ITMI20121154A1 - Soluzione iniettabile di acetaminofene per la somministrazione spinale - Google Patents

Description

“Soluzione iniettabile di acetaminofene per la somministrazione spinaleâ€

Campo dell’invenzione

La presente invenzione riguarda una soluzione iniettabile di acetaminofene per la somministrazione spinale.

La presente invenzione origina nel settore dei farmaci in forma liquida idonea per la somministrazione per via spinale.

Nello specifico la presente invenzione concerne una formulazione farmaceutica iniettabile contenente acetaminofene come principio attivo per il trattamento del dolore postoperatorio mediante la somministrazione per via spinale.

Stato dell’arte

L’acetaminofene (acetil-p-aminofenolo) comunemente noto come paracetamolo (CAS No: 103-90-2) à ̈ un principio attivo provvisto di attività analgesica ed antipiretica ampiamente utilizzato nella prassi medica per alleviare il dolore acuto e cronico e per ridurre il livello della temperatura corporea quando eccede i valori fisiologici.

Il paracetamolo, diversamente dalla maggior parte dei farmaci analgesici di comune impiego, non à ̈ un FANS (farmaco antiinfiammatorio non steroideo), essendo pressoché sprovvisto di attività antiaggregante ed antinfiammatoria. Il suo meccanismo di azione rimane, a tutt’oggi, poco conosciuto sebbene questa molecola sia stata sintetizzata per la prima volta nel 1878 ed il suo impiego in campo medico sia consolidato da più di 100 anni.

In campo clinico, l acetaminofene trova applicazione essenzialmente come analgesico nel trattamento del dolore di lieve e media entità e come antipiretico nel trattamento degli stati febbrili in soggetti adulti e in bambini.

La forma farmaceutica più ricorrente per questo principio attivo à ̈ quella solida. Le formulazioni farmaceutiche a base di paracetamolo più tipiche sono quelle in forma solida di compressa, granulato o di supposte. In commercio sono altresì presenti formulazioni contenenti acetaminofene in forma di soluzione per infusione endovenosa. Si tratta di formulazioni indicate per il trattamento a breve termine del dolore di intensità media, in particolare del tipo che si presenta a seguito di intervento chirurgico. La somministrazione per via endovenosa à ̈ riservata ai casi in cui, dal punto di vista clinico, sussista la necessità di trattare il dolore e/o l'ipertermia con urgenza o nei casi in cui le altre vie di somministrazione siano impossibili da praticare.

La somministrazione di acetaminofene attraverso vie alternative a quelle tradizionali à ̈ rimasta ad oggi poco esplorata e, sostanzialmente, non ha trovato applicazioni concrete nel settore della terapia analgesica.

L’acetaminofene, non essendo provvisto di un’azione anestetica, non ha ad oggi trovato applicazione nel settore dell’anestesia di tipo generale, locale o loco-regionale come nel caso dell’anestesia spinale. Quest’ultima à ̈ una tecnica di anestesia nella quale una soluzione iniettabile contenente un principio attivo provvisto di attività anestetico-locale, viene iniettata attraverso la dura madre, la membrana meningea esterna che protegge il midollo spinale, nel canale midollare stesso. L’iniezione spinale viene comunemente praticata da personale medico altamente qualificato fra i processi spinosi di due vertebre, solitamente della zona lombare, utilizzando particolari aghi, lunghi e sottili.

La soluzione contenente il principio attivo provvisto di attività anestetico-locale, una volta iniettata in loco, si mescola al liquido cefalo-rachidiano, fluido biologico che bagna il midollo spinale ed à ̈ posto tra midollo e la dura. Durante l’iniezione spinale i rischi di provocare danni neurologici sono limitati dal fatto che il midollo spinale à ̈ protetto dalla pia madre, la più interna delle membrane meningee.

Durante l’infusione la soluzione contenente l’anestetico locale si miscela con il liquido cefalo-rachidiano provocando il blocco della conduzione nervosa degli impulsi ai cervello e determinando una perdita reversibile della sensibilità, che può essere accompagnata da paralisi motoria. Si determina così l’anestesia sia della parte anteriore del midollo, da cui originano le fibre motrici, sia della parte posteriore, da cui entrano le fibre sensitive. La somministrazione della soluzione contenente l’anestetico determina poi l’assenza di sensibilità dei territori innervati dalle radici nervose interessate, e nel contempo l’inibizione dell’attività muscolare e sensoriale.

Generalmente l’anestesia spinale viene utilizzata per interventi su organi dei piccolo bacino e sugli arti inferiori. Tipici esempi in cui trova impiego l’anestesia spinale sono l’appendicectomia, l’emioplastica, il taglio cesareo, artroscopie, chirurgia ortopedica degli arti inferiori ecc.

Tra le tecniche di anestesia spinale, si può poi distinguere tra iniezione epidurale e iniezione intratecale (IT). In quest’ultimo caso la soluzione contenente l’anestetico locale viene iniettata nel cosiddetto spazio subaracnoideo.

Mentre la tecnica intratecale à ̈ più invasiva di quella epidurale, poiché l’iniezione avviene in una zona più interna della spina dorsale, essa presenta il vantaggio di richiedere dosaggi comparabilmente inferiori di anestetico locale. Questo aspetto generalmente rappresenta un vantaggio poiché gli anestetici locali presentano una certa neurotossicità.

La durata dell’anestesia spinale, a seconda dell’anestetico locale utilizzato, può variare da una a tre ore, circa. Terminata questa azione, il paziente riprende progressivamente la mobilità e sensibilità; la percezione del dolore aumenta con il passare del tempo a causa degli esiti della pratica chirurgica.

L’azione antidolorifica degli anestetici locali rimane quindi essenzialmente limitata al tempo dell’intervento chirurgico per cui nell’immediato postoperatorio si rende indispensabile instaurare un’adeguata terapia antalgica. Nelle prime ore successive all’intervento chirurgico la sensazione di dolore generalizzato e localizzato nella regione dove à ̈ presente la ferita, à ̈ infatti particolarmente intensa ed à ̈ quindi necessario instaurare una efficace e pronta terapia antalgica.

Nella prassi medica sì à ̈ però osservato che per ottenere un adeguato effetto antalgico post operatorio à ̈ necessario somministrare analgesici in elevati quantitativi o in alternativa ricorrere alla somministrazione di farmaci oppioidi.

Entrambe questi approcci terapeutici non solo espongono i pazienti ad una serie di possibili effetti collaterali che variano in funzione del tipo e quantitativo di farmaco somministrato, ma inoltre in numerosi casi non forniscono una risposta antalgica adeguata.

Allo stato attuale si sente quindi l’esigenza di disporre di nuove terapie antalgiche da abbinare all’anestesia locale o loco-regionale al fine di determinare un’efficace azione analgesica quando l’effetto anestetico locale si attenua o termina.

Uno degli scopi della presente invenzione consiste quindi nel fornire formulazioni farmaceutiche per la somministrazione spinale che consentano di ottenere un’efficace azione antalgica nei casi di dolore acuto post-operatorio.

Un altro scopo della presente invenzione consiste nel provvedere una soluzione iniettabile contenente un principio attivo analgesico somministrabile per via spinale in occasione di un’anestesia loco-regionale, che determini un’efficace e duratura azione antalgica sul paziente, quando l’azione dell’anestetico locale si esaurisce.

SOMMARIO DELL’INVENZIONE

Gli inventori della presente domanda di brevetto hanno ora individuato che somministrando per via spinale una soluzione acquosa contenente una selezionata concentrazione di acetaminofene, si ottiene un’analgesia prolungata, sostanzialmente priva di effetti collaterali.

In accordo ad un primo aspetto la presente invenzione fornisce una soluzione acquosa iniettabile sovrasatura di acetaminofene per l’uso analgesico mediante somministrazione spinale in cui detta soluzione acquosa iniettabile sovrasatura comprende acetaminofene in una concentrazione compresa da 1 ,3 a 2,3% p/v.

Le soluzioni acquose sovrasature di acetaminofene con concentrazione da 1 ,3 a 2,3% p/v dell’invenzione sono inaspettatamente stabili, anche dopo un periodo di conservazione di oltre 18 mesi.

Gli inventori hanno riscontrato che somministrando una soluzione iniettabile acquosa sovrasatura di acetaminofene a livello spinale si ottiene un efficace effetto analgesico di durata inaspettatamente prolungata, tipicamente pari o superiore alle 24 ore. In particolare, la somministrazione per via spinale di una soluzione sovrasatura di acetaminofene secondo l’invenzione determina una efficace analgesia per almeno 24 ore nel topo e nel ratto, nel dolore infiammatorio indotto da carragenina e nel dolore post-chirurgico.

Gli inventori hanno inoltre trovato che soluzioni acquose sovrasature di acetaminofene sono compatibili con le soluzioni convenzionali di anestetici locali e possono quindi essere co-somministrate per via spinale. La co-somministrazione con gli anestetici locali à ̈ resa possibile o comunque facilitata poiché le soluzioni dell’invenzione hanno un quantitativo di solvente inferiore rispetto a soluzioni insature di acetaminofene.

La somministrazione di soluzioni iniettabili per via spinale generalmente presenta delle limitazioni. Una prima limitazione à ̈ di tipo fisico, poiché nell’anestesia spinale il farmaco viene perfuso in uno spazio definito e ristretto in cui può essere infuso un quantitativo limitato di soluzione. Nel caso della soluzione ipersatura di acetaminofene, questa limitazione à ̈ superata poiché un quantitativo terapeuticamente efficace di principio attivo à ̈ disciolto in un volume di solvente ridotto rispetto ad una soluzione convenzionale non satura dello stesso principio attivo.

Il basso volume di soluzione sovrasatura richiesto per ottenere una risposta terapeutica antalgica consente la somministrazione contemporanea con soluzioni di anestetici locali.

Ad esempio una soluzione sovrasatura di acetaminofene con un volume di ca.

0,5-1 ,5 mi di acqua può essere aggiunta ad una soluzione di pari volume di anestetico locale per ottenere una soluzione totale di ca. 1-6 mi che può essere somministrata per via spinale senza eccedere i limiti fisiologici imposti dallo spazio subdurale (intratecale).

La soluzione sovrasatura di acetaminofene può quindi essere aggiunta e/o miscelata ad una soluzione convenzionale di un anestetico locale per ottenere una analgesia efficace per un periodo di tempo superiore al periodo di attività dell’anestetico, in particolare nel caso in cui l’anestetico sia di breve o media durata d’azione.

Inoltre, le soluzioni di acetaminofene e quelle di anestetici locali presentano un’elevata compatibilità chimico-fisica che ne consente l’impiego concomitante o in miscela.

In accordo ad un secondo aspetto dell’invenzione viene fornita una soluzione acquosa sovrasatura di acetaminofene per l’uso analgesico comprendente la sua somministrazione spinale simultanea, separata o sequenziale con un anestetico locale.

La somministrazione spinale simultanea, separata o sequenziale di una soluzione acquosa sovrasatura di acetaminofene con un anestetico locale à ̈ anche resa possibile dalla elevata stabilità della soluzione acquosa sovrasatura di acetaminofene tal quale o in miscela con gli anestetici locali convenzionali.

In alcune forme di realizzazione la somministrazione spinale della soluzione sovrasatura di acetaminofene viene praticata prima dell’insorgenza del dolore, tipicamente prima di un intervento chirurgico. L’azione analgesica determinata dall’acetaminofene ha un effetto additivo e non sinergico positivo rispetto all’anestesia prodotta dall’anestetico locale. La durata del blocco sensoriale e motorio rimane invariata. Quindi la farmacocinetica dell’anestetico rimane invariata potendo consentire una rapida dismissione del paziente nel caso di somministrazione congiunta con anestetici di corta durata, nella pratica clinica.

In accordo ad un terzo aspetto dell’invenzione viene fornito un processo per preparare una soluzione acquosa sovrasatura di acetaminofene in particolare del tipo precedentemente descritto.

Tipicamente con il processo di preparazione della soluzione acquosa sovrasatura di acetaminofene dell’invenzione si elimina o riduce sostanzialmente la presenza di ossigeno o di aria disciolta nel solvente, determinando un incremento della stabilità della soluzione di acetaminofene.

In accordo a questo aspetto dell’invenzione viene fornito un processo per preparare una soluzione sovrasatura di acetaminofene comprendente la dissoluzione di acetaminofene in un solvente a base di acqua deossigenata mediante degassaggio in flusso di azoto.

La soluzione sovrasatura di acetaminofene ottenuta con il processo dell'invenzione à ̈ altamente stabile, ha un'elevata concentrazione di acetaminofene nel solvente e può essere miscelata con una soluzione di un anestetico locale convenzionale per ottenere una soluzione con un volume totale che à ̈ compatibile con il volume iniettabile per via spinale in unica somministrazione.

In accordo ad un altro aspetto dell’invenzione viene fornito un metodo di trattamento del dolore, in particolare dolore acuto postoperatorio, comprendente l’infusione spinale di una soluzione acquosa sovrasatura iniettabile di acetaminofene avente una concentrazione da 1,3 a 2,3 p/v in un quantitativo terapeuticamente efficace. La somministrazione per via spinale di soluzione sovrasatura di acetaminofene può essere praticata simultaneamente, separatamente o in sequenza con la somministrazione di un anestetico locale.

In alcune forme di realizzazione, il metodo di trattamento antalgico dell’invenzione comprende la somministrazione di un quantitativo terapeuticamente efficace di soluzione sovrasatura di acetaminofene prima dell’insorgenza del dolore, tipicamente prima dell’intervento chirurgico. In queste condizioni l’effetto analgesico conseguito ha una durata inaspettatamente prolungata ad esempio superiore alle 24 ore.

BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE

- la Figura 1 mostra una rappresentazione grafica in cui viene evidenziato l’effetto analgesico nel tempo di due soluzioni contenenti rispettivamente di 10 e 100 pg di acetaminofene in iperalgesia causata da induzione di infiammazione periferica, - la Figura 2 illustra una rappresentazione grafica in cui viene evidenziato lo sviluppo di edema conseguente all'infiammazione periferica misurato come incremento del volume della zampa di topi da laboratorio.

- la Figura 3 mostra una rappresentazione grafica in cui viene evidenziato l'effetto analgesico nel tempo di una soluzione contenente 200 pg di acetaminofene in un modello di dolore post-chirurgico nel ratto

- la Figura 4 mostra l’effetto di una cosomministrazione di acetaminofene (200 pg) ed una soluzione di cloro procaina 3% (20 pL)

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE

In accordo al primo aspetto, l’invenzione riguarda una soluzione acquosa iniettabile di acetaminofene per l’uso analgesico mediante somministrazione spinale in cui detta soluzione iniettabile à ̈ sovrasatura e convenientemente comprende acetaminofene disciolto in acqua in una concentrazione compresa da 1.3 a 2.3% p/v.

In accordo ad alcune forme di realizzazione, la soluzione acquosa iniettabile di acetaminofene à ̈ sovrasatura ed ha una concentrazione compresa da 1 ,5 a 2,0 p/v di acetaminofene.

La Richiedente ha trovato che l’impiego di soluzioni sovrasature di acetaminofene consente di ridurre il volume di solvente da somministrare nello spazio intratecale rendendo praticabile la co-somministrazione con soluzioni iniettabili di anestetici locali convenzionali.

Nell'ambito dell’invenzione sono utilizzabili soluzioni di acetaminofene con concentrazioni uguali o superiori a 1 ,3%. Queste soluzioni iniettabili forniscono una buona compliance e maneggevolezza di uso.

Nell’ambito dell’invenzione la soluzione di acetaminofene viene effettuata in maniera da somministrare un quantitativo terapeuticamente attivo di principio attivo.

Con il termine di terapeuticamente attivo si intende un dosaggio che determina una risposta antalgica apprezzabile dal soggetto a cui viene somministrata la soluzione sovrasatura di acetaminofene. Questo dosaggio varia a secondo delle condizioni, età peso del paziente.

In accordo a certe forme di realizzazione, l’effetto analgesico determinato dell’acetaminofene ha un’azione additiva e non sinergica positiva rispetto all’anestesia prodotta dall’anestetico locale. La durata del blocco sensoriale e motorio rimane invariata. Quindi la farmacocinetica dell’anestetico rimane invariata potendo consentire una rapida dismissione del paziente nel caso di somministrazione congiunta con anestetici di corta durata, nella pratica clinica umana.

Nell’ambito dell’invenzione con il termine soluzione satura si intende una soluzione che ha disciolto al suo interno la massima quantità di soluto possibile ad una certa temperatura, tipicamente posta a 20°C.

Con il termine di soluzione "sovrasatura†si intende una soluzione che possiede una concentrazione di soluto maggiore di quella che potrebbe essere sciolta in quelle condizioni di temperatura.

Tipicamente, nella soluzione sovrasatura dell’invenzione l’acetaminofene rappresenta il soluto in eccesso che non si separa spontaneamente per cristallizzazione. Si tratta di un fenomeno di “isteresi" ampiamente riconosciuto in fisica e motivato da un “conflitto†fra fattori contrastanti, alcuni che vorrebbero trascinare il fenomeno in una direzione (ad esempio la termodinamica, che favorirebbe la cristallizzazione del soluto in eccesso), ed altri che invece la ostacolano (ad esempio la viscosità della soluzione e soprattutto l’assenza di centri di enucleazione che diano il via alla cristallizzazione, tutti fattori questi che procrastinano nel tempo la cristallizzazione).

Specificatamente, neH’ambito dell’invenzione con il termine di soluzione sovrasature di acetaminofene si intendono soluzioni con una concentrazione di acetaminofene pari o superiore a ca. 13 mg/ml o 1 ,3% p/v in acqua, alla temperature di 20°C.

Con il termine di dose di acetaminofene si intende un quantitativo di acetaminofene e/o suoi sali o derivati che sia efficace a determinare una anestesia loco-regionale centrale, a seguito di perfusione attraverso la via spinale.

La soluzione sovrasatura di acetaminofene può avere una concentrazione di acetaminofene non superiore a 25 mg/ml, com<'>spondente al 2,5% p/v, livello oltre al quale si possono verificare fenomeni di ricristallizzazione del principio attivo.

Tipicamente, le soluzioni sovrasature di acetaminofene dell’invenzione hanno una concentrazione di acetaminofene compresa da 1 ,3 a 2,3%.

Nella soluzione sovrasatura di acetaminofene dell’invenzione la fase solvente à ̈ a base di acqua, tipicamente sterile ed apirogena.

In accordo ad alcune forme di realizzazione la soluzione sovrasatura di acetaminofene à ̈ sostanzialmente priva di conservanti, e/o additivi e/o co-solventi.

In accordo ad alcune forme di realizzazione la soluzione sovrasatura dell’invenzione ha un pH compreso da 4,5 a 6,5. In alcune forme di realizzazione questo intervallo di pH viene regolato aggiungendo un agente tamponante in quantitativi idonei.

In accordo ad alcune forme di realizzazione la soluzione di acetaminofene dell’invenzione ha un pH sostanzialmente pari a 5,5.

In accordo ad alcune forme di realizzazione dell’invenzione la soluzione sovrasatura di acetaminofene dell’invenzione comprende uno o più agenti tamponanti.

Al fine di regolare il pH della soluzione dell’invenzione in un intervallo prestabilito à ̈ possibile utilizzare un qualsiasi agente tamponante impiegato nella formulazione di soluzioni iniettabili per via spinale. A titolo di esempio, idonei agenti tamponanti comprendono acidi carbossilici come acido citrico, fosfati o bifosfati alcalino o alcalino terrosi come sodio-diidrogeno fosfato (Na2HP04).

In accordo ad alcune forme di realizzazione la soluzione di acetaminofene dell’invenzione ha una osmolalità compresa tra 80 e 150 mOsm/kg. Al fine di modificare l’osmolalità della soluzione stessa à ̈ possibile utilizzare agenti isoosmotici.

In alcune forme di realizzazione la soluzione di acetaminofene dell’invenzione ha una densità relativa a 20°C compresa tra 1.003 e 1.010 g/g.

Tipicamente, la soluzione acquosa sovrasatura di acetaminofene dell'invenzione trova applicazione nel trattamento e/o nella prevenzione del dolore ed in particolare nel trattamento antalgico post operatorio. A titolo di esempio la soluzione sovrasatura di acetaminofene trova applicazione nella terapia analgesica postoperatoria di interventi chirurgici quali l’appendicectomia, l’emioplastica, il taglio cesareo, le artroscopie, la chirurgia ortopedica degli arti inferiori ecc.

In alcune forme di realizzazione per ottenere un efficace effetto analgesico si inietta per via spinale un quantitativo di acetaminofene compreso da 6 a 60 mg, tipicamente da 8 a 40 mg.

A titolo di esempio, per ottenere questi dosaggi terapeutici à ̈ possibile somministrare un quantitativo di soluzione sovrasatura compreso da 0,5 a 1 ,3 mi contenente acetaminofene all’1 ,5% p/v.

L’efficacia terapeutica riscontrata somministrando per via spinale quantitativi di acetaminofene considerevolmente inferiori a quelli richiesti da altre modalità di somministrazione per ottenere una pari risposta, rappresenta uno dei vantaggi della presente invenzione.

A titolo di esempio, la dose efficace di acetaminofene somministrata per via spinale, in forma di soluzione sovrasatura secondo l’invenzione, à ̈ ca. 1/100 la dose di acetaminofene somministrato per via orale necessaria per ottenere la stessa risposta antalgica. Infatti neH’uomo la massima dose orale ammessa nelle 24 ore à ̈ pari a 4 g. La dose massima spinale prevista per la pratica clinica umana à ̈ pari a 40 mg, dose che ne consente l'utilizzo anche in pazienti con patologie epatiche.

Questa drastica riduzione del dosaggio di principio attivo necessario per ottenere una risposta analgesica comporta una serie di vantaggi in termini di riduzione di tossicità sistemica del farmaco e di effetti collaterali. In particolare, i bassi dosaggi di acetaminofene richiesti per ottenere un effetto analgesico mediante somministrazione spinale della formulazione dell’invenzione, riducono consistentemente i rischi di epatotossicità associati con la somministrazione di acetaminofene.

Inoltre, il basso volume di soluzione sovrasatura di acetaminofene richiesto per ottenere una adeguata risposta terapeutica consente la sua miscelazione o somministrazione in contemporanea con altri principi attivi in forma di soluzione iniettabile per via spinale poiché l'aumento di volume del liquido cefalo rachidiano post-iniezione rientra nei limiti fisiologici.

In accordo ad alcune forme di realizzazione la soluzione sovrasatura di acetaminofene viene somministrata per via intratecale.

In alcune forme di realizzazione la soluzione sovrasatura di acetaminofene dell’invenzione ha un contenuto di aria o ossigeno disciolto nel solvente di acqua inferiore a 200ppb.

La sostanziale assenza di ossigeno aumenta la stabilità della soluzione di acetaminofene dell'invenzione consentendone Io stoccaggio per lunghi periodi di tempo, fino oltre 18 mesi. È stata verificata anche la stabilità a basse ed elevate temperature conducendo studi a 4°C, 40°C e 60°C e le soluzioni si sono mostrate stabili rispettivamente per almeno 3, 6 e 3 mesi.

In alcune forme di realizzazione la soluzione sovrasatura di acetaminofene contiene acqua deossigenata come solvente.

In accordo ad un secondo aspetto dell’invenzione viene fornito un processo per la produzione di una soluzione sovrasatura di acetaminofene comprendente la soiubilizzazione di acetaminofene in un quantitativo maggiore o uguale a 13 mg/mi (1 ,3% p/v) in acqua deossigenata mediante azotazione.

In alcune forme di realizzazione il processo di preparazione della soluzione dell’invenzione comprende la miscelazione di acqua per iniezione e acetaminofene in atmosfera di azoto o in presenza di corrente di azoto in cui I’acetaminofene à ̈ fornito in un quantitativo per dare una soluzione medicata sovrasatura di acetaminofene.

In una forma di realizzazione alternativa si miscela acetaminofene con acqua deossigenata o deareata mediante azotazione sino ad ottenere il completo scioglimento dell’acetaminofene nell'acqua.

In accordo ad alcune forme di realizzazione il processo di produzione della soluzione sovrasatura di acetaminofene comprende le seguenti fasi:

a) dissoluzione di acetaminofene in acqua deossigenata mediante degassaggio in flusso di azoto,

b) filtrazione della soluzione di acetaminofene ottenuta in corrente di azoto, c) opzionale ripartizione della soluzione in corrente di azoto,

d) sterilizzazione della soluzione.

In accordo ad alcune forme di realizzazione, nella fase a) del processo l’acetaminofene viene dissolto in acqua sino ad ottenere una soluzione acquosa sovrasatura con una concentrazione di acetaminofene tipicamente da 1 ,3 a 2,3 p/v.

Secondo alcune forme di realizzazione del processo, nella fase iniziale di dissoluzione di acetaminofene in acqua sono aggiunti uno o più agenti tampone, tipicamente acido citrico o sodio di-idrogeno fosfato, per regolare il pH detta soluzione acquosa nell’intervallo da 4,5 a 6,5.

In accordo ad alcune forme di realizzazione la fase b) di filtrazione della soluzione di acetaminofene viene effettuata mediante filtro sterilizzante.

In accordo ad alcune forme di realizzazione, la fase di sterilizzazione della soluzione di acetaminofene viene realizzata mediante riscaldamento tipicamente a temperature superiori 100°C per un tempo adeguato a sterilizzare, ad esempio pari o superiore a 15 minuti.

In accordo ad alcune forme di realizzazione la soluzione sovrasatura di acetaminofene viene confezionata in idonee fiale sterili in presenza di gas inerte, tipicamente azoto, al fine di prevenire fenomeni ossidativi che potrebbero pregiudicare la stabilità della soluzione.

In accordo ad un terzo aspetto della presente invenzione viene fornita una soluzione acquosa sovrasatura di acetaminofene per l’uso analgesico comprendente la somministrazione spinale simultanea, separata o sequenziale con un anestetico locale.

In alcune forme di realizzazione la somministrazione della soluzione sovrasatura di acetaminofene viene praticata simultaneamente con la somministrazione di un anestetico locale.

In certe forme di realizzazione la somministrazione simultanea prevede la miscelazione della soluzione di acetaminofene con una soluzione di un anestetico locale.

Uno dei vantaggi della soluzione sovrasatura di acetaminofene à ̈ costituto dalla possibilità di avere un elevato contenuto di principio attivo in un volume ridotto di solvente. Tipicamente le soluzioni di acetaminofene dell’invenzione contengono da 1.3 a 2.3 mg per mi di solvente, tipicamente acqua per iniezione.

Queste soluzioni possono essere miscelate con le soluzioni di anestetici locali convenzionali che tipicamente hanno un volume compreso tra 1 e 2,5 mi, per ottenere una miscela finale per infusione con un volume totale convenientemente compreso da 2 a 4 mi.

La somministrazione spinale contemporanea di anestetico locale e soluzione sovrasatura di acetaminofene consente di ottenere un effetto combinato anestetico ed analgesico praticando una unica iniezione spinale limitando così i rischi di lesione midollare del paziente ed aumentando la compliance al trattamento combinato anestetico-analgesico.

In accordo ad un altro aspetto la presente invenzione fornisce un metodo di trattamento combinato anestetico-analgesico che comprende la somministrazione simultanea, separata o sequenziale di una soluzione sovrasatura di acetaminofene ed una soluzione di anestetico locale.

Un ulteriore vantaggio della soluzione di acetaminofene dell’invenzione risiede nella sua compatibilità con gli anestetici locali convenzionali.

Nell’ambito della presente invenzione à ̈ pertanto possibile utilizzare un qualsiasi anestetico che sia somministrabile per via spinale, indipendentemente dalla sua durata d’azione.

Ad esempio trovano applicazione nell’ambito dell’invenzione gli anestetici locali a breve durata di azione come lidocaina, articaina, oxybuprocaine, cloroprocaina oppure un anestetico locale a media durata di azione scelto tra prilocaina, mepivacaina, etidocaina oppure un anestetico locale a lunga durata d’azione scelto tra ropivacaina, bupivacaina, cincocaina, levobupivacaina, proxymetacaine, tetracaina.

La presente invenzione verrà ora descritta facendo riferimento ai seguenti esempi che vengono forniti a meri fini illustrativi e non devono essere intesi in senso limitativo della presente invenzione.

ESEMPIO 1

Soluzione sovrasatura di acetaminofene iniettabile per via spinale avente la seguente formulazione:

acetaminofene 15 mg

acqua sterile iniettabile 1 mi

La soluzione presentava un pH di 5,7

ESEMPIO 2

Soluzione tamponata sovrasatura di acetaminofene iniettabile per via spinale avente la seguente formulazione:

acetaminofene 20 mg

acqua sterile iniettabile 1 mi

acido citrico 0,45 mg

sodio diidrogeno fosfato 0,91 mg

Il pH della soluzione era di ca. 5,5

ESEMPIO 3

Formulazione combinata anestetica-analgesica iniettabile per via spinale avente la seguente formulazione

acetaminofene 20 mg

cloroprocaina 10 mg

acqua sterile iniettabile 5 mi

ESEMPIO 4

Sono state studiate 4 soluzioni di acetaminofene a differente concentrazione: soluzione insatura con contenuto di 10 mg/ml (1.0%) di acetaminofene, soluzione sovrasatura con contenuto di 15 mg/ml (1.5%) di acetaminofene soluzione sovrasatura con contenuto di 20 mg/ml (2.0%) di acetaminofene soluzione ipersatura con contenuto di 25 mg/ml (2.5%)

e due formulazioni: Acetaminofene in acqua e Acetaminofene in acqua tampone citrato.

Per la soluzione ipersatura si sono riscontrati fenomeni di ricristallizzazione nella fase di riempimento del prodotto in fiale.

Le soluzioni di acetaminofene sono state preparate utilizzando acqua deossigenata mediante azotazione (residuo di ossigeno < 200 ppb), nel caso delle soluzioni di solo Acetaminofene si sono ottenuti valori di pH iniziali intorno a 6.0, indipendentemente dalla concentrazione del acetaminofene stesso, in ogni caso compresi 4.5 e 6.5.

La solubilizzazione del principio attivo à ̈ avvenuta in acqua riscaldata in condizioni definite (circa 50°C) . La soluzione così ottenuta può essere conservata a lungo entro un ampio intervallo di temperatura senza riprecipitazione e/o alterazione chimica del acetaminofene.

La solubilità del Acetaminofene a 20°C risultava essere di circa 13 mg/ml (1 ,3% p/v). Le soluzioni di acetaminofene sono state ottenute con un processo che prevedeva le seguenti fasi schematiche:

a) dissoluzione in acqua deossigenata mediante degassaggio in flusso d’azoto del principio attivo e degli eccipienti per le formulazioni ove presenti

b) Filtrazione della soluzione in corrente di azoto

c) Ripartizione della soluzione in corrente di azoto

d) Sterilizzazione delle fiale a 121°C per 15 minuti.

Sono state realizzate le seguenti soluzioni iniettabili:

RD029 RD029 RD028 RD028 RD026 RD026 mg/ml PH PH pH PH pH pH naturale tamponato naturale tamponato naturale tamponato Acetaminofene 10 10 15 15 20 20 Acido Citrico 0.45 0.45 0.45 Disodio

0.91 0.91 - 0.91 Fosfato

WFI 990 988.64 985 983.64 980 978.64

Dopo il carico nel dissolutore l’acqua per iniettabili à ̈ stata degasata tramite ebollizione e in seguito raffreddata a 60°C. È stato aggiunto acetaminofene e, per le soluzioni tamponate, acido citrico e disodio fosfato. La soluzione à ̈ stata lasciata sotto agitazione, mantenendo un costante insufflaggio di azoto, per 25 minuti.

Il valore di pH misurato a questo punto della preparazione ha dato i seguenti risultati:

RD029 RD029 RD028 RD028 RD026 RD026 PH pH PH PH PH pH naturale tamponato naturale tamponato naturale tamponato pH 5.39 5.72 5.42 5.76 4.89 5.82

Dopo 25 minuti dall’aggiunta di attivo ed eccipienti e raggiunti i 40°C, la soluzione à ̈ stata filtrata sotto pressione di azoto e raccolta in palloni precedentemente purgati con gas inerte (N2). La ripartizione in fiale à ̈ avvenuta in corrente di azoto e le fiale sono state sottoposte a sterilizzazione terminale in autoclave in condizioni di over-kill (121°C per 15 minuti).

Le analisi effettuate sulle fiale dopo sterilizzazione hanno dato i seguenti risultati: RD029 RD029 RD028 RD028 RD026 RD026

pH pH PH PH pH PH

naturale tamponato naturale tamponato naturale tamponato

Colore e

Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme trasparenza

pH della

5.9 5.8 5.9 5.8 6.0 ' 5.8 soluzione

Titolo

Acetaminofene 100.5 100.9 101.4% 101.0% 100.2% 100.6%

(HPLC)

Titolo 4-Non Non Non Non Non Non aminofenolo

rilevato rilevato rilevato rilevato rilevato rilevato (HPLC)

Titolo di-Non Non Non Non Non Non acetaminofene

rilevato rilevato rilevato rilevato rilevato rilevato (HPLC)

Titolo altre

Non Non Non Non Non Non impurezze

rilevato rilevato rilevato rilevato rilevato rilevato (HPLC)

5.20 > 10 12.67 > 10 7.87 > 10

7.47 > 10 8.74 > 10 9.41 > 10 Contaminazione pm pm pm

pm; 0.13 > pm; 0.21 pm; 0.32 > particeliare 0.33 > 25 0.33 > 25 0.67 > 25

25 pm > 25 pm 25 pm pm pm pm

Stabilità delle soluzioni di acetaminofene studiate

Stabilità: 3 lotti con concentrazione di acetaminofene rispettivamente di 1%, 1.5% e

2% p/v sono stati posti a 4°C, 25°C, 30°C, 40°C e 60°C.

Sui campioni a 4°C non sono state condotte analisi chimico-fisiche. Lo scopo dello

stoccaggio a basse temperature era verificare l’eventuale ricristallizzazione del

principio attivo. A tale scopo i campioni sono stati sottoposti ad analisi visiva

settimanale. Dopo 3 mesi non si à ̈ evidenziata la presenza di precipitato in nessuna delle soluzioni testate.

Dopo 9 mesi a 25 e 30°C, 6 mesi a 40°C e 3 mesi a 60°C le soluzioni risultano essere inalterate dal punto di vista chimico-fisico.

Il pH delle soluzioni non tamponate mostra un andamento crescente partendo da valori di circa 6.0 e arrivando al 6.5 nella condizione di massimo stress (60°C).

Il titolo del acetaminofene rimane inalterato. Il prodotto di ossidazione, 4-amminofenolo, rimane sempre sotto al limite di rilevamento del metodo HPLC utilizzato per l’analisi. La concentrazione del dimero rimane sempre inferiori allo 0.10%. Non vengono rilevate altre impurità.

La contaminazione particellare, testata ad ogni punto di stabilità sui campioni posti a 40°C, rimane sotto al limite di farmacopea.

ESEMPIO 5

Stabilità chimico- fisica delle miscele di acetaminofene e anestetici locali per uso spinale.

Le soluzioni con concentrazione di acetaminofene 1.5% e 2% p/v dell’Esempio 4 sono state miscelate con diversi anestetici per uso spinale (delle classi delle amidi ed esteri, quali ad esempio Bupivacaina HCI, Lidocaina HCI, Prilocaina HCI, Cloroprocaina HCI, Mepivacaina HCI, Ropivacaina HCI) in varie proporzioni in modo da coprire l’intero intervallo di dosaggio conosciuto di ognuno di questi anestetici ed un intervallo di dosaggio di acetaminofene da 10 mg a 60 mg.

Tali miscele sono state preparate usando strumenti e metodologie comunemente utilizzate dai medici anestesisti (siringhe, aghi e ordine di aggiunta dei componenti). Le prove effettuate hanno coinvolto i seguenti anestetici ad uso spinale:

Cloroprocaina 1%: dosaggio minimo: 4ml; dosaggio massimo 5ml Cloroprocaina 3%: dosaggio minimo: 1.3ml; dosaggio massimo 1.7ml Prilocaina 2% Iperbarica: dosaggio minimo: 2ml; dosaggio massimo 3ml Prilocaina 2%: dosaggio minimo: 2.5ml; dosaggio massimo 4ml Ropivacaina 5mg/ml: dosaggio minimo: 3ml; dosaggio massimo 5ml Ropivacaina 10mg/ml: dosaggio minimo: 1.5ml; dosaggio massimo 2.5ml Bupivacaina 0.5% Iperbarica: dosaggio minimo: 1.5ml; dosaggio massimo 4ml Mepivacaina 2%: dosaggio minimo: 1ml; dosaggio massimo 3ml Mepivacaina 4%: dosaggio minimo: 0.5ml; dosaggio massimo 1.5ml Lidocaina 0.5%: dosaggio minimo: 8ml; dosaggio massimo 16ml Lidocaina 2%: dosaggio minimo: 2ml; dosaggio massimo 4ml

Per ogni dosaggio, minimo e massimo, di ogni anestetico ad uso spinale, sono state preparate miscele con le soluzioni di Acetaminofene 1.5% e 2% con dosaggi da 10mg a 60mg:

Acetaminofene 1.5%: dosaggio minimo: 0.7ml; dosaggio massimo 4ml Acetaminofene 2%: dosaggio minimo: 0.5ml; dosaggio massimo 3ml

La miscelazione dei due prodotti (anestetico e Acetaminofene) à ̈ stata effettuata seguendo le modalità operative utilizzate comunemente in anestesia. Il prelievo delle soluzioni à ̈ stato effettuato utilizzando la stessa siringa sterile attraverso un ago di diametro 18G ed espellendo la miscela così creata in un vials di vetro attraverso un ago per anestesia spinale (i diametri utilizzati sono stati 24G, 25G e 27G).

L’ordine di prelievo delle soluzioni (prima anestetico e poi Acetaminofene e viceversa) à ̈ stato variato più volte in modo da valutare entrambe le casistiche e le miscele risultanti sono state monitorate per 10 giorni per valutare l’assenza di precipitato. Nessuna delle soluzioni preparate ha mostrato presenza di precipitato fino a 10 giorni dalla preparazione.

La miscela con dosaggio minimo di Bupivacaina 0.5% Iperbarica (1.5ml) e dosaggio massimo di Acetaminofene 2% (3ml) à ̈ stata preparata 3 volte. La prima volta seguendo le comuni modalità operative, la seconda volta lasciando la miscela in siringa e mettendola alla temperatura di 4°C per 10 giorni, la terza volta preparando la miscela alla temperatura di 15°C. In nessuno di questi casi si à ̈ osservata la presenza di cristalli e/o di precipitato.

Sono state effettuate anche due prove senza aggiunta di anestetico, ma solo prelevando il Acetaminofene 2%. Nella prima prova il Acetaminofene à ̈ stato prelevato tramite siringa attraverso un ago 18G ed espulso in un vial di vetro attraverso un ago 27G. Dopo un’ora dall’espulsione della soluzione non si à ̈ osservata la presenza di cristalli e/o di precipitato; dopo 19 ore dalla preparazione si à ̈ osservata la presenza di cristalli aghiformi.

Nella seconda prova il Acetaminofene 2% à ̈ stato prelevato tramite siringa attraverso un ago 18G e lasciato nella siringa. Dopo 30 minuti si à ̈ osservata la formazione di cristalli all’interno della soluzione.

Tutte le miscele così prodotte sono state analizzate dal punto di vista chimico sia per quanto riguarda il acetaminofene, sia per il principio attivo dell’anestetico. In nessun caso si sono riscontrati fenomeni di degradazione significativi nell’arco delle 24 ore.

ESEMPIO 6

L’efficacia della soluzione sovrasatura di acetaminofene somministrata per via spinale (IT) à ̈ stata testata con esperimenti esplorativi in un modello di dolore infiammatorio nel topo, indotto mediante l'iniezione intraplantare (iniezione nella zampa sinistra posteriore, da qui in poi definita come “sito di infiammazione†) di carragenina (50 pi 1%).

La soglia dolorifica in seguito a stimolazione meccanica (espressa in grammi) à ̈ stata misurata dopo 2, 4, 6 e 24 ore dopo l’induzione dell'infiammazione. Tale soglia à ̈ da ritenersi un indice di dolore infiammatorio.

Lo sviluppo dell’edema nel sito di infiammazione à ̈ stato misurato ed espresso come incremento di volume (mL) del sito di infiammazione.

La somministrazione spinale nel topo à ̈ stata effettuata come descritto da Fairbanks (2003).

Gruppi sperimentali:

N=5 topi hanno ricevuto veicolo spinale (IT; da intendersi come placebo) e somministrazione intraplantare di carragenina

N=7 topi hanno ricevuto acetaminofene IT (10 pg) e somministrazione intraplantare di carragenina

N=7 topi hanno ricevuto acetaminofene IT (100 pg) e somministrazione intraplantare di carragenina

Risultati

IT acetaminofene alla dose di 100 pg per topo risultava efficace nel ridurre il dolore infiammatorio nel topo. I topi a cui era stato somministrato IT acetaminofene alla dose di 100 pg avevano una soglia dolorifica significativamente più alta in seguito alla stimolazione meccanica del sito di infiammazione (Figura 1).

IT acetaminofene alla dose di 100 pg per topo produceva solo una leggera riduzione (circa il 20%) dello sviluppo deH’edema nel sito di infiammazione durante le prime due ore dopo l’induzione (Figura 2).

IT acetaminofene alla dose di 10 pg per topo non era efficace nel ridurre il dolore infiammatorio in modo significativo rispetto al gruppo di topi controllo (Figura 1) A tutte le dosi testate IT acetaminofene non produceva nessun evidente segno di tossicità, né evidente alterazioni comportamentali e motorie.

Nell’allegata Figura 1 viene evidenziata la soglia dolorifica in seguito alla stimolazione meccanica del sito di infiammazione dopo somministrazione IT di placebo, 10 pg e 100 pg di acetaminofene.

In Figura 2 viene riportato lo sviluppo deH’edema nel sito di infiammazione durante le prime due ore dopo l’induzione dopo somministrazione IT di placebo, 10 pg e 100 pg di acetaminofene

Di seguito vengono riportate i dati grezzi e la relativa analisi statistica dell'esempio 6.

Soglia di Iperalgesia meccanica { vaio ri espr essi in grammi)

†̃<•>'<ΛÎ1⁄2 !>* — r-<1>.. f -

3⁄43⁄4S3⁄4|3⁄43⁄4?ÌÌfli<;>i<i>sSlKéiiÈiÌÌ<iÉ3⁄43⁄4Ss3⁄4i3⁄4^ mm basale 42.5 32-5 47,5<1>37.5 32,5

2 or e 13 14 9 9 8

4 ore 12 13 8.5<:>9 6 or e 11.5 10 9.5 11 9

- -<»>—— — 24 «re 12 10.5 S ; 8.5 7.5

. . . 1 II *

ì 1 1

I^ÌÌÌÌM*Ì basale 32.5 f 42,5 32,5 i 32,5 22,5 3Q,Q ì 25/0 - - 2 ore 8,0 i 9,0 11,5 ! 8.0 8,0 9,0 10,0

4 ore 13,0 7,0 7,5 13,0 9,0 7,0 8,5 6 ore 11,5 13,0 9,0 11,0 10.0 7.5 10,0 24 ore 13,0 11,5 12,0 13,0 12,0 9,5 | 11,5

— . — — :·â„¢ :

MtamlnofenefllOOdn^S^^W^ basale 27.5 j 35 20 1 37-5 32.5 30 30 2 ore 23.5<:>12.5 23 f 17 13. S 14 ìLs 4 ore 20 : 17.5 20 16 20 17.5 15 6 or e 20 1 15 21.5 15.5 16 17 16 24 «re 19 14.5 19 J 21.5 16.5 18 17

Î ̄

Volume detb : ^ ^ * -ϊγ """ in rnL);

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· â– â–  - · · J . m-rm 3⁄4Τι*ηΙ3⁄4· H·

basale 0.25 0,25 0.23 0.2 0.24

2 ore,0,4<•>0.41 0.39 0.35 0.39

4 or e 0.42 0,42 0,391 0.39 0.37

6 ore<.>0,41 0-44 0.4 0.39 0.37

24 ore 0.48 0.44 0.43 0,38 0.4

;j * !

- Acetaminofer mmmam . . basale 0,29 0.24 0,2 0.21 0.26 0.221 0.29:

2 0fé 0.43 0,36 0.38 0.37 0,44 0.36 0.37 4 ore 0.39 0.36 0.34 0,38 0.44 0.411 0.44 6 ore 0.44 0.38 0,33 0.37 0,45 0.33 0.36 24 óre 0.47 0.4 0.46 0.37 0.5 0.42 1 0.42

iifi©il3⁄43⁄4:j^tajnÃŒ3⁄4i6itó»e3⁄400ua3⁄48ÃŒ®SlÃŒ basale 0.27 0,28 0.29 0,24 0,26 0.25 Î ̃.Ι& 2 ore 0.32 0.34 0.33 0,33 0,37 0.36 0.33 4 ore

- — . — - - 0,35 0,37 0,38 0,36 0.38 0.35 0.34

G ore 0.38 0.4 0.39 0.38 0.43 0.4 0,35 24 ore 0.33 0.41 0.42 0.44 0.47 0-45 0.46

. . . . . :j . .

ogni colonna rappresenta un diverso soletto sperimentale

ESEMPIO 7

L’efficacia della soluzione sovrasatura di acetaminofene somministrata per via spinale (IT) à ̈ stata testata con esperimenti esplorativi in un modello di dolore postoperatorio nel ratto. Il dolore post operatorio à ̈ stato indotto mediante incisione e successiva sutura della regione subplantare della zampa sinistra posteriore, come descritto da Timothy J. Brennan (1996).

La soglia dolorifica in seguito a stimolazione meccanica (espressa in grammi) à ̈ stata misurata dopo 2, 4, 6 e 24 ore dopo l'incisione. Tale soglia à ̈ da ritenersi un indice di dolore ed iperalgesia della zona interessata ad intervento chirurgico.

Gruppi sperimentali:

N=5 ratti hanno ricevuto veicolo spinale (IT; da intendersi come placebo) immediatamente prima della procedura chirurgica.

N=5 ratti hanno ricevuto acetaminofene IT (200 pg) immediatamente prima della procedura chirurgica.

Risultati

IT acetaminofene alla dose di 200 pg per ratto risultava efficace nel ridurre il dolore post-operatorio, come evidenziato in Figura 3. I ratti a cui era stato somministrato IT acetaminofene alla dose di 200 pg avevano una soglia dolorifica significativamente più alta in seguito alla stimolazione meccanica del sito di incisione (Figura 3). IT acetaminofene alla dose di 200 pg produceva una significativa analgesia cumulativa nell’arco delle 24 ore.

IT acetaminofene non produceva nessun evidente segno di tossicità, né evidenti alterazioni comportamentali o motorie.

Di seguito vengono riportate i dati grezzi e la relativa analisi statistica secondo il presente esempio.

ESEMPIO 8

L’efficacia della soluzione sovrasatura di acetaminofene somministrata per via spinale (IT) à ̈ stata testata con esperimenti esplorativi in un modello di dolore postoperatorio nei ratto in associazione ad una soluzione di cloroprocaina 3%.

Il dolore post operatorio à ̈ stato indotto mediante incisione e successiva sutura della regione subplantare della zampa sinistra posteriore, come descritto da Timothy J. Brennan (1996).

La soglia dolorifica in seguito a stimolazione meccanica (espressa in grammi) à ̈ stata misurata 4 ore dopo l’incisione. In tale arco temporale ci si attende la completa risoluzione dell’effetto anestetico della cloroprocaina spinale. La riduzione della soglia dolorifica à ̈ da ritenersi un indice di dolore ed iperalgesia della zona interessata da intervento chirurgico.

Gruppi sperimentali:

N=5 ratti hanno ricevuto veicolo spinale (IT; da intendersi come placebo) immediatamente prima della procedura chirurgica

N=5 ratti hanno ricevuto acetaminofene IT (200 pg) immediatamente prima della procedura chirurgica

N=4 ratti hanno ricevuto cloroprocaina IT (3%, 20 pL) immediatamente prima della procedura chirurgica

N=4 ratti hanno ricevuto acetaminofene IT (200 pg) cloroprocaina IT (3%, 20 pL) immediatamente prima della procedura chirurgica.

Risultati

IT acetaminofene alla dose di 200 pg per ratto risultava efficace nel ridurre il dolore post-operatorio, come evidenziato in Figura 4. I ratti a cui era stato somministrato IT acetaminofene alla dose di 200 pg avevano una soglia dolorifica significativamente più alta in seguito alla stimolazione meccanica del sito di incisione (Figura 4).

IT cloroprocaina (3%, 20 pL) per ratto non modificava la soglia dolorifica in seguito alla stimolazione meccanica del sito di incisione, indicando una risoluzione dell’effetto anestetico.

IT acetaminofene alla dose di 200 pg per ratto in co-somministrazione con cloroprocaina (3%, 20 pl_) producevano un significativo aumento della soglia dolorifica in seguito alla stimolazione meccanica del sito di incisione con un trend suggestivo di un effetto analgesico additivo.

IT acetaminofene alla dose di 200 pg per ratto in co-somministrazione con cloroprocaina (3%, 20 pL) non produceva nessun evidente segno di tossicità, né evidenti alterazioni comportamentali o motorie. I ratti che ricevevano cloroprocaina (3%, 20 pL) dopo 4 ore avevano un completo recupero in termini di deambulazione e tono degli arti posteriori.

Nel seguito vengono riportati i dati grezzi in accordo al presente esempio.

Ratto nr Veicolo Cloroprocaina Acetaminofene Acetaminofene+CIoroprocaina

1 20.25 23.60 22.75 37.00

2 17.00 22.75 24.90 28.75

3 28.75 19.75 24.00 37.00

4 17.75 24.25 28.00 23.50

5 27.25 38.75

Claims (11)

1. Rivendicazioni 1. Soluzione acquosa iniettabile sovrasatura di acetaminofene per l’uso analgesico mediante somministrazione spinale in cui detta soluzione acquosa iniettabile sovrasatura comprende acetaminofene in una concentrazione compresa da 1.3 a 2.3% p/v.
2. 2. Soluzione acquosa iniettabile sovrasatura di acetaminofene per l’uso secondo la rivendicazione 1 in cui la concentrazione di acetaminofene à ̈ compreso da 1 ,5 a 2,0% p/v.
3. 3. Soluzione acquosa iniettabile sovrasatura di acetaminofene per l’uso secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui detta soluzione acquosa iniettabile à ̈ sostanzialmente priva di conservanti, e/o additivi e/o co-solventi.
4. 4. Soluzione acquosa iniettabile sovrasatura di acetaminofene per l’uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3 in cui detta soluzione acquosa iniettabile comprende un agente tamponante preferibilmente scelto tra acido citrico, sodio diidrogeno fosfato e loro miscele.
5. 5. Soluzione acquosa iniettabile sovrasatura di acetaminofene per l’uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-4 nel trattamento del dolore postoperatorio.
6. 6. Soluzione acquosa sovrasatura di acetaminofene per l’uso analgesico secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5 comprendente la somministrazione spinale simultanea, separata o sequenziale con un anestetico locale.
7. 7. Soluzione acquosa sovrasatura di acetaminofene per l’uso secondo la rivendicazione 6 in cui la soluzione di acetaminofene viene aggiunta a o miscelata con una soluzione di un anestetico locale per la somministrazione spinale.
8. 8. Soluzione acquosa sovrasatura di acetaminofene per l’uso secondo la rivendicazione 6 in cui detto anestetico locale à ̈ un anestetico locale a breve durata di azione scelto tra lidocaina, articaina, oxybuprocaine, cloroprocaina oppure un anestetico locale a media durata di azione scelto tra prilocaina, mepivacaina, etidocaina oppure un anestetico locale a lunga durata d'azione scelto tra ropivacaina, bupivacaina, cincocaina, levobupivacaina, proxymetacaine, tetracaina.
9. 9. Soluzione acquosa sovrasatura di acetaminofene per l’uso secondo la rivendicazione 6 in cui si ottiene un trattamento combinato analgesicoanestetico.
10. 10. Soluzione acquosa sovrasatura di acetaminofene per l’uso secondo la rivendicazione 6 in cui l’effetto analgesico determinato daH’acetaminofene ha una durata superiore all’effetto analgesico dell’anestetico locale.
11. 11. Soluzione acquosa sovrasatura di acetaminofene per l’uso secondo la rivendicazione 6 in cui l’anestetico locale ed acetaminofene esercitano un effetto analgesico anche dopo il termine dell’effetto anestetico determinato dall'anestetico locale.