ITMI20121298A1 - Composizioni per la somministrazione orale aventi un effetto benefico nelle tendinopatie e nelle lesioni dei legamenti - Google Patents

Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:

“COMPOSIZIONI PER SOMMINISTRAZIONE ORALE AVENTI UN EFFETTO BENEFICO NELLE TENDINOPATIE E NELLE LESIONI DEI LEGAMENTIâ€

Riassunto dell’invenzione

La presente invenzione ha per oggetto composizioni per la somministrazione orale, aventi un effetto benefico nelle tendinopatie e nelle lesioni dei legamenti, comprendenti come principi attivi curcumina o una miscela di curcuminoidi, estratto di catechine o epigallocatechin gallato, bromelina, e un agente scelto tra selenio e manganese, preferibilmente in combinazione con coenzima Q10.

Background tecnico

I tendini sono fasci fibrosi elastici che connettono i muscoli alle ossa e coadiuvano la mobilità ossea in seguito ad una contrazione muscolare. Sono costituiti da una matrice fibrillare altamente organizzata, i cui componenti sono prevalentemente collagene di tipo I, varie altre forme di collagene †̃minori’, proteoglicani e glicoproteine. La componente cellulare à ̈ costituita prevalentemente dai tenociti, fibroblasti specializzati responsabili della secrezione della matrice, dell’assemblaggio del collagene e del suo ricambio all’interno del tendine. I tendini sono avvolti dal peritenonio, un sottile strato di tessuto connettivale che penetra dentro di essi conferendo compattezza e adesione reciproca tra le fibre tendinee.

La principale funzione della matrice tendinea à ̈ di trasmettere il carico di tensione al quale il tendine viene sottoposto, stabilizzare l’articolazione e proteggere il muscolo. La funzionalità della matrice tendinea à ̈ assicurata grazie a un continuo processo finemente regolato di degradazione e remodeling (rimodellamento), che presenta una certa variabilità di turnover a seconda dei differenti siti, ed à ̈ mediato dall’azione di enzimi, come le metalloproteinasi di matrice (MMP) e altre proteasi ADAM (una disintegrina e metalloproteinasi), responsabili della degradazione di collagene e proteoglicano tanto nei soggetti sani quanto in quelli affetti da tendinopatie.

È stato osservato che la comparsa di tendinopatie à ̈ associata ad alterazioni del processo di remodeling della matrice. Le principali alterazioni a livello molecolare sono caratterizzate da un’aumentata espressione di collagene di tipo III, fibronectina, tenascina C, aggrecano e biglicano. Sebbene in condizioni normali queste alterazioni siano l’espressione di una riparazione del tendine, esse possono anche essere la manifestazione di una risposta adattiva alle sollecitazioni dovute a variazioni del carico meccanico. Si ritiene che ripetute, seppur minime, sollecitazioni, siano la causa scatenante delle tendinopatie, nonostante siano necessari studi ulteriori per determinare se l’alterazione dell’attività dei tenociti sia dovuta a una sovrastimolazione o a una sottostimolazione.

Riley G. (Nature Clinical Practice Rheumatology (2008) Vol 4 N.2) ha evidenziato come nelle tendinopatie riscontri una sovraespressione di metalloproteinasi come ADAM (una disintegrina e metalloproteinasi)-12 e MMP (metalloproteinasi di matrice)-23 a livello del tendine danneggiato, e una concomitante variazione dell’espressione di altre molecole, come collagene di tipo III, fibronectina e alcune citochine. Nonostante il ruolo di questi enzimi nelle patologie tendinee non sia ancora del tutto chiaro, à ̈ possibile ipotizzare che uno squilibrio dell’omeostasi della matrice tendinea costituisca un fattore fondamentale nel meccanismo di insorgenza di tendinopatie.

Il termine “tendinopatie†si riferisce genericamente alle patologie a danno del tendine. Tra queste, le più diffuse sono la tendinite e la tendinosi, una patologia degenerativa del tendine.

In particolare, la tendinite o peritenonite, un’infiammazione della lamina del peritenonio che avvolge il tendine, à ̈ connessa a fattori quali usura, microtraumi, continue microsollecitazioni, sovraffaticamento, sovrappeso, uso continuativo di farmaci (corticosteroidi, ciprofloxacina, statine, ecc.), che possono causare l’instaurarsi di un processo infiammatorio che porta al danneggiamento dei tendini. Nonostante la tendenza dei tessuti a ripristinare le parti lesionate, non vengono più ripristinate l’integrità e l’elasticità originali del tendine, che diventa quindi meno resistente ai continui stimoli motori.

Le tendinopatie rappresentano una delle principali cause di dolore muscolo-scheletrico, sono condizioni a prevalente carattere degenerativo, e frequentemente con decorso cronico. Queste patologie sono molto diffuse e relativamente difficili da trattare.

Come i tendini, anche i legamenti sono strutture fibrose composte principalmente da collagene, ma la loro funzione à ̈ quella di collegare due ossa tra loro. I legamenti sono caratterizzati da elevata resistenza alla trazione, ma da una ridotta elasticità. I legamenti esercitano la funzione impedendo l’alterazione della posizione delle strutture ai quali sono collegati quando queste sono sottoposte a movimenti estremi, mantenendo l'integrità dell'articolazione.

Quando i legamenti vengono sottoposti a sollecitazioni eccessive si stirano, poi si strappano gradualmente fino a rompersi completamente. Le lesioni dei legamenti sono classificate, in base alla loro entità, in lesioni di primo grado (lesioni microscopiche a livello di una piccola parte delle fibre), di secondo grado (lesioni che colpiscono la metà o più delle fibre), e lesioni di terzo grado (rottura completa del legamento nella regione centrale o a livello dell'inserzione nell'osso).

Le lesioni dei legamenti comportano un’instabilità dell'articolazione proporzionale all’entità della lesione stessa. Frequentemente le lesioni dei legamenti sono associate a emorragia nello spazio articolare o a una raccolta di liquido sinoviale, che provocano causando gonfiore, ecchimosi e dolore.

Il trattamento in fase acuta consiste in riposo articolare, applicazione di ghiaccio e terapia antinfiammatoria. In seguito si ricorre generalmente alla fisioterapia riabilitativa. In casi particolari, come nella rottura del legamento crociato anteriore del ginocchio, à ̈ necessario l’intervento chirurgico.

I legamenti, grazie alla loro buona vascolarizzazione, hanno una sufficiente capacità riparativa. Tuttavia il recupero richiede sempre un periodo di tempo relativamente prolungato, anche fino a 3 mesi. Di conseguenza, nella maggior parte dei casi si fa ricorso al trattamento con antiinfiammatori.

Il trattamento delle condizioni sopra menzionate si basa normalmente sulla somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei e sulla fisioterapia; tuttavia, l’efficacia di queste strategie terapeutiche à ̈ al momento dibattuta. Il trattamento antinfiammatorio associato ha un beneficio limitato, come dimostrato anche nel corso di alcuni studi clinici (Almekinders LC and Temple JD (1998) Etiology, diagnosis, and treatment of tendinitis: an analysis of the literature. Med Sci Sports Exerc 30: 1183-1190). Inoltre i farmaci antinfiammatori, pur essendo spesso efficaci nel dare un sollievo transitorio al dolore, sono però responsabili di una lunga serie di effetti secondari, che aumentano col protrarsi del trattamento.

La bromelina, un enzima estratto dal gambo dell’ananas, viene utilizzata nel trattamento acuto del dolore e della flogosi dei tessuti molli in seguito a lesioni meccaniche. Aiyegbusi A.I. et al. (Phytother. Res. 25: 49-52 (2011) hanno dimostrato che la bromelina esercita un effetto favorevole nelle fasi iniziali di guarigione di lesioni del tendine d’Achille, stimolando la proliferazione dei tenociti e agendo sul livello di malondialdeide. Gli stessi Autori hanno confrontato l’effetto della bromelina e del succo d’ananas fresco sulla proliferazione dei tenociti e sul livello di malondialdeide nelle fasi iniziali di guarigione di lesioni del tendine d’Achille, riscontrando un effetto superiore della bromelina (Aiyegbusi AI, et al (J Med Food. 2011 Apr;14(4):348-52. Epub 2011 Jan 23).

Corpsa, A.N., et al. (Matrix Biology 23 (2004) 163-169) hanno descritto gli effetti inibitori dell’epigallocatechin gallato (EGCG) sull’espressione di collagenasi, metalloproteinasi della matrice (MMP) e stromelisina (MMP-3) indotta da interleuchina-1b nei fibroblasti umani di tendine, suggerendo che la degradazione della matrice extracellulare possa costituire un potenziale bersaglio terapeutico per l’azione dei polifenoli del tà ̈ verde.

Buhrmann c. et al (The Journal of Biological Chemistry vol. 286, NO. 32, pp. 28556-28566, August 12, 2011) hanno suggerito un potenziale ruolo per la curcumina nel trattamento delle infiammazioni dei tendini, grazie all’azione di down-regolazione sui prodotti genici coinvolti nell’apoptosi, nella degradazione della matrice e nell’infiammazione dei tenociti.

Descrizione dell’invenzione

È stato ora trovato che composizioni comprendenti curcumina o una miscela di curcuminoidi, bromelina, estratto di catechine o epigallocatechin gallato, piperina, e un agente scelto tra selenio e manganese esercitano un effetto favorevole nelle tendinopatie e nelle lesioni dei legamenti.

Pertanto, la presente invenzione ha per oggetto composizioni comprendenti:

a) curcumina o una miscela di curcuminoidi,

b) bromelina,

c) estratto di catechine o epigallocatechin gallato,

d) piperina, e

e) un agente scelto tra selenio e manganese

e il loro uso nel trattamento delle tendinopatie e delle lesioni dei legamenti.

Più particolarmente, la presente invenzione ha per oggetto composizioni nutraceutiche, dietetiche, nutrizionali, dotate di un effetto benefico sulle patologie del tendine, di azione antiinfiammatoria, di promozione e mantenimento dell’omeostasi sulla matrice tendinea, antiossidante e protettiva sulle strutture tendinee, per il trattamento delle tendinopatie e delle lesioni dei legamenti.

Si à ̈ sorprendentemente trovato che le composizioni dell’invenzione mostrano un effetto superiore a quello ottenuto dalla somma degli effetti derivanti dalla somministrazione dei singoli componenti in forma separata. Si ipotizza che un tale effetto superiore tragga origine da una sinergia tra i vari componenti della composizione, ma ovviamente l’invenzione non à ̈ legata al meccanismo d’azione alla base dell’effetto descritto. Grazie a tale effetto sinergico, le composizioni dell’invenzione risultano attive anche a livelli di dosaggio relativamente bassi, che rientrano entro le specifiche per gli integratori alimentari.

Le composizioni potranno essere usate direttamente sotto forma di sotto forma di compresse, capsule, soft-gel, granulati orosolubili, polveri per uso estemporaneo e preparazioni liquide, oppure per la preparazione di integratori alimentari.

Secondo un aspetto preferito, le composizioni dell’invenzione conterranno estratto di curcuma titolato minimo al 95% di curcumina o curcuminoidi totali, in quantità variabili da circa 250 mg a circa 3000 mg. È anche possibile utilizzare una matrice a rilascio controllato di curcumina. Tale matrice à ̈ disponibile in commercio e presenta un titolo di curcumina pari a circa il 25%. È comunque evidente che possono essere utilizzate diverse altre fonti di curcumina con titoli diversi.

Secondo un aspetto preferito, le composizioni dell’invenzione conterranno bromelina o un estratto da gambo di ananas che la contiene, in quantità tali da fornire da circa 100 GDU (Gelatin Digestive Units) o equivalenti a circa 1000 GDU o equivalenti.

Secondo un aspetto preferito, le composizioni dell’invenzione conterranno estratto di catechine o epigallocatechin gallato da estratto di tà ̈ verde minimo al 90%, in quantità variabili da circa 25 mg a circa 300 mg.

Secondo un aspetto preferito, le composizioni dell’invenzione conterranno piperina da estratto di pepe minimo al 95%, in quantità variabili da circa 0,5 mg a circa 5 mg.

Secondo un aspetto preferito, le composizioni dell’invenzione conterranno selenio in quantità variabili da circa 8,25 mcg a circa 83 mcg, o manganese in quantità variabili da circa 0,3 mg a circa 10 mg.

Secondo un aspetto preferito, le composizioni dell’invenzione conterranno inoltre coenzima Q10, in quantità variabili rispettivamente da circa 5 mg a circa 200 mg.

Le composizioni dell’invenzione potranno contenere inoltre altri componenti addizionali dotati di azione complementare o comunque favorevole, come per esempio, senza tuttavia essere limitati a essi, collagene nelle sue varie forme (nativo, idrolizzato, tipo I, II o III), metilsulfonilmetano, amminoacidi e derivati (ad esempio lisina, ornitina), acido alfa-chetoglutarico e suoi Sali, proantocianidine e polifenoli, acido lipoico, Superossidodismutasi, Vitamine C, E, gruppo B, glucosamina, glicosaminoglicani quali acido ialuronico o condroitin solfato.

Le composizioni della presente invenzione potranno essere formulate in modo adatto alla somministrazione per via orale e saranno preparate secondo metodi convenzionali ben noti nella tecnica, utilizzando eccipienti, diluenti, agenti di carica, e altri veicoli accettabili per il loro uso finale.

Si riporta di seguito un esempio di formulazione dell'invenzione.

% RDA* COMPOSIZIONE PER CPR PER CPR ;Curcuma estratto (curcumina 95%) 500 mg -Bromelina naturale da Gambo d’Ananas 300 GDU o 163 mg -estratto;Epigallocatechin gallato da estratto di tà ̈ 25 mg -verde 90% -Piperina da pepe estratto 95% 2,5 mg ;Selenio 41,5 mcg 75% Manganese 2 mg 100% Coenzima Q10 10 mg - ;*RDA = Fabbisogno Giornaliero Raccomandato

BIBLIOGRAFIA

Riley G (2008) Review. Tendinopathies - from basic science to treatment. Nature Clinical Practice Rheumatology Vol.4 N.2 (www.nature.com/clinicalpractice/rheum.

Almekinders LC and Temple JD (1998) Etiology, diagnosis, and treatment of tendinitis: an analysis of the literature. Med Sci Sports Exerc 30: 1183-1190.

Buhrmann C et al, Curcumina modulates Nuclear Factor kB (NF-kB)-mediated inflammation in human tenocytes in vitro, J Biol Chem, 2011.

Aiyegbusi AI et al, Bromelain in the early phase di healing in acute crush Achilles tendon injury, Phytother Res, 2011.

Aiyegbusi AI et al, A comparative study di the effects di bromelain e fresh pineapple juice on the early phase di healing in acute crush Achilles tendon injury, J Med Food, 2011.

Corps AN et al, Inhibition di interleukin-1b-stimulated collagenase e stromelysin expression in human tendon fibroblasts by epigallocatechin gallate ester, Matrice Biology, 2004.

Claims (5)

1. RIVENDICAZIONI 1. Composizioni comprendenti: a) curcumina o una miscela di curcuminoidi, b) bromelina o un estratto di gambo di ananas, c) estratto di catechine o epigallocatechin gallato, d) piperina, e e) un agente scelto tra selenio e manganese.
2. 2. Composizioni secondo la rivendicazione 1, comprendenti i componenti attivi entro i seguenti intervalli in peso per dosaggio unitario: a) estratto di curcuma titolato minimo al 95% di curcumina o curcuminoidi totali, in quantità variabili da circa 250 mg a circa 3000 mg, b) bromelina: da circa 100 GDU (o equivalenti) a circa 1000 GDU (o equivalenti), c) estratto di catechine o epigallocatechin gallato: da circa 25 mg a circa 300 mg, d) piperina: da circa 0,5 mg a circa 5 mg, e e) selenio in quantità variabili da circa 8,25 mcg a circa 83 mcg, o manganese in quantità variabili da circa 0,3 mg a circa 10 mg.
3. 3. Composizioni secondo le rivendicazioni 1 e 2, comprendenti inoltre coenzima Q10.
4. 4. Composizioni secondo la rivendicazione 3, comprendenti coenzima Q10 in quantità variabili da circa 5 mg a circa 200 mg.
5. 5. Composizioni secondo le rivendicazioni precedenti, per l’uso nel trattamento delle tendinopatie e delle lesioni dei legamenti.