d’uovo semplicemente sottoposto a stiratura meccanica delle proteine, ma non disidratato, à ̈ stato confrontato con quello di formulato una formulazione secondo una delle forme realizzative preferite della presente invenzione. I risultati clinici ottenuti nei pazienti affetti da artropatia cronica al ginocchio, sottoposti al trattamento, indicano che la maggiore concentrazione delle formulazioni secondo l’invenzione induce un effetto antinfiammatorio più marcato.

La composizione secondo la presente invenzione può comprendere altre molecole ad attività complementare e/o sinergica quali ad esempio antibiotici, antimicotici, antiossidanti, antiinfiammatori steroidei e non steroidei, miorilassanti, molecole dotate di attività proteolitica, molecole con proprietà anticoagulanti, farmaci biotecnologici, farmaci di origine naturale .

Per esempio, come antiossidanti la composizione secondo la presente invenzione può comprendere antiossidanti polifenolici, come ad esempio trans-resveratrolo; bioflavonoidi; xantofille come ad esempio astaxantina, zeaxantina e luteina; acido lipoico e suoi sali; curcuma e derivati della curcuma come per esempio l’estratto BCM-95®; ubichinoni, come per esempio il coenzima Q10; vitamina E; DL-fosfoserina.

Come antinfiammatori steroidei impiegabili nella composizione oggetto della presente invenzione, sono preferiti cortisone, prednisolone, metil prednisolone, triamcinolone, mometasone, budesonide, betametasone, desametasone, idrocortisone e loro sali o complessi.

Come antinfiammatori non steroidei impiegabili nella composizione oggetto della presente invenzione, sono preferiti aspirina, nimesulide, piroxicam, ketoprofene, diclofenac, ibuprofene, paracetamolo, ciclosporina, metotrexate.

Come miorilassante può essere utilizzato ad esempio tiocolchicoside.

Come proteolitico può essere utilizzato ad esempio ialuronidasi.

Come anticoagulante può essere utilizzata eparina.

Come farmaci biotecnologici esempio nella composizione secondo la presente invenzione possono essere utilizzati i TNF-antagonisti quali ad esempio il efalizumab, abatacept, infliximab e altre molecole che interferiscono con altri componenti potenzialmente coinvolti nel processo infiammatorio quali ad esempio ustekinumab (anti IL-12 e IL-23), trastuzumab (anti HER2/neu), abatacept (anti CTLA-4).

Tra i farmaci di origine naturale possono essere menzionati per esempio l’estratto di arnica montana, il mentolo, la canfora e il capsico.

Le modalità di utilizzo della composizione e della formulazione secondo la presente invenzione dipendono da svariati fattori: zona da trattare, condizioni generali del soggetto, tipo di patologia e/o eziologia che stanno alla base dell’infiammazione.

La composizione e/o la formulazione secondo la presente invenzione sono preferibilmente adatte ad un trattamento topico della durata di almeno quindici minuti, più preferibilmente di almeno trenta minuti, ancora più preferibilmente di almeno sei ore. In altre parole, la composizione e/o la formulazione secondo la presente invenzione sono in una forma tale da consentire il mantenimento del principio attivo sulla cute sovrastante la parte affetta da danno tissutale o dal processo infiammatorio per un periodo di almeno quindici minuti, più preferibilmente di almeno trenta minuti, ancora più preferibilmente di almeno sei ore. Per mantenere la composizione e/o la formulazione in situ e a seconda della forma preferita, può essere utilizzato un supporto, per esempio una garza, una porzione di tessuto non tessuto o di carta assorbente, facendo attenzione che il supporto mantenga sempre sulla cute una quantità sufficiente di formulazione secondo la presente invenzione.

La composizione e/o la formulazione secondo la presente invenzione sono inoltre adatte ad applicazione topica attraverso i tessuti di capi di abbigliamento opportuni che consentono quindi il contatto tra la formulazione e la cute. Detti capi di abbigliamento sono opportunamente pre-trattati con la composizione o la formulazione secondo la presente invenzione. Per esempio, detti capi di abbigliamento possono essere impregnati con la formulazione o la composizione secondo la presente invenzione o possono esservi depositate delle microcaspsule per il rilascio controllato di detta composizione o formulazione, in accordo con tecnologie note nel settore. Come esempio di capi di abbigliamento che possono essere pretrattati, possono essere menzionati gomitiere, ginocchiere, pancere, calze, ed altri capi di abbigliamento intimo o sportivo. Tali capi di abbigliamento risultano quindi idonei per effettuare trattamenti notturni, diurni, temporanei, localizzati, per utilizzo sportivo e/o ricreativo e/o in campo medico, cosmetico nell’uomo e nell’animale.

Tipicamente, e per comodità di applicazione, la formulazione può essere applicata la sera e mantenuta nella sede di applicazione mediante applicazione di una pellicola impermeabile flessibile, per esempio un cerotto o pellicola per alimenti. Il mattino successivo l’impacco può essere rimosso e la cute lavata e asciugata.

La durata della singola applicazione à ̈ quindi tipicamente di 6-10 ore, preferibilmente durante la notte.

Applicazioni di durata anche più breve, di almeno quindici minuti, sono risultate comunque sufficienti per evidenziare effetti antinfiammatori e di rigenerazione tissutale.

Nel caso di infiammazione da trauma acuto, per esempio un trauma articolare o anche nel caso di infiammazione successiva ad un intervento chirurgico, o anche nel trattamento di ascessi e mastiti, l’effetto antinfiammatorio, misurabile in termini di riduzione del tempo di recupero e di un miglioramento della sintomatologia (dolore, gonfiore etc), viene evidenziato già dopo la prima applicazione. Ovviamente il miglioramento della sintomatologia varia in funzione della gravità del danno tissutale e del relativo processo di riparazione necessario per il ripristino del tessuto sano.

La composizione e la formulazione secondo l’invenzione trovano ampia applicazione in tutti i processi infiammatori in cui sia opportuno contenere la reazione infiammatoria e contemporaneamente stimolare la rigenerazione tissutale: rientrano quindi in queste applicazioni il trattamento di processi infiammatori successivi a danno fisico (come radioterapia, depilazione etc.), chimico (come ustioni da sostanze acide etc.) o biologico (come infezioni per es. acne ascessi e mastiti, patologie autoimmuni per es. artrite reumatoide, morbo di Chron etc.)

La composizione e la formulazione secondo l’invenzione può essere utilizzata per promuovere la rigenerazione tissutale anche in assenza di infiammazione, per esempio nel recupero e nella rigenerazione del tessuto muscolare successivamente ad uno sforzo fisico prolungato o per processi degenerativi muscolari dovuti a situazioni di particolare stress o intenso allenamento sportivo. Ulteriori esempi di processi degenerativi e/o danno tissutale senza infiammazione sono rappresentati da microtraumi protratti nel tempo e degenerazione e/o danno tissutale conseguente ad ipossia da prolungata carenza di apporto ematico.

È importante notare come, rispetto ad altri approcci terapeutici, la composizione e la formulazione secondo la presente invenzione presentano una elevata efficacia e favoriscono un ottimale se non addirittura completo recupero del tessuto danneggiato con una rigenerazione del tessuto originale.

Nel caso di patologie croniche (per esempio osteoartrosi) l’effetto antinfiammatorio di un ciclo di 7 giorni di trattamento di comporta la remissione della sintomatologia infiammatoria per un periodo di circa 3-5 settimane. Dopo questo periodo un ulteriore ciclo di 7 giorni di applicazione dimostra nuovamente l’effetto antinfiammatorio osservato all’inizio del primo ciclo di trattamento.

La terapia a cicli di applicazione ciascuno di 7 giorni, ogni 3-5 settimane protratte nel tempo, ad esempio per alcuni anni, ha dimostrato una graduale e marcata ripresa funzionale ed una minore aggressività delle ricadute flogistiche, rispetto a quella ottenuta con altri rimedi o presidi testati precedentemente nel corso della terapia medica corrente (come Steroidi, FANS, TENS, laser terapia, altri rimedi naturali a base di erbe, impacchi di argilla, oltre all’utilizzo di più recenti farmaci biotecnologici di recente introduzione sul mercato). Questa osservazione dimostra per la prima volta che la composizione secondo l’invenzione, oltre al notevole effetto antinfiammatorio sopra citato, possiede un sorprendente effetto di rigenerazione di tessuto sano ovvero rigenerazione tissutale.

La composizione e la formulazione secondo la presente invenzione trovano applicazione anche nel trattamento di patologie del tessuto connettivale e ghiandolare quali ad esempio gli ascessi e le mastiti con efficacia e rapidità sorprendenti.

La composizione e la formulazione secondo la presente invenzione trovano applicazione anche nel trattamento di patologie superficiali, ovvero della cute e annessi cutanei. Per esempio, la formulazione secondo la presente invenzione risulta molto efficace nel trattamento di eczemi cutanei e della psoriasi.

In pazienti affetti da severo eczema al palmo delle mani (con rossore, desquamazione, ipercheratosi, lichenificazione, ragadi, edema, erosioni, croste etc.) e psoriasi, l’applicazione della formulazione per 15 minuti, 2 volte al giorno porta alla completa scomparsa della malattia dopo due giorni nel caso dell’eczema, mentre nel caso della psoriasi viene evidenziato un netto miglioramento dopo 5 giorni di trattamento.

Inoltre, la composizione e la formulazione secondo l’invenzione trovano applicazione anche per il trattamento dell’infiammazione acuta post-chirurgica: ad esempio, nei pazienti operati in cui à ̈ richiesto un rapido intervento di recupero funzionale o riabilitazione (mediante opportuni esercizi per mobilizzare la parte che ha subito il trauma chirurgico). La rapidità e l’efficacia dell’effetto antinfiammatorio e rigenerativo tissutale contenuto nella composizione infatti permettono una risoluzione dell’infiammazione post-chirurgica più rapida, oltre a garantire contemporaneamente un effetto di stimolazione dei processi di rigenerazione tissutale che sono estremamente importanti nel decorso post-operatorio.

Ulteriori vantaggi e caratteristiche della composizione e della formulazione secondo la presente invenzione risulteranno evidenti per i tecnici del ramo dai seguenti esempi non limitativi di studi clinici su patologie infiammatorie.

Negli esempi, come parametro di valutazione clinica per le patologie articolari del ginocchio fu utilizzato l’indice KOOS descritto dettagliatamente nelle pubblicazioni “ICRS Recommendation Document: Patient-Reported Outcome. Instruments for Use in Patients with Articular Cartilage Defects†Ewa M. Roos, et al. Cartilage, XX(X) 1-15 2011; “Measures of Knee Function†Natalie J. Collins et al.. Arthritis care & research, Vol. 63, No. S11, Novembre 2011, pp S208–S228, e “Development of the Italian version of the knee injury and osteoarthritis outcome score for patients with knee injuries: cross-cultural adaptation, dimensionality, reliability, and validity.†Monticone M, et al, Osteoarthritis Cartilage. 2012 Apr; 20(4):330-5. Epub 2012 gennaio 10. Con i necessari marginali adattamenti, detto indice à ̈ stato utilizzato anche per quanto riguarda altri distretti quali ad esempio la spalla.

Come parametro per la valutazione di pazienti con artrite reumatoide fu utilizzato l’indice RAOS descritto in “Validation of the Rheumatoid and Arthritis Outcome Score (RAOS) for the lower extremity.†Bremander AB, Petersson IF, Roos EM.; Health Qual Life Outcomes. 2003 Oct 17;1:55. Per la valutazione di problemi articolari relativi al distretto caviglia e piede fu utilizzato l’indice FAOS descritto in “Validation of the foot and ankle outcome score for ankle ligament reconstruction.†Roos EM, Brandsson S, Karlsson J.; Foot Ankle Int.2001 Oct;22(10):788-94.

Tutte le pubblicazioni sopra citate, relative agli indici KOOS; RAOS e FAOS, sono qui incorporate come riferimento.

Quando possibile furono inoltre eseguite misurazioni oggettive da parte del medico, come la misurazione della circonferenza a livello del ginocchio per la valutazione del riassorbimento dell’edema-gonfiore mediante applicazione di punti di repere accurati, nonché valutazioni oggettive della mobilità del paziente (capacità di esecuzione di specifici movimenti) e valutazioni radiologiche mediante risonanza magnetica.

Gli esempi sotto riportati fanno riferimento alle figure, in cui:

- la figura 1 mostra un grafico che rappresenta i valori medi degli indici KOOS di otto pazienti affetti da osteoartrosi cronica al distretto anatomico indicato nella tabella 1 alla voce patologia, prima del trattamento secondo l’esempio 1 (PRE) e dopo il trattamento (POST);

- la figura 2 mostra un grafico che riporta la frequenza dei cicli di trattamenti, di sette giorni ciascuno, applicati ai pazienti dell’esempio 1;

- le figure 3A e 3B mostrano dei grafici che riportano i valori degli indici KOOS relativi al paziente CR-1 dell’esempio 1 prima e dopo i vari cicli di trattamento;

- la figura 4 mostra un grafico che riporta i valori medi degli indici KOOS di otto pazienti affetti da patologia articolare acuta del distretto anatomico indicato nella tabella 2 alla voce patologia, trattati come descritto nell’esempio 2; e

- la figura 5 mostra un grafico che riporta i valori medi degli indici RAOS di cinque pazienti affetti da patologia articolare cronica conseguente ad artrite reumatoide del ginocchio e caviglia trattati come descritto nell’esempio 3.

ESEMPIO 1: Trattamento di infiammazione cronica profonda con danno e degenerazione tissutale

Una formulazione A secondo la presente invenzione fu preparata sospendendo 34 g di albume d’uovo di gallina disidratato in una miscela composta da 24g di glicole propilenico, 24g di pentaeritril tetraisostearato e 4g di argilla di ectorite precedentemente miscelati.

La composizione cosi ottenuta fu inserita in una bomboletta della capacità di 300 ml che venne poi pressurizzata con 114 g di GPL 3.2 fino al raggiungimento di una pressione di 3-5 bar±0,5 bar a 20°C.

La formulazione A così ottenute fu quindi utilizzata nel trattamento di 8 pazienti affetti da patologie infiammatorie croniche articolari , in particolare osteoartrosi (OA), distribuite così suddivise e indicate schematicamente nella tabella 1:

- 6 affetti da patologie infiammatorie croniche articolari del ginocchio;

- 1 affetti da patologie infiammatorie croniche articolari della spalla;

- 1 affetti da patologie infiammatorie croniche articolari della caviglia.

In particolare, la formulazione A venne applicata localmente sulla zona di cute interessata al fenomeno infiammatorio, in modo da formare uno strato continuo; una garza di circa 10x20 cm fu imbevuta con circa 20 ml di acqua sterile, e fu poi applicata localmente, sulla cute, a livello della parte infiammata, e coperta con una sottile pellicola impermeabile. L’applicazione fu lasciata a contatto con la cute per una intera notte. Al risveglio veniva rimossa la pellicola impermeabile e la garza e la parte trattata veniva sciacquata con acqua. Un ciclo di trattamento consiste nell’applicazione della formulazione per 7 notti consecutive. I cicli furono ripetuti con la frequenza indicata nella Tabella 1.

La seguente tabella 1 riporta le caratteristiche dei pazienti trattati. I pazienti sono indicati con il codice CR- da 1 a 8. Per ciascun paziente à ̈ specificata l’età, la durata della terapia in mesi, il numero dei cicli effettuati da ogni paziente, il tipo di patologia ed il totale dei cicli di trattamento su tutti i pazienti.

Tabella 1- Pazienti OA cronici

Paziente Età Mesi di terapia Numero di cicli di Patologia trattamento

cr-1 83 24 20 OA ginocchio cr-2 63 24 12 OA ginocchio cr-3 79 18 16 OA ginocchio cr-4 85 8 6 OA ginocchio cr-5 58 6 4 OA ginocchio cr-6 55 4 3 OA ginocchio cr-7 58 4 3 OA caviglia cr-8 60 4 3 OA spalla

Età media 67,63

Cicli di trattamento totali 67

Tutti i pazienti sottoposti alla terapia erano già stati trattati negli anni precedenti, a partire dall’esordio della patologia, con approcci terapeutici convenzionali e non convenzionali, senza successo o con risultati scarsi. Tutti i pazienti, indipendentemente dall’approccio terapeutico utilizzato, avevano notato un progressivo graduale peggioramento della sintomatologia, sia per quanto riguarda gli aspetti clinici che con riferimento agli indici di misurazione di tali aspetti. Gli approcci terapeutici già utilizzati senza successo o con risultati scarsi comprendevano l’uso di antinfiammatori steroidei locali e sistemici, FANS locali e sistemici, laserterapia, tecar, tens, massaggi, infiltrazioni di steroidi, ialuronati, composti non convenzionali quali mesoterapia con vari preparati, applicazione locale di derivati di erbe, applicazione a base di argilla, fanghi, cure termali oltre all’utilizzo di più recenti farmaci biotecnologici di recente introduzione sul mercato (come anticorpi monoclonali).

Al momento dell’inizio della terapia, tre degli otto pazienti erano candidati a intervento per l’inserimento di una protesi al ginocchio.

Tutti i pazienti ammessi allo studio avevano sospeso ogni altro trattamento terapeutico un mese prima dell’inizio dei cicli di trattamento secondo la presente invenzione.

Risultati

La valutazione dei risultati à ̈ stata registrata per tutta la durata delle applicazioni.. I risultati del trattamento dei pazienti sono riportati nella figura 1 secondo il sistema di rappresentazione previsto dall’indice KOOS e sono la media delle misurazioni effettuate dai pazienti inseriti nello studio. Nella figura 1, la linea tratteggiata rappresenta la condizione clinica prima del trattamento (PRE) della durata di 7 giorni, mentre la linea continua rappresenta la condizione clinica successivamente al ciclo di trattamento (POST).

I valori sono espressi in centesimi, dove 100 rappresenta il completo benessere e 0 corrisponde ad una completa invalidità.

Gli indici relativi a dolore, sintomi, attività nella vita quotidiana (ADL), attività sportiva e ricreativa (Sport/Rec) e qualità della vita (QOL) sono rappresentate separatamente. Come risulta dalla figura 1, analizzando l’andamento degli indici KOOS prima e dopo il ciclo di trattamento di 7 giorni con la formulazione secondo l’invenzione, à ̈ evidente un marcato miglioramento di tutti gli indici, sia valutati complessivamente che separatamente. L’osservazione del maggiore miglioramento componente degli indici relativi a dolore, sintomi, attività di vita quotidiana (ADL), rispetto ad un più contenuto miglioramento osservabile componenti per gli indici relativi alle attività sportive e ricreative (Sport/Rec) e qualità della vita (QOL), à ̈ tipico dei pazienti affetti da patologie croniche ingravescenti. Inoltre questa differenza à ̈ più marcata nei pazienti cronici in fase di malattia più avanzata in cui l’articolazione oggetto affetta dalla patologia presenta caratteristiche tissutali di avanzata degenerazione. I risultati clinici ottenuti erano sovrapponibili per i tre distretti interessati (ginocchio, caviglia e spalla). In ogni caso à ̈ opportuno notare come la formulazione secondo l’invenzione sia estremamente efficace e, oltre a dimostrare una potente attività antinfiammatoria, quando utilizzata per tempi lunghi (anni), detta formulazione induce una vera e propria rigenerazione del tessuto danneggiato e degenerato.

Più nel dettaglio, tutti i pazienti affetti da processi infiammatori cronici sottoposti al trattamento riportarono un netto miglioramento clinico, con marcata riduzione dei sintomi, dell’edema, della rigidità, del dolore. Manifestarono inoltre un aumento della mobilità dell’articolazione trattata, con conseguente evidente miglioramento della qualità della vita. Il miglioramento della mobilità riguardava sia la mobilità dell’articolazione isolata sia quella negli esercizi quotidiani.

In particolare, l’effetto più immediato fu la riduzione della rigidità, dell’edema o gonfiore dell’articolazione e del dolore, che era visibile già dopo la prima applicazione. La misurazione della circonferenza dell’articolazione, prima e dopo le applicazioni, evidenziò una marcata e significativa riduzione dell’edema.

Sul fronte del dolore la riduzione fu netta nel corso delle prime due o tre applicazioni ed era evidente sia in posizione statica, cioà ̈ ad arto fermo, che in movimento.

Tutti i pazienti, dopo ogni ciclo di trattamento di 7 giorni riferirono di avere ottenuto miglioramenti clinici largamente superiori a qualunque altra terapia provata in precedenza. Tutti i pazienti recuperarono capacità cliniche che riferivano di avere perso da mesi o anni. La maggior parte dei pazienti ritornarono a praticare attività che erano state gradualmente escluse dalla vita quotidiana (camminate, bicicletta etc.) e riportarono un marcato miglioramento fino alla scomparsa del dolore in posizione statica ed al risveglio.

Tutti i pazienti riferirono una sensazione di calore, e in alcuni casi dolore, sulla parte trattata, per un breve periodo dal momento dell’applicazione. Tali sensazioni duravano per un periodo variabile da un’ora a tutta la durata dell’applicazione. Alcuni pazienti in alcune applicazioni riportarono, oltre al calore, una sensazione di formicolio e/o aghi). Nessun paziente ha mai riferito alcun effetto collaterale durante il ciclo di terapia o successivamente.

Tutti i pazienti riportarono invece un ulteriore effetto positivo sulla superficie cutanea di applicazione del trovato in termini di morbidezza ed elasticità,à ̈ indicativo di una rigenerazione del tessuto.

Per i pazienti indicati nella tabella 1 con le sigle CR-1, CR-2 e CR-3 il trattamento fu ripetuto periodicamente, in corrispondenza del riacutizzarsi della sintomatologia, per periodi di 24 o 18 mesi. L’osservazione dell’andamento clinico dello stato infiammatorio evidenziò un progressivo miglioramento della condizione clinica misurabile con il passare del tempo. Si osservò infatti un graduale allungamento del periodo di efficacia del singolo ciclo di trattamento che si concretizza in una progressiva minore frequenza di cicli di terapia. Inoltre, si osserva una riduzione di intensità dello stato infiammatorio alla ricomparsa della sintomatologia, indicativa di una sostanziale inversione della patologia degenerativa, che da ingravescente mostra con il passare dei mesi un graduale misurabile miglioramento clinico.

La figura 2 mostra che nei primi mesi di terapia il paziente CR-1 richiedeva la ripetizione del ciclo di trattamento con frequenza mensile (6 cicli in un periodo di 6 mesi); alla fine del periodo di due anni di prosecuzione dei cicli di terapia, lo stesso paziente richiedeva 3 cicli di terapia ogni 6 mesi. Lo stesso effetto à ̈ visibile anche nel paziente CR-3, per il quale si passò da una frequenza richiesta di sei cicli di terapia ogni sei mesi a tre cicli richiesti ogni 6 mesi dopo 18 mesi di terapia. Il paziente CR-2 all’inizio della terapia richiedeva 4 cicli di terapia ogni 6 mesi, mentre richiedeva 2 cicli ogni 6 mesi alla fine del periodo di 24 mesi di terapia.

Nelle figure 3A e B sono rappresentati gli indici KOOS relativi al paziente CR-1 affetto da osteoartrosi al ginocchio fortemente invalidante, con indicazione ad inserimento di protesizzazione dell’articolazione al momento di entrata nello studio. La figura 3A mostra gli indici KOOS relativi al paziente CR-1 rilevati prima dell’inizio della terapia (PRE T0); prima di un ciclo di trattamento al dodicesimo mese della terapia (PRE T12) e prima di un ciclo di trattamento al ventiquattresimo mese della terapia (PRE T24). La figura 3B mostra gli indici relativi allo stesso paziente dopo il primo ciclo di trattamento della terapia (POST T0) , dopo un ciclo di trattamento al dodicesimo mese della terapia (POST T12) e dopo un ciclo di trattamento al ventiquattresimo mese della terapia (POST T24).

I valori degli indici KOOS sono espressi in centesimi dove 100 à ̈ il completo benessere e 0 corrisponde ad una completa invalidità. Gli indici relativi a dolore, sintomi, attività nella vita quotidiana (ADL), attività sportiva e ricreativa (Sport/Rec) e qualità della vita (QOL) sono rappresentate separatamente.

Dalla figura 3A appare evidente che all’inizio dello studio il paziente era fortemente compromesso in tutte i cinque indici analizzati. Già dopo 12 mesi ed ancor più dopo 24 mesi di applicazioni periodiche, che peraltro diventano sempre meno frequenti con il passare del tempo, il paziente appariva in condizioni cliniche nettamente migliorate. La figura 3B mostra che l’effetto del trattamento, già marcato all’inizio, diventava sempre più evidente dopo 12 e 24 mesi. Inoltre pur mantenendo fissa a 7 giorni la durata di un ciclo di trattamento il paziente riferiva di raggiungere lo stato di benessere già dopo due o tre applicazioni (o giorni di trattamento). Il significato di tale andamento clinico à ̈ spiegabile non soltanto come il risultato di una attività antinfiammatoria, già di per sé importante e di elevatissima efficacia, quanto come risultato della contemporanea attività di vera e propria rigenerazione del tessuto, rappresentata da sostituzione del tessuto danneggiato con tessuto sano, ottenuto grazie alla formulazione secondo l’invenzione.

Queste osservazioni sono particolarmente importanti in quanto indicano chiaramente che la composizione secondo l’invenzione, anche dopo svariati cicli di trattamento, non comporta assuefazione o dipendenza dal trovato stesso. Al contrario, l’attività anti-infiammatoria, evidente dopo ogni applicazione e ciclo di trattamento, soprattutto protratta nel tempo, tende a diminuire la gravità della patologia o danno che sta alla base della reazione infiammatoria stessa grazie alla attività di rigenerazione del tessuto danneggiato con tessuto sano.

Questo fenomeno à ̈ spiegabile con una azione di rigenerazione del tessuto danneggiato provocata dalla composizione secondo l’invenzione che non era mai stata osservata prima e che rappresenta una ulteriore innovazione dell’invenzione stessa.

ESEMPIO 2 Infiammazione acuta profonda e danno tissutale

Una formulazione A venne preparata e applicata localmente, sulla cute a livello della parte infiammata, come nell’esempio 1. L’applicazione fu lasciata a contatto con la cute per una intera notte. Al risveglio veniva rimossa la pellicola impermeabile e la garza e la parte trattata veniva sciacquata con acqua. Un ciclo di trattamento consiste nell’applicazione della formulazione per 7 notti consecutive.

La formulazione A fu utilizzata nel trattamento di 8 pazienti di età media di 46,13 anni (nell’intervallo di 35-62 anni) affetti da patologie infiammatorie acute articolari distribuite così suddivise e distribuite come schematicamente indicato in Tabella 2:

- 4 affetti da patologie infiammatorie acute articolari del ginocchio, di cui: 1) una osteoartrite acuta posteriore del ginocchio, con borsite ed evidente edema midollare del femore evidenziato con risonanza magnetica; 2) una osteoartrite acuta con borsite rotulea; 3) una cisti di Baker; 4) una tendino-borsite della zampa d’oca o periartrite distrofica mediale del ginocchio;

- 1 affetto da patologie infiammatorie acute articolari della spalla (lesione traumatica della cuffia dei rotatori e del capo lungo del bicipite);

- 1 affetto da patologie infiammatorie acute articolari della caviglia (distorsione); - 1 affetto da patologie infiammatorie acute articolari del gomito (epicondilite); - 1 affetto da patologie infiammatorie acute del tendine di Achille (tendinite).

La seguente tabella 2 riporta le caratteristiche dei pazienti i quali sono indicati con il codice AC- da 1 a 8. In particolare vengono riportate l’età, la durata della terapia in mesi, il numero dei cicli effettuati da ogni paziente e il totale dei cicli di trattamento .

Tabella 2: Pazienti acuti

Paziente Età Mesi di terapia Numero di cicli Patologia di trattamento

AC-1 62 2 4 Ginocchio 1) AC-2 47 1 2 Ginocchio 2) AC-3 42 1 1 Caviglia AC-4 48 1 2 Ginocchio 3) AC-5 51 1 1 spalla

AC-6 41 1 2 Ginocchio 4) AC-7 35 1 1 Gomito epicondilite AC-8 43 1 1 Tendinite achille

Età media 46,13

Intervallo 35-62

di età

Cicli di trattamento totali 14

Alcuni dei pazienti inseriti nello studio (AC-1, AC-2 AC-4, AC-5, AC-8) e sottoposti al trattamento erano già stati trattati nei mesi precedenti con approcci terapeutici convenzionali e non convenzionali senza successo o con risultati scarsi. In particolare erano già stati sottoposti ad altri trattamenti: una osteoartrite acuta posteriore del ginocchio con borsite ed evidente edema midollare del femore evidenziato con risonanza magnetica; una osteoartrite acuta con borsite rotulea; una tendino-borsite della zampa d’oca o periartrite distrofica mediale del ginocchio; un paziente affetto da patologie infiammatorie acute articolari della spalla (lesione traumatica della cuffia dei rotatori e del capo lungo del bicipite; un paziente affetto da patologie infiammatorie acute del tendine di Achille (tendinite acuta del tendine di Achille).

Gli approcci terapeutici già utilizzati senza successo o con risultati scarsi comprendevano l’uso di antinfiammatori steroidei locali e sistemici, FANS locali e sistemici, laserterapia, tecar, tens, massaggi, infiltrazioni di steroidi, ialuronati, composti non convenzionali quali mesoterapia con vari preparati, applicazione locale di derivati di erbe, applicazione a base di argilla, fanghi, cure termali.

Furono valutati i parametri riferiti alla clinica utilizzando l’indice KOOS per il ginocchio e il FAOS per il distretto caviglia piede. Per l’unico paziente affetto alla patologia della spalla à ̈ stato adattato allo scopo l’indice KOOS e FAOS seguendo le indicazioni ricevute direttamente dagli estensori dell’indice KOOS, FAOS e RAOS, per garantire una omogenea rappresentazione dei risultati.

Furono valutati i parametri riferiti a sintomi quali il gonfiore, crepitii, blocchi, estensione e piegamento; rigidità; dolore; funzionamento e mobilità dell’articolazione nelle attività quotidiane e sportivo/ricreative; impatto sulla qualità della vita.

Furono inoltre eseguite, quando possibile, misurazioni oggettive da parte del medico, come la misurazione della circonferenza a livello del ginocchio per la valutazione del riassorbimento dell’edema-gonfiore mediante applicazione di punti di repere accurati, nonché valutazioni oggettive della mobilità del paziente (capacità di esecuzione di specifici movimenti) e valutazioni radiologiche mediante risonanza magnetica.

Risultati

La valutazione dei risultati à ̈ stata registrata per tutta la durata delle applicazioni; i pazienti affetti da patologie acute sono stati seguiti per un periodo variabile da 2 mesi a meno di 1 mese come riportato nella tabella 2.

I risultati ottenuti sono riportati nella figura 4 secondo il sistema di rappresentazione previsto dall’indice KOOS e sono la media delle misurazioni effettuate dai pazienti inseriti nello studio.

Nella figura 4, la linea tratteggiata si riferisce alle valutazioni eseguite prima del trattamento (PRE), mentre la linea continua si riferisce alle valutazioni eseguite successivamente ad al ciclo di trattamento (POST).

I valori degli indici sono espressi in centesimi, dove 100 corrisponde al completo benessere e 0 corrisponde ad una completa invalidità.

Gli indici relativi al dolore, sintomi, attività nella vita quotidiana (ADL), attività sportiva e ricreativa (Sport/Rec) e qualità della vita (QOL) sono rappresentati separatamente.

Come risulta dalla figura 4, analizzando l’andamento degli indici KOOS prima e dopo il ciclo di trattamento di 7 giorni con la composizione secondo l’invenzione, à ̈ evidente un marcato miglioramento di tutti gli indici con ripristino di un livello clinico pari alla totale guarigione. I tempi di guarigione furono molto brevi se confrontati con i tempi previsti dalle terapie standard comunemente utilizzate. Nei cinque casi precedentemente trattati con terapie convenzionali e non convenzionali ma senza successo, si osservò una completa guarigione dei pazienti. Nei casi in cui si resero necessari più cicli di trattamento, i cicli erano separati da uno o più giorni di interruzione oppure i cicli multipli erano applicati senza interruzione.

A differenza dei pazienti cronici, nei pazienti acuti à ̈ più difficile identificare e distinguere tra l’evidente effetto antinfiammatorio della composizione secondo l’invenzione e l’effetto rigenerativo tissutale in quanto la brevità dei tempi di guarigione e la guarigione completa impediscono di evidenziare e distinguere i due effetti. È molto probabile però che la maggiore rapidità nei tempi di guarigione e la qualità della completa guarigione anche dei casi clinici più complessi e insensibili ad altre terapie, sia proprio il risultato della azione combinata di attività antinfiammatoria e di attività di rigenerazione tissutale presenti nella composizione secondo l’invenzione.

Più nel dettaglio, tutti i soggetti trattati riportarono un netto miglioramento delle condizioni cliniche a seguito del trattamento; in particolare à ̈ stata osservata una rapida e marcata riduzione dell’edema e del dolore con un rapido ripristino delle funzioni articolari. È opportuno notare che, a differenza delle patologie croniche, il danno articolare causato dal trauma o traumatismo non permette un immediato ripristino della funzione articolare come invece risulta evidente nelle patologie croniche degenerative. Il marcato vantaggio ottenuto con il trovato nelle patologie acute à ̈ misurabile, se confrontato con altri approcci terapeutici provati dai pazienti, nella maggiore efficacia di ripristinare la parte lesa e nella rapidità della risoluzione della lesione rispetto ad altri approcci terapeutici.

ESEMPIO 3: Trattamento di infiammazione cronica profonda Artrite Reumatoide Una formulazione A fu preparata e applicata localmente, sulla cute a livello della parte infiammata, come nell’esempio 1. L’applicazione fu lasciata a contatto con la cute per una intera notte. Al risveglio veniva rimossa la pellicola impermeabile e la garza e la parte trattata veniva sciacquata con acqua. Un ciclo di trattamento consiste nell’applicazione della formulazione per 7 notti consecutive. I cicli furono ripetuti nei casi sotto indicati per un periodo complessivo massimo di 14 mesi, con la frequenza specificata nella seguente Tabella 3, nella quale i pazienti sono indicati con il codice RA- da 1 a 5, e ne à ̈ riportata l’età, la durata della terapia in mesi, il numero dei cicli effettuati da ogni paziente e il totale dei cicli di trattamento.

Tabella 3: Pazienti RA cronici

Paziente Età Mesi di terapia Numero di cicli di trattamento

RA-1 82 14 12

RA-2 62 6 5

RA-3 78 5 4

RA-4 84 4 3

RA-5 48 4 2

Età media 70,80

Intervallo di 48-84

età

Cicli di trattamento totali 26

Come risulta dalla tabella 3, la formulazione A fu utilizzata nel trattamento di 5 pazienti di età media di 70,80 anni , nell’intervallo da 48 a 84 anni, affetti da artrite reumatoide con interessamento delle articolazioni del ginocchio e caviglia.

Per tali pazienti fu valutato il risultato di un totale di 26 cicli di trattamento, ciascuno della durata di 7 giorni, per un periodo di trattamento variabile da 14 mesi a 4 mesi a seconda delle condizioni cliniche iniziali dei vari pazienti.

Tutti i pazienti sottoposti al trattamento erano già stati trattati negli anni precedenti ovvero a partire dall’esordio della patologia, con approcci terapeutici convenzionali e non convenzionali senza successo o con risultati scarsi. In tutti i pazienti e indipendentemente dall’approccio terapeutico utilizzato il paziente aveva osservato un graduale peggioramento della sintomatologia nel tempo caratterizzata da un peggioramento della clinica e degli indici di misurazione della stessa. Gli approcci terapeutici già utilizzati senza successo o con risultati scarsi comprendevano l’uso di antinfiammatori steroidei locali e sistemici, FANS locali e sistemici, laserterapia, tecar, tens, massaggi, infiltrazioni di steroidi, ialuronati, composti non convenzionali quali mesoterapia con vari preparati, applicazione locale di derivati di erbe, applicazione a base di argilla, fanghi, cure termali oltre all’utilizzo di più recenti farmaci biotecnologici di recente introduzione sul mercato (come anticorpi monoclonali).

Tutti i pazienti ammessi allo studio nella settimana precedente all’inizio dei cicli di trattamento avevano sospeso ogni altro trattamento terapeutico.

Furono valutati i parametri riferiti alla clinica utilizzando l’indice RAOS e l’indice FAOS. Dalla analisi dei questionari dell’indice RAOS e FAOS à ̈ emerso che sono sostanzialmente sovrapponibili e quindi i dati relativi ai pazienti affetti da artrite reumatoide sono espressi tutti sotto la voce dell’indice RAOS riferita quindi alla patologia sottostante e non al distretto anatomico.

Quando possibile furono inoltre eseguite misurazioni oggettive da parte del medico, come la misurazione della circonferenza a livello del ginocchio per la valutazione del riassorbimento dell’edema-gonfiore mediante applicazione di punti di repere accurati, nonché valutazioni oggettive della mobilità del paziente (capacità di esecuzione di specifici movimenti).

Risultati

La valutazione dei risultati à ̈ stata registrata per tutta la durata delle applicazioni; i pazienti affetti da artrite reumatoide sono stati seguiti per un periodo variabile da 14 mesi a 4 mesi come riportato nella tabella 3.

I risultati sono riportati nella figura 5 secondo il sistema di rappresentazione previsto dall’indice RAOS e sono la media delle misurazioni effettuate dai pazienti inseriti nello studio.

Nella figura, la linea tratteggiata rappresenta la condizione clinica prima del trattamento (PRE); la linea continua rappresenta la condizione clinica sucessivamente ad al ciclo di trattamento (POST).

I valori degli indici sono espressi in centesimi dove 100 corrisponde al completo benessere e 0 corrisponde ad una completa invalidità.

Gli indici relativi a dolore, sintomi, attivita’ nella vita quotidiana (ADL), attivita’ sportiva e ricreativa (Sport/Rec) e qualita’ della vita (QOL) sono rappresentati separatamente.

Come risulta dalla figura , analizzando l’andamento degli indici RAOS prima e dopo il ciclo di trattamento di 7 giorni con la composizione secondo l’invenzione, à ̈ evidente un marcato miglioramento di tutti gli indici sia valutati tutti e 5 insieme sia individualmente. L’osservazione del maggiore miglioramento della componente dolore , sintomi, attività di vita quotidiana (ADL), rispetto ad un più contenuto miglioramento osservabile nelle componenti attività sportive e ricreative (Sport/Rec), qualità della vita (QOL), à ̈ tipico dei pazienti affetti da patologie croniche ingravescenti (e simile a quanto osservato nei pazienti cronici affetti da osteoartrite). Inoltre questa differenza à ̈ più marcata nei pazienti cronici in fase di malattia più avanzata in cui l’articolazione in oggetto presenta caratteristiche tissutali di avanzata degenerazione. Anche nei pazienti affetti da artrite reumatoide trattati per tempi lunghi si osserva un graduale miglioramento della sintomatologia al ripetersi cicli di trattamento. Anche in questo caso, infatti, si osserva una sostanziale inversione del processo degenerativo a carico dei tessuti (articolare nel caso dell’artrite reumatoide) e una graduale rigenerazione tissutale chiaramente osservabile dal punto di vista clinico.

ESEMPIO 4: Trattamento di infiammazione cutanea

La formulazione A ottenuta come nell’esempio 1 secondo l’invenzione fu utilizzata nel trattamento di un paziente affetto da eczema alle mani e di un paziente affetto da psoriasi localizzata ai gomiti.

Il paziente con eczema era affetto da una grave forma di eczema da contatto alle mani come conseguenza di una già nota ipersensibilità ad un componente di detersivi. Le mani, prima del trattamento, apparivano arrossate, con zone di abrasione e con presenza di aree di desquamazione e presenza di croste. Tali fenomeni erano presenti con particolare intensità sia sul palmo delle mani sia sulle dita. In episodi analoghi, che si erano già manifestati in altre occasioni, il paziente aveva trattato la parte con pomate contenenti cortisonici e creme emollienti e idratanti. Negli episodi precedenti utilizzando la citata terapia, la patologia si era risolta in tempi variabili, a seconda della gravità della sintomatologia, dopo un trattamento della durata variabile da un minimo di due settimane a quattro settimane. Nel caso trattato il paziente aveva sviluppato l’eczema da tre giorni e non aveva ancora iniziato la terapia usuale e sopra descritta. Al paziente fu applicata la formulazione A, per la durata di quindici minuti due volte al giorno. Dopo due giorni di trattamento il paziente era completamente ristabilito e la cute delle mani era sana ed integra con completa scomparsa di rossore, desquamazione e croste. Il paziente, al momento dell’applicazione della composizione, riferì di aver provato bruciore sulla parte interessata oltre a una sensazione di calore e ad un lieve arrossamento.

È stato quindi provato l’effetto della composizione su un paziente affetto da psoriasi volgare (o in placca o nummulare) localizzata ai gomiti caratterizzata da aree di aumentata proliferazione epidermica, formazione di squame argentee o micacee abbondanti che ricoprivano placche eritematose. Il paziente dell’età di 82 anni era affetto dalla psoriasi da circa venti anni ed era soggetto a periodi di relativa stabilità seguiti da periodi di riacutizzazione della malattia. Per il contenimento della malattia il paziente utilizzava correntemente tra l’altro pomate emollienti, cheratolitiche, derivati della vitamina A e D, e cortisonici: gli effetti di questa terapia non erano di fatto evidenti e misurabili in termini di reale riduzione di malattia.

Al paziente fu applicata la formulazione A, per la durata di quindici minuti due volte al giorno. Dopo cinque giorni di trattamento, corrispondenti a dieci applicazioni, la parte affetta da malattia risultava nettamente migliorata con marcata riduzione del numero delle squame e dell’intensità ed estensione delle zone eritematose.

Alla luce dei risultati ottenuti sulla cute affetta da patologie croniche o ricorrenti, à ̈ evidente che anche a livello cutaneo la composizione secondo l’invenzione ha sia un effetto antinfiammatorio sia un effetto di vera e propria rigenerazione della cute e degli annessi cutanei. La composizione secondo l’invenzione à ̈ quindi adatta anche per la terapia di patologie infiammatorie della cute (come acne, rosacea etc.) e la psoriasi. Inoltre può essere utilizzata per scopi cosmetici su cute sana con scopo rigenerativo.

ESEMPIO 5: Trattamento di ascesso subareolare o mastite

La formulazione A ottenuta come nell’esempio 1 secondo l’invenzione fu utilizzata nel trattamento di una paziente affetta da ascesso subareolare o mastite. La paziente di sesso femminile di eta’ 42 anni presentava un tipico ascesso subareoalare in forma di recidiva da un precedente ascesso trattato due mesi prima con terapia della durata di 10 giorni comprendente antibiotico per via orale, FANS, pomata antibiotica e cortisone per uso topico.

La recidiva si presentava con rossore gonfiore e dolore subareoalare. La paziente fu trattata con applicazione della formulazione A secondo l’esempio 1 per via topica, ovvero sulla superficie della mammella, con applicazione notturna di circa 10 ore ripetuta per 5 volte. Già dopo la prima applicazione alla rimozione dell’applicazione la parte affetta da ascesso appariva decisamente migliorata, con la scomparsa quasi totale del gonfiore, rossore e completa scomparsa del dolore. Dopo la seconda applicazione la parte era completamente guarita con totale scomparsa dei segni di flogosi (rossore gonfiore dolore). I trattamenti furono continuati fino al completamento dei 5 giorni programmati. Per il trattamento della paziente affetta dall’ascesso subareolare non furono utilizzati altri farmaci quali antibiotici, cortisonici locali o sistemici e FANS.

È sorprendente ed ha il carattere della eccezionalità, la rapidità di azione antinfiammatoria e di rigenerazione tissutale con completo ripristino funzionale ottenuto grazie alla formulazione secondo la presente invenzione anche nel trattamento di infiammazioni acuta quali ad esempio gli ascessi.

Claims (33)

1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione per uso topico atta a promuovere la rigenerazione tissutale nel trattamento della degenerazione e/o del danno tissutale nell’uomo o nell’animale, comprendente albume disidratato d’uovo di animale oviparo, o un suo derivato o estratto.
2. 2. Composizione secondo la rivendicazione 1, per uso topico nel trattamento delle patologie infiammatorie associate a degenerazione e/o danno tissutale nell’uomo o nell’animale.
3. 3. Composizione secondo una delle rivendicazioni precedenti, comprendente una quantità di lisozima compresa tra 5 % e 20% sul peso della composizione.
4. 4. Composizione secondo una delle rivendicazioni precedenti, comprendente NaCl.
5. 5. Composizione secondo una delle precedenti rivendicazioni, comprendente almeno una sostanza scelta nel gruppo formato da antibiotici, antimicotici, antiossidanti, antiinfiammatori steroidei e non steroidei, miorilassanti, molecole dotate di attività proteolitica, molecole con proprietà anticoagulanti, farmaci biotecnologici, farmaci di origine naturale .
6. 6. Composizione secondo una delle rivendicazioni precedenti, per uso topico nel trattamento delle patologie infiammatorie croniche.
7. 7. Composizione secondo una delle rivendicazioni da 1 a 6, per uso topico nel trattamento delle patologie infiammatorie degenerative croniche.
8. 8. Composizione secondo una delle rivendicazioni da 1 a 6, per uso topico nel trattamento delle osteoartrosi croniche.
9. 9. Composizione secondo una delle rivendicazioni da 1 a 6, per uso topico nel trattamento delle patologie infiammatorie acute.
10. 10. Composizione secondo una delle rivendicazioni da 1 a 6, per uso topico nel trattamento della osteoartrite articolare.
11. 11. Composizione secondo una delle rivendicazioni da 1 a 6, per uso topico nel trattamento delle patologie infiammatorie di tendini e/o legamenti e/o tessuti muscolari.
12. 12. Composizione secondo una delle rivendicazioni da 1 a 6, per uso topico nel trattamento delle infiammazioni e/o danno tissutale conseguenti a patologie autoimmuni.
13. 13. Composizione secondo la precedente rivendicazione per uso topico nel trattamento di artrite reumatoide.
14. 14. Composizione secondo una delle rivendicazioni da 1 a 6, per uso topico nel trattamento delle patologie infiammatorie e/o danno tissutale della cute.
15. 15. Composizione secondo la rivendicazione precedente per uso topico nel trattamento di una patologia infiammatoria della cute, scelta nel gruppo formato da eczema e psoriasi.
16. 16. Composizione secondo una delle rivendicazioni da 1 a 6, per uso topico nel trattamento degli ascessi.
17. 17. Composizione secondo una delle rivendicazioni da 1 a 6, per uso topico nel trattamento delle mastiti.
18. 18. Composizione secondo una delle rivendicazioni da 1 a 6, per uso topico nel trattamento delle infiammazioni di tessuti parenchimatosi.
19. 19. Composizione secondo una delle rivendicazioni da 1 a 6, per uso topico nel trattamento delle patologie degenerative di tessuti parenchimatosi.
20. 20. Composizione una delle rivendicazioni da 1 a 6, per uso topico nel trattamento delle patologie infiammatorie ad eziologia virale.
21. 21. Composizione una delle rivendicazioni da 1 a 6, per uso topico nel trattamento delle patologie infiammatorie ad eziologia fungina.
22. 22. Composizione secondo una delle rivendicazioni da 1 a 6, per uso topico nel trattamento della degenerazione tissutale dopo sforzo e/o per il recupero funzionale dopo sforzo.
23. 23. Composizione secondo una delle rivendicazioni da 1 a 6, per uso topico cosmetico.
24. 24. Formulazione per uso topico caratterizzata dal fatto di comprendere da 5% a 40% in peso di albume d’uovo di animale oviparo disidratato e/o un suo derivato o estratto e da 60% a 95% in peso di acqua.
25. 25. Formulazione per uso topico caratterizzata dal fatto di comprendere una composizione secondo una delle rivendicazioni da 1 a 23 ed almeno un eccipiente adatto per formulazioni per uso topico.
26. 26. Formulazione secondo la rivendicazione precedente, caratterizzata dal fatto che detto eccipiente à ̈ scelto nel gruppo formato da glicole etilenico, dietilenico, trietilenico, propilenico, olio di vaselina.
27. 27. Formulazione secondo la precedente rivendicazione, caratterizzata dal fatto che detto eccipiente comprende glicole propilenico in una quantità compresa tra 5% e 45% in peso rispetto al peso totale di glicole propilenico e albume disidratato d’uovo di animale oviparo o suo derivato o estratto.
28. 28. Formulazione secondo la precedente rivendicazione, caratterizzata dal fatto che detto eccipiente comprende olio di vaselina in una quantità compresa tra 1% e 75% in peso rispetto al peso totale di olio di vaselina e albume disidratato d’uovo di animale oviparo o suo derivato o estratto.
29. 29. Formulazione secondo la rivendicazione 25, caratterizzato dal fatto di comprendere idrocarburi alifatici in forma gassosa.
30. 30. Formulazione secondo la rivendicazione 29, caratterizzato dal fatto che detti idrocarburi alifatici sono presenti in quantità compresa tra 10% e 90% in peso rispetto al peso dell’albume d’uovo disidratato e sono scelti nel gruppo formato da propene, butano e butene o suo derivato o estratto.
31. 31. Albume disidratato d’uovo di animale oviparo e/o un suo derivato o estratto per uso topico atto a promuovere la rigenerazione tissutale nel trattamento della degenerazione e/o del danno tissutale nell’uomo o nell’animale.
32. 32. Albume disidratato d’uovo di animale oviparo e/o un suo derivato o estratto per uso topico nel trattamento delle patologie infiammatorie associate a degenerazione e/o danno tissutale nell’uomo o nell’animale.
33. 33. Capo di abbigliamento pre-trattato con una composizione secondo una delle rivendicazioni da 1 a 23.