ITMI20121344A1 - Processo di preparazione di acido ursodesossicolico ad elevata purezza - Google Patents
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Classifications
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Description
Domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo:
PROCESSO DI PREPARAZIONE DI ACIDO URSODESOSSICOLICO AD ELEVATA PUREZZA.
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce ad un processo di preparazione di acido ursodesossicolico ad elevata purezza.
La presente invenzione origina nel settore farmaceutico e specificatamente nel campo dei procedimenti chimici per la preparazioni di principi attivi.
STATO DELL’ARTE
L’acido ursodesossicolico à ̈ un principio attivo di notevole interesse in terapia umana per le sue molteplici funzioni, ad esempio favorisce la solubilizzazione dei calcoli biliari, abbassa la percentuale di colesterolo nel sangue, e la glicemia, inoltre viene impiegato come diuretico e come accelerante del metabolismo dei lipidi.
Sono noti vari processi di preparazione dell’acido ursodesossicolico. Tutti i processi noti presentano l'inconveniente di portare alla produzione di una miscela di acido ursodesossicolico chenodesossicolico, litocolico, colico ed isourso in quantità variabili da processo a processo.
Esistono vari metodi di purificazione dell’acido ursodesossicolico dai suddetti componenti.
Persiste tuttavia la necessità di avere a disposizione un procedimento per la preparazione di acido ursodesossicolico ad elevata purezza ed i cui costi siano il più possibile contenuti.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione risolve i problemi suddetti mediante un processo per la sintesi di acido ursodesossicolico, detto processo comprendente i seguenti passaggi:
(I) preparazione del 3a,7a-diacetossi-12a-idrossicolanato di metile attraverso esterificazione di acido colico per ottenere l'intermedio metile colato che non viene isolato e viene acetilato in posizione 3 e 7 per ottenere l' intermedio 3a,7a-diacetossi-12a-idrossicolanato di metile che viene isolato per cristallizzazione;
(II) preparazione del 3a,7a-diacetossi-12-chetocolanato di metile attraverso ossidazione dell'intermedio 3a,7a-diacetossi-12a-idrossicolanato di metile sul gruppo ossidrilico in posizione 12 a dare l intermedio 3a,7a-diacetossi-12-chetocolanato di metile che viene isolato per cristallizzazione;
(III) preparazione dell’ acido chenodesossicolico grezzo attraverso riduzione di Wolff-Kishner del gruppo chetonico in posizione 12 dell’ intermedio 3α,7αdiacetossi-12-chetocolanato di metile, e concomitante reazione di idrolisi dei gruppi esterei in posizione 3,7 e 24; per ottenere Γ acido chenodesossicolico grezzo;
(IV) preparazione dell’Acido 3a-idrossi-7-chetocolanico attraverso ossidazione del gruppo ossidrilico in posizione 7 presente sull’ intermedio acido chenodesossicolico grezzo, a dare l’acido 3a-idrossi-7-chetocolanico;
(V) preparazione dell’Acido ursodesossicolico sale d’imidazolo attraverso riduzione del gruppo chetonico presente in posizione 7 dell'intermedio acido 3a-idrossi-7-chetocolanico a dare l’acido ursodesossicolico grezzo sotto forma di miscela di acido ursodesossicolico ed acido chenodesossicolico, e successivo trattamento con imidazolo a dare l Acido ursodesossicolico sale d’ imidazolo che viene isolato per cristallizzazione;
(VI) preparazione dell’Acido ursodesossicolico metil estere attraverso esterificazione dell’intermedio acido ursodesossicolico sale d’imidazolo a dare l'acido ursodesossicolico metil estere che viene isolato per cristallizzazione;
(VII) preparazione dell’Acido ursodesossicolico attraverso idrolisi dell’intermedio acido ursodesossicolico metil estere e successiva acidificazione a dare l’acido ursodesossicolico.
Sorprendentemente la fase finale (ovvero steps V-VII) di purificazione dell’acido ursodesossicolico grezzo (contenente dopo riduzione dello step V circa il 13-15% di impurezza acido chenodesossicolico) passando prima attraverso una salificazione con imidazolo ed una successiva purificazione via "metil estere†consente di ottenere un prodotto finito avente un bassissimo contenuto di impurezze note “cheno†(inferiore a 0,35%), “ (inferiore a 0,05%) “colico†(inferiore a 0,1 %) ed “isourso†(inferiore a 0,05%).
Per queste impurezze le monografie ufficiali (USP e Ph.Eur.) consentono i seguenti contenuti di impurezze: “cheno†inferiore a 1 ,5% (USP), “Mto†inferiore a 0,1% (Ph.Eur.) “colico†inferiore a 0,5% (Ph.Eur.) ed “isourso†inferiore a 0,1 % (Ph.Eur.).
Dettagli ed ulteriori vantaggi della presente invenzione sono descritti di seguito. DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Per un aspetto preferito la presente invenzione riguarda un processo come sopra descritto comprende un step (Vlll) di recupero dell’acido colico in cui le acque madri di cristallizzazione provenienti dagli steps (I) e (II) vengono convenientemente conservate, riunite e sottoposte ad uno step di recupero dell’acido colico mediante reazione di riduzione, preferibilmente con sodioboroidruro in ambiente basico, e successivo trattamento basico, preferibilmente con sodio idrato, e acidificazione , preferibilmente con acido fosforico, per ottenere un certo quantitativo di acido colico recuperato corrispondente circa al 20-30% dell’acido colico di partenza utilizzato nello step (I). Questo quantitativo di acido colico recuperato come sopra descritto può essere utilizzato in successivi cicli di lavorazione abbattendo in maniera significativa i costi di produzione e ottenere rese complessive dei primi due step superiori al 90%.
Per un altro aspetto preferito la presente invenzione riguarda un processo come sopra descritto comprendente uno step (IX) di recupero dell’ acido 3a-idrossi-7-chetocolanico in cui le acque madri di cristallizzazione provenienti dagli steps (V) e (VI) vengono conservate e le acque madri provenienti dallo step (VI), previa distillazione del solvente (etile acetato), vengono sottoposte a trattamento basico, preferibilmente in acqua con un idrato alcalino come sodio idrato, e successivamente vengono unite alle acque madri provenienti dallo step (V) per ottenere una miscela che, previa acidificazione, viene sottoposta a ossidazione, preferibilmente per trattamento con sodio bromato in presenza di sodio bromuro in ambiente acido per ottenere un certo quantitativo di acido 3a-idrossi-7chetocolanico corrispondente circa al 20-30% dell’acido 3a-idrossi-7-chetocolanico di partenza usato nello step (V).
Questo quantitativo di acido 3a-idrossi-7-chetocolanico recuperato come sopra descritto può essere utilizzato in successivi cicli di lavorazione abbattendo in maniera significativa i costi di produzione e ottenere rese complessive degli ultimi 4 steps superiori al 85%.
In maniera particolarmente preferita quindi il processo dell’invenzione comprende sia lo step (VIII) di recupero dell’acido colico, come sopra descritto, che lo step (IX) di recupero dell’acido 3a-idrossi-7-chetocolanico, come sopra descritto.
Preferibilmente lo step (I) avviene secondo il seguente schema:
anidride acetica
CHJ H metanolo ! HO
acido colico
metile colato
Molecular Weight =408,58 3a,7<x-diacetossi-12oc-idrossi Molecular Formula =C24H40O5 Molecular Weight =422,61 colanato di metile Molecular Formula =C25H4205
Molecular Weight =506,69 Molecular Formula =C29Ft4607 in cui la reazione di esterificazione sull' acido colico avviene ad opera del metanolo, catalizzata dall’ acido cloridrico, a dare l' intermedio non isolato metile colato; il quale viene acetilato in posizione 3 e 7 con anidride acetica, in presenza del catalizzatore 4-dimetilaminapiridina, a dare l’ intermedio 3a,7a-diacetossi-12aidrossicolanato di metile.
Preferibilmente lo step (II) avviene secondo il seguente schema:
CHJ H CHJ H
H 0
3a,7a-diacetossi-12a-idrossi 3a,7cc-dìacetossi-12-cheto
colanato di metile colanato di metile
Molecular Weight =506,69 Molecular Weight =504,69
Molecular Formula =C29H4607 Molecular Formula =C29H4407
in cui la reazione di ossidazione dell’ intermedio 3a,7a-diacetossi-12aidrossicolanato di metile sul gruppo ossidrilico in posizione 12, avviene ad opera del sodio ipoclorìto, a dare l’intermedio 3a,7a-diacetossi-12-chetocolanato di metile.
Preferibilmente lo step (III) secondo avviene secondo il seguente schema:
1) potassio idrato / idrazina
-
2) acido solforico
3a,7a-diacetossi-12-cheto acido chenodesossicolico grezzo colanato di metile
Molecular Weight =392,58 Molecular Weight =504,67 Molecular Formula =C24H40O4 Molecular Formula =C29B4407
in cui la reazione di riduzione di Wolff-Kishner del gruppo chetonico in posizione 12 dell’ intermedio 3a,7a-diacetossi-12-chetocolanato di metile, ed in cui la reazione di idrolisi dei gruppi esterei in posizione 3,7 e 24, vantaggiosamente viene effettuata in presenza di potassio idrato ed idrazina; per trattamento successivo con acido solforico (neutralizzazione) si ottiene l' acido chenodesossicolico grezzo.
Preferibilmente lo step (IV) avviene secondo il seguente schema:
H,C. H
ossidazione
acido chenodesossicolico grezzo acido 3a-idrossi-7-chetocolanico Molecular Weight =390,57 Mblecular Weight =392,58 Molecular Formula =C24H3804 Molecular Formula = C24H4004
in cui la reazione di ossidazione del gruppo ossidrilico in posizione 7 presente sull’ intermedio acido chenodesossicolico avviene mediante trattamento con sodio bromato in presenza di sodio bromuro in ambiente acido, preferibilmente da acido solforico.
Preferibilmente lo step (V) avviene secondo il seguente schema
H,C,
CH, H
1) sodio
2) addo fosforico
3) imidazolo
acido 3a-idrossi-7-chetocoianico acido ursodesossicolico sale d' imidazolo Molecular Weight =390,57 Molecular Waght =392.58 68.08 Molecular Formula =C24H3804 IVblecular Formula =C24H40O4 . C3FWN2
in cui la riduzione del gruppo chetonico presente in posizione 7 dell’intermedio acido 3a-idrossi-7-chetocolanico avviene ad opera dei sodio metallico a dare l’acido ursodesossicolico grezzo (miscela di acido ursodesossicolico ed acido chenodesossicolico), seguita dal successivo trattamento con imidazolo a dare l' Acido ursodesossicolico sale d’ imidazolo.
Preferibilmente lo step (VI) avviene secondo il seguente schema:
Η,α
CHJ H 1 ) acido fosforico
2) metanolo / HCI
acido ursodesossicoìico metil estere acido ursodesossicoìico sale d' imidazolo
Molecular Weight =392.58 68.08 Molecular Weight =406,61 Molecular Formula =C24H40O4 . C3H4N2 MoleaiJar Formula =C25H4204
in cui la reazione di esterificazione dell’intermedio acido ursodesossicoìico sale d’ imidazolo avviene previa acidificazione con acido fosforico del sale d'imidazolo e successiva esterificazione ad opera del metanolo in presenza di catalisi acida (preferibilmente da acido cloridrico), a dare l' acido ursodesossicolico metil estere. Preferibilmente lo step VII avviene secondo il seguente schema:
H,C,H
1) sodio idrato
2) acidificazione
acido ursodesossicoìico metil estere acido ursodesossicoìico Molecular Weight =392.56 Molecular Weight =406,61 Molecular Formula =C24H4G04 Molecular Formula =C25H4204
in cui la reazione d’idrolisi dell'intermedio acido ursodesossicolico metil estere avviene ad opera del sodio idrato e la successiva acidificazione avviene con acido acetico ed acido fosforico a dare l' acido ursodesossicolico.
La presente invenzione verrà ora illustrata facendo riferimento ai seguenti esempi che vengono forniti a meri fini illustrativi e non devono essere intesi in senso limitativo dell'ambito di protezione quale risulta definito dalle accluse rivendicazioni.
ESEMPIO 1
Step I: Preparazione del 3a,7a-Diacetossi-12a-idrossicolanato di metile
In un reattore sono stati caricati 1200 kg di alcool metilico, 750 kg di acido colico e 7,5 kg di acido cloridrico 37%. La temperatura della miscela à ̈ stata fino ad ebollizione e lasciata a ricadere per 1 ora, quindi sono stati aggiunti 9,9 kg di sodio acetato. L'alcool metilico à ̈ stato distillato fino a giungere ad un residuo pastoso, quindi sono stati aggiunti 1250 kg di toluene e 22,5 kg di 4-dimetilaminopiridina. la massa à ̈ stata alla temperatura di circa 20°C, quindi sono stati aggiunti 449 kg di anidride acetica e la massa à ̈ stata mantenuta a circa 20°C per 10 ore, quindi sono stati aggiunti 450 kg di acqua deionizzata.
La massa à ̈ stata scaldata a circa 50°C, ed a questa temperatura le fasi sono state separate e la fase acquosa à ̈ stata eliminata.
La fase organica à ̈ stata sottoposta a distillazione sottovuoto fino a giungere ad una massa densa. Al residuo sono stati aggiunti 1125 kg di etile acetato. La massa à ̈ stata scaldata a circa 50°C fino dissoluzione completa.
La soluzione à ̈ stata raffreddata fino alla temperatura di -107-5°C a cui à ̈ avvenuta precipitazione del prodotto. La sospensione à ̈ stata centrifugata ed il residuo solido lavato con 250 kg di Etile acetato.
Le acque madri di centrifugazione sono state conservate per essere utilizzate ne! passaggio di recupero dell’ acido colico come di seguito dettagliato nell’esempio 8. Tutto il prodotto umido ottenuto (3a,7a-Diacetossi-12a-idrossicolanato di metile) viene utilizzato nello step successivo
ESEMPIO 2
Step II: Preparazione del 3a,7a-Diacetossi-12-chetocolanato di metile
In un reattore sono stati caricati 1125 kg di etile acetato, l’intera quantità di 3α,7αdiacetossi-12a-idrossicolanato di metile, proveniente dall’esempio 1 come sopra descritto 75 kg di acido acetico 80%. Alla miscela à ̈ stata portata alla temperatura di 30°-40°C ed sono stati aggiunti 750 kg di sodio ipoclorito 15%. La massa à ̈ stata mantenuta alla temperatura di 30°-40°C per un’ ora, quindi la fase acquosa à ̈ stata separata ed eliminata.
La fase organica à ̈ stata distillata fino a giungere ad un residuo pastoso, quindi sono stati aggiunti 900 kg di alcool metilico e la massa à ̈ stata portata tra -570X, per ottenere precipitazione del prodotto, quindi la sospensione à ̈ stata centrifugata ed il residuo lavato con Kg 300 di metanolo.
Sono stati ottenuti circa kg 620 di prodotto secco. Resa: 66,9% cascolata sui. 750 kg di acido colico di partenza.
Le acque madri di centrifugazione sono conservate per essere utilizzate nel passaggio di recupero dell’ acido colico come di seguito dettagliato nell’esempio 8.
ESEMPIO 3
Step III- Preparazione dell’Acido chenodesossicolico grezzo
In un reattore sono stati caricati 110 kg di 3a,7a-Diacetossi-12-chetocolanato di metile (proveniente dall’esempio 2), 59 kg di potassio idrato scaglie, 220 kg di glicole trietilenico e 112 kg di idrazina idrato 80%. La massa à ̈ stata scaldata a ricadere (120°-130°C) per 1 ora, quindi la miscela di reazione à ̈ stata sottoposta a distillazione fino a giungere ad una temperatura tra 200°-210°C che à ̈ stata mantenuta per 3 ore.
La massa di reazione à ̈ stata trasferita in un altro reattore contenente 1300 kg di acqua. La soluzione ottenuta à ̈ stata acidificata colando 110 kg di acido solforico 34%. Sono stati poi aggiunti 1 ,00 kg di acido chenodesossicolico (innesco).
La massa à ̈ stata portata a 65°-85°C e mantenuta per 30 minuti. La sospensione quindi à ̈ stata portata a 40°-50°C, centrifugata ed il precipitato lavato con 360 kg di acqua deionizzata.
Tutto il prodotto umido ottenuto (acido chenodesossicolico grezzo) viene utilizzato nello step successivo.
ESEMPIO 4
Step IV- Preparazione dell'Acido 3a-idrossi-7-chetocolanico
In un reattore sono stati caricati 144 kg di alcool butilico secondario, 112 kg di metilene cloruro, l’intera quantità acido chenodesossicolico, proveniente dall’esempio 3, .6,2 kg di acido solforico 34% e 0,50 kg di sodio bromuro. La massa à ̈ stata raffreddata a circa 0°C e mantenendo questa temperatura sono stata aggiunta una soluzione di 50,0 kg di acqua deionizzata e 14,9 kg di sodio bromato.
La massa à ̈ stata mantenuta a circa 0°C per 2 ore, poi la miscela à ̈ stata scaldata a 55°C fino a dissoluzione completa, la fase acquosa inferiore à ̈ stata separata ed eliminata.
La fase organica à ̈ stata portata a secco per distillazione, quindi sono stati aggiunti. 120 kg di etile acetato. La sospensione à ̈ stata quindi portata a 0°C, ed à ̈ stata centrifugata ed il residuo solido lavato con 40,0 kg di etile acetato.
Sono stati ottenuti circa 75 kg di acido 3a-idrossi-7-chetocolanico.
Resa: 88,1% calcolata su kg 110 di 3a,7a-diacetossi-12-chetocolanato di metile usati di partenza nello step ili (esempio 3).
ESEMPIO 5
Step V- Preparazione dell’Acido ursodesossicolico sale d’imidazolo
In un reattore sono stati caricati 1095 kg di alcool butilico secondario e 75 Kg di acido 3a-idrossi-7-chetocoianico. La massa à ̈ stata portata a temperatura di riflusso quindi a porzioni sono stati aggiunti 77 kg di sodio metallico.
La massa à ̈ stata mantenuta a ricadere per circa 30 minuti, quindi sono stai aggiunti 375kg di acqua deionizzata.
La massa à ̈ stata portata alla temperatura di 65°-75°C, la fase acquosa à ̈ stata separata ed eliminata.
Successivamente sono stati aggiunti 150 Kg di acqua deionizzata e 26,0 kg di acido fosforico 85%. La massa à ̈ stata scaldata a circa 30°C, la fase acquosa à ̈ stata separata ed eliminata.
Alla fase organica sono stati aggiunti 16,2 kg di imidazolo.
L’alcool butilico secondario à ̈ stato distillato fino a giungere ad un residuo denso ma agitabile, quindi sono stai aggiunti 300 kg di etile acetato e 75 kg di acqua deionizzata. La miscela à ̈ stata scaldata a circa 65°C, fino a dissoluzione completa, quindi à ̈ stata portata a 30°-40°C e agitata fino ad auto-innesco con precipitazione del prodotto.
La sospensione à ̈ stata alla temperatura di 5°-10°C, quindi centrifugata e il residuo solido à ̈ stato lavato con 37,5 kg di acqua deionizzata e 55 kg di etile acetato.
Tutto il prodotto umido ottenuto (acido ursodesossicolico sale d’ imidazolo) viene utilizzato nello step successivo (esempio 6).
L’ intermedio così ottenuto presenta il seguente contenuto di impurezze note: “cheno†(inferiore a 1 ,0%), “lito†(inferiore a 0,05%) “colico†(inferiore a 0,1%) ed “isourso†(inferiore a 0,5%).
Le acque madri di centrifugazione sono state conservate ed usate nell’esempio 9 per recupero dell’ acido 3a-idrossi-7-chetocolanico.
ESEMPIO 6
Step VI- Preparazione dell’Acido ursodesossicolico metil estere
in un reattore sono stati caricati 75 kg di acqua deionizzata, l’intera quantità di acido ursodesossicolico sale d’ imidazolo, proveniente dall’esempio 6, 75 kg di alcool butilico secondario e 15,0 kg di acido fosforico 85%. La miscela à ̈ stata scaldata (circa 70°C) fino a dissoluzione completa. La fase acquosa inferiore à ̈ stata separate ed eliminata. La fase organica à ̈ stata portata a secco per distillazione, ed il residuo à ̈ stato ripreso con 135 kg di alcool metilico e 1,50 kg di acido cloridrico 37%.
La massa à ̈ stata scaldata fino a temperatura di riflusso e mantenuta per 2 ore, distillata a secchezza, ed il residuo à ̈ stato ripreso con 113 kg di etile acetato.
La massa à ̈ stata raffreddata a 10°-15°C, quindi la sospensione à ̈ stata centrifugata ed il solido lavato con 37,5 Kg di etile acetato.
Tutto il prodotto umido ottenuto (acido ursodesossicolico metil estere) viene utilizzato nello step successivo (esempio 7).
Le acque madri di centrifugazione sono state conservate ed usate nell’esempio 9 per recupero dell’ acido 3a-idrossi-7-chetocolanico.
ESEMPIO 7
Step VII - Preparazione dell’Acido ursodesossicolico
In un reattore sono stati caricati 135 kg di acqua deionizzata, l’intera quantità di acido ursodesossicolico metil estere, proveniente dall’esempio 7, 32,3 kg di sodio idrato 30%. La massa à ̈ stata scaldata fino a ricadere (circa 97°C) e mantenuta per 2 ore, quindi sono stati aggiunti 300 kg di acqua deionizzata.
La soluzione à ̈ stata porta a 60-65°C poi sono stati aggiunti 113 kg di etile acetato. Mantenendo la temperatura tra 60-65°C à ̈ stata colata una miscela di 16,2 kg di acido acetico 80% e 16,2 kg di acido fosforico 85%.
La sospensione à ̈ stata agitata a 60°-65°C per almeno 15 minuti, quindi à ̈ stata raffreddata a 20°-25°C e agitata a tale temperatura per almeno 30 minuti. La sospensione à ̈ stata centrifugata ed il solido lavato con 37,5 kg di etile acetato e 150 kg di acqua deionizzata.
Il prodotto à ̈ stato essiccato a 80-90°C e sono stati ottenuti circa 49,1 kg di acido ursodesossicolico, avente un contenuto di impurezze come segue: “cheno†(inferiore a 0,35%), “lito†(inferiore a 0,05%) “colico†(inferiore a 0,1%) ed “isourso†(inferiore a 0,05%).
Resa: 65,1% calcolata su kg 75 di acido 3a-idrossi-7-chetocolanico di partenza usati nella fase V (esempio 6).
ESEMPIO 8
Recupero dell’ACIDO COLICO dalle acque madri di centrifugazione provenienti da step I (esempio 1) e step II (esempio 2).
In un reattore sono stati caricate tutte le acque madri di centrifugazione (etile acetato) provenienti dallo step I (esempio 1). La miscela à ̈ stata sottoposta a distillazione fino a raggiungere un residuo denso, quindi sono state aggiunte tutte le acque madri di centrifugazione (metanoliche) provenienti dallo step II (esempio 2). La miscela à ̈ stata sottoposta a distillazione, quindi alla temperatura di circa 20 °C à ̈ stata aggiunta una soluzione costituita da 20 kg di acqua deionizzata, 0,23 kg di sodio idrato 30%, e 3,53 kg di sodio boro idruro.
La massa à ̈ stata mantenuta alla temperatura di circa 20°C per 2 ore, quindi à ̈ stata scaldata a ricadere ed sono stati aggiunti 450 kg di sodio idrato 30% e la massa à ̈ stata mantenuta a ricadere per 4 ore, quindi sono stati aggiunti 750 kg di acqua deionizzata.
Sono stati distillati 900 kg di miscela acqua-alcool metilico, e poi a circa 60°C sono stati aggiunti 375 kg di etile acetato e 285 kg di acido fosforico 85%.
La fase acquosa à ̈ stata separata ed eliminata, la fase organica à ̈ stata quindi raffreddata a circa 5°C per ottenere la precipitazione di acido colico che à ̈ stato centrifugato e lavato con 113 kg di etile acetato e 300 kg di acqua deionizzata. Il prodotto à ̈ stato essiccato e sono stati ottenuti circa 200 kg di acido colico di recupero. Resa: 26,7% calcolata su. 750 kg di acido colico usati di partenza nell’esempio 1.
Con questo recupero, il bilancio effettivo dei primi due steps del processo risulta essere il seguente:
Kg dì acido colico effettivamente consumati: 750-200= 550 Kg
Kg di 3a,7a-Diacetossi-12-chetocolanato di metile ottenuti = 620 Kg
Resa effettiva degli steps I e 11: 91 ,3%
ESEMPIO 9
Recupero dell’ acido 3α-idrossi-7-chetocolanico dalle acque madri di centrifugazione provenienti dagli steps V e VI (esempi 5 e 6)
In un reattore sono state caricate tutte le acque madri di centrifugazione (etile acetato) provenienti dallo step VI (esempio 6) e il solvente à ̈ stato distillato fino ad ottenere un residuo secco che à ̈ stato ripreso con 45,0 kg di acqua deionizzata e 5,3 kg di sodio idrato 30%.
La massa à ̈ stata scaldata, con il vapore diretto (circa 97°C), fino a ricadere e mantenuta per 1 ora, quindi sono state aggiunte tutte le acque madri di centrifugazione provenienti dall’esempio 5 e 15,0 kg di acido fosforico 85%.
La fase acquosa inferiore à ̈ stata separata ed eliminata. La fase organica à ̈ stata porta a secco per distillazione ed il residuo à ̈ stato ripreso con 37,5 kg di alcool butilico secondario, 30,0 kg di metilene cloruro, 1 ,5 kg di acido solforico 34% e 0,15 kg di sodio bromuro.
La miscela à ̈ stata raffreddata a circa 0°C e mantenendoli à ̈ stata colata una soluzione di 12 kg di acqua deionizzata e 2,25 kg di sodio bromato.
La miscela à ̈ stata mantenuta a circa 0°C per 2 ore, poi sono stati aggiunti 0,75 kg di ammoniaca 30% e la miscela à ̈ stata scaldata a 55°C fino a dissoluzione completa. La fase acquosa inferiore à ̈ stata separata ed eliminata.
La fase organica à ̈ stata portata a secco per distillazzione, quindi sono stati aggiunti 45 kg di etile acetato e la miscela à ̈ stata raffreddata a 20-30°C, quindi la sospensione à ̈ stata centrifugata ed il solido lavato con kg 15 di etile acetato.
Sono stati ottenuti circa 20 kg di acido 3a-idrossi-7-chetocolanico di recupero. Resa: 26,7% calcolata su kg 75 di acido 3a-idrossi-7-chetocolanico di partenza usati nello step V (esempio 5).
Con questo recupero, il bilancio effettivo degli ultimi quattro step del processo risulta essere il seguente:
Kg di acido 3a-idrossi-7-chetocolanico effettivamente consumati: 75-20= 55 Kg Kg di acido ursodesossicolico (prodotto finito dello step VII, esempio 7) ottenuti = 49,1 Kg
Resa effettiva di questi quattro steps: 88,7%
Claims (12)
- RIVENDICAZIONI 1. Un processo per la sintesi di acido ursodesossicolico, detto processo comprendente i seguenti passaggi: (I) preparazione del 3α,7α-diacetossi-12a-idrossicolanato di metile attraverso esterificazione di acido colico per ottenere l'intermedio metile colato che non viene isolato e viene acetilato in posizione 3 e 7 per ottenere l' intermedio 3α,7α-diacetossi-12a-idrossicolanato di metile che viene isolato per cristallizzazione; (II) preparazione del 3α,7α-diacetossi-12-chetocolanato di metile attraverso ossidazione dell'intermedio dell’ intermedio 3α,7α-diacetossi-12αidrossicolanato di metile sul gruppo ossidrilico in posizione 12 a dare l' intermedio 3α,7α-diacetossi-12-chetocolanato di metile che viene isolato per cristallizzazione; (Vlll) preparazione dell’ acido chenodesossicolico grezzo attraverso riduzione di Wolff-Kishner del gruppo chetonico in posizione 12 dell’ intermedio 3α,7αdiacetossi-12-chetocolanato di metile, e reazione di idrolisi dei gruppi esterei in posizione 3,7 e 24 per ottenere l' acido chenodesossicolico grezzo; (I) preparazione dell’Acido 3α-idrossi-7-chetocolanico attraverso ossidazione del gruppo ossidrilico in posizione 7 presente sull’ intermedio acido chenodesossicolico grezzo, a dare l’acido 3α-idrossi-7-chetocolanico; (ll) preparazione dell’Acido ursodesossicolico sale d’ imidazolo attraverso riduzione del gruppo chetonico presente in posizione 7 dell'intermedio acido 3α-idrossi-7-chetocolanico a dare l'acido ursodesossicolico grezzo sotto forma di miscela di acido ursodesossicolico ed acido chenodesossicolico, e successivo trattamento con imidazolo a dare l' Acido ursodesossicolico sale d' imidazolo che viene isolato per cristallizzazione; (III) preparazione dell’Acido ursodesossicolico metil estere attraverso esterificazione dell’intermedio acido ursodesossicolico sale d' imidazolo a dare l’acido ursodesossicolico metil estere che viene isolato per cristallizzazione; (IV) preparazione dell’Acido ursodesossicolico attraverso idrolisi dell'intermedio acido ursodesossicolico metil estere e successiva acidificazione a dare l acido ursodesossicolico.
- 2. Un processo secondo la rivendicazione 1 comprendente inoltre uno step (Vlll) di recupero dell’acido colico in cui le acque madri di cristallizzazione provenienti dagli steps (I) e (II) vengono conservate e riunite vengono sottoposte ad uno step di recupero dell’acido colico mediante reazione di riduzione, e successivo trattamento basico e acidificazione, per ottenere un certo quantitativo di acido colico recuperato corrispondente circa al 20-30% dell’acido colico di partenza utilizzato nello step (I).
- 3. Processo secondo la rivendicazione 2 in cui nello step (Vlll) la riduzione à ̈ effettuata utilizzando sodioboroidruro in ambiente basico.
- 4. Un processo secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-2 comprendente inoltre uno step (IX) di recupero dell’ acido 3α-idrossi-7-chetocolanico in cui le acque madri di cristallizzazione provenienti dagli steps (V) e (VI) vengono conservate e le acque madri provenienti dallo step (V), previa distillazione del solvente, vengono sottoposte a trattamento basico e successivamente vengono unite alle acque madri provenienti dallo step (VI) per ottenere una miscela che, previa acidificazione, viene sottoposta a ossidazione, per ottenere un certo quantitativo di acido 3α-idrossi-7-chetocolanico corrispondente circa al 20-30% dell’acido 3α-idrossi-7-chetocolanico di partenza usato nello step (V).
- 5. Processo secondo la rivendicazione 4 in cui nello step (IX) l’ossidazione avviene per trattamento con sodio bromato in presenza di sodio bromuro in ambiente acido.
- 6. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-5 in cui nello step (I) la reazione di esterificazione sull’ acido colico avviene ad opera del metanolo, catalizzata dall’ acido cloridrico, e le acetilazioni in posizione 3 e 7 avviene con anidride acetica, in presenza del catalizzatore 4-dimetilaminapiridina.
- 7. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-5 in cui nello step (il) la reazione di ossidazione avviene ad opera del sodio ipoclorito.
- 8. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-7 in cui nello step (III) la reazione di riduzione à ̈ effettuata in presenza di potassio idrato ed idrazina, e la successiva reazione di de-esterificazione à ̈ effettuata per trattamento con acido solforico.
- 9. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-8 in cui nello step (IV) la reazione di ossidazione avviene mediante trattamento con sodio bromato in presenza di sodio bromuro in ambiente acido.
- 10. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-9 in cui nello step (V) la riduzione del gruppo chetonico avviene ad opera del sodio metallico.
- 11. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-10 in cui nello step (VI) la reazione di esterificazione dell'intermedio acido ursodesossicolico sale di imidazolo avviene previa acidificazione con acido fosforico del sale d’imidazolo e successiva esterificazione ad opera del metanolo in presenza di catalisi acida.
- 12. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-11 in cui nello step (VI) la reazione d'idrolisi dell’intermedio acido ursodesossicolico metil estere avviene ad opera del sodio idrato e la successiva acidificazione avviene con acido acetico ed acido fosforico.
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