ITMI20121965A1 - Composizione topica per il rilascio transepidermico o transdermico di paracetamolo - Google Patents

Composizione topica per il rilascio transepidermico o transdermico di paracetamolo Download PDF

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ITMI20121965A1
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paracetamol
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Description

“Composizione topica per il rilascio transepidermico o transdermico di paracetamolo"
CAMPO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce ad una composizione topica transepidermica o transdermica comprendente paracetamolo, eccipienti farmaceuticamente o cosmeticamente accettabili ed un agente veicolante transepidermico o transdermico consistente in acqua elettrolizzata acida ed un agente reologico. L’invenzione riguarda altresì formulazioni cosmetiche e farmaceutiche comprendenti detta composizione topica transepidermica o transdermica ed il loro uso come coadiuvanti nel trattamento di lesioni cutanee, dermatite atopica, rughe, liposclerosi, piaghe da decubito, ulcere varicose e diabetiche.
STATO DELLA TECNICA
Il paracetamolo (o acetaminofene) (N-acetil-para-amminofenolo) à ̈ una molecola molto piccola a carattere lipofilo ed à ̈ noto per l’azione analgesica ed antipiretica, ad esempio nei comuni preparati da banco per le forme virali da raffreddamento, o nei farmaci destinati al trattamento del dolore acuto e cronico.
È generalmente somministrato da solo o in combinazione con altri ingredienti terapeuticamente attivi in dosaggi unitari di 500 mg o 1 g per via orale. Tuttavia, tale somministrazione non à ̈ soddisfacente. Infatti, quando le molecole di paracetamolo sono introdotte nell'esofago e nello stomaco, esse sono soggette all’effetto detto “di primo passaggio digestivo†, ossia alterazioni e dispersioni legate all'ambiente dello stomaco o a cambiamenti fisiologici intestinali. Esse vengono poi sottoposte al cosiddetto “primo passaggio epatico" che provoca il loro metabolismo e/o la loro degradazione più o meno intensa, con formazione di numerosi metaboliti, prevalentemente inattivi o tossici, senza contare che il paracetamolo à ̈ tossico per il fegato quando viene somministrato ad un dosaggio superiore a 4 g.
Dunque, la dose di ingrediente attivo veramente biodisponibile à ̈ bassa, pari in media tra 60 e 75% della dose somministrata, senza considerare le molteplici variabili inter- ed intra-individui. Inoltre, l'emivita del paracetamolo à ̈ relativamente breve, ossia tra 1 e 3 ore.
Poiché si lega molto poco alle proteine piasmatiche a causa della sua natura lipofila, la molecola di paracetamolo si distribuisce velocemente nella maggior parte dei compartimenti de ’organismo. Così, una porzione significativa della dose somministrata viene diluita nel sistema vascolare dell'organismo ed allo stesso tempo negli spazi extravascolari, organici e soprattutto tissutali, così riducendo la percentuale di paracetamolo effettivamente disponibile che può accedere i recettori cerebrali centrali per esercitarvi la sua attività terapeutica, di breve durata di azione.
Inoltre, l’avvio dell’efficacia terapeutica per il paziente richiede tra 30 e 60 minuti dopo la somministrazione, corrispondente al periodo di assorbimento digestivo, di metabolizzazione e di diffusione vascolare e poi tissutale.
Pertanto, si rilevano due problemi principali. Il primo problema à ̈ che si rende necessario somministrare una dose adeguata al paziente tenendo conto della diluizione e della dispersione nell’organismo, in modo che la parte significativamente attiva che raggiunge gli effettori centrali sia efficace. Infatti, un rilevante problema associato alla somministrazione di farmaci per via orale, à ̈ che il livello di concentrazione che deve essere raggiunto nel sangue deve essere significativo al fine di trattare efficacemente le aree distali di dolore o infiammazione. Questi livelli sono spesso molto più elevati di quanto sarebbe necessario se fosse possibile per indirizzare con precisione il particolare sito da trattare.
Il secondo à ̈ il tempo di latenza dovuto al metabolismo ed alla distribuzione nell’organismo prima che la molecola agisca ed il paziente ne tragga beneficio. Da ciò derivano effetti collaterali associati all’uso di paracetamolo, in particolare epatotossicità e, in rari casi, nefrotossicità nell'uomo e in animali da esperimento. Un sovradosaggio di paracetamolo genera necrosi epatica dose-dipendente e potenzialmente fatale, come pure, in rari casi, necrosi tubulare renale e ipoglicemia.
Si riscontra quindi la necessità di somministrare una quantità immediatamente biodisponibile di paracetamolo, che consenta al paracetamolo di espletare la sua funzione rapidamente ed efficacemente, possibilmente in situ, in modo da evitare il rischio di sovradosaggio per raggiungere la quantità necessaria.
Scopo della presente invenzione à ̈ dunque quello di trovare un prodotto efficace per le finalità sopra indicate, ma che al tempo stesso sia altamente biocompatibile e tollerabile.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
Lo scopo indicato più sopra à ̈ stato raggiunto mediante una composizione topica transepidermica o transdermica comprendente paracetamolo, eccipienti farmaceuticamente o cosmeticamente accettabili ed un agente veicolante transepidermico o transdermico consistente in acqua elettrolizzata acida avente pH da 1,0 a 4,0 e comprendente cluster di acqua, aventi da 5 a 10 molecole di acqua per cluster, ed un agente reologico.
Sotto un altro aspetto, la presente invenzione concerne una formulazione farmaceutica o cosmetica comprendente la composizione topica transepidermica o transdermica ed almeno un agente farmaceutico o cosmetico scelto tra agente umettante, agente lenitivo, agente emolliente, agente conservante, agente chelante, agente addensante, agente antiossidante e loro miscela.
Sotto un ulteriore aspetto, la presente invenzione concerne l’uso della formulazione farmaceutica o cosmetica come coadiuvante nel trattamento di lesioni cutanee, artrite, dermatite atopica, rughe, liposclerosi, piaghe da decubito, ulcere varicose e diabetiche.
DESCRIZIONE DELLA FIGURA
Le caratteristiche ed i vantaggi della presente invenzione saranno evidenti dalla descrizione dettagliata di seguito riportata, e dagli esempi realizzativi forniti a titolo illustrativo e non limitativo, nonché dalla Figura 1 in cui à ̈ mostrato lo spettro NMR dei campioni dell’Esempio 13.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
L’invenzione ha quindi come oggetto una composizione topica transepidermica o transdermica comprendente paracetamolo, eccipienti farmaceuticamente o cosmeticamente accettabili ed un agente veicolante transepidermico o transdermico consistente in acqua elettrolizzata acida avente pH da 1,0 a 4,0 e comprendente cluster di acqua, aventi da 5 a 10 molecole di acqua per cluster, ed un agente reologico.
Si à ̈ infatti sorprendentemente trovato che tale composizione à ̈ particolarmente efficace nella somministrazione transepidermica o transdermica del paracetamolo, come sarà dimostrato negli Esempi forniti di seguito.
Nella composizione dell'invenzione, il paracetamolo può essere in quantità da 0,005 a 15% in peso, sul peso della composizione.
Preferibilmente, nella composizione dell’invenzione, il paracetamolo à ̈ in quantità da 0,01 a 5% in peso, sul peso della composizione.
Più preferibilmente, nella composizione dell’invenzione, il paracetamolo à ̈ in quantità da 0,05 a 2% in peso, sul peso della composizione.
Nella composizione dell’invenzione, detto agente Teologico può essere naturale oppure sintetico, oppure una loro miscela. Preferibilmente detto agente reologico à ̈ argilla smettica, argilla Hormite, gomma xantana, carbossimetilcellulosa di sodio, metilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa, idrossietilcellulosa, idrossipropilcellulosa, carragenina, idrossipropil guar, gomma arabica, gomma tragacanth, sodio alginato, poliacrilato, carbomer, bentonite, esteri di cellulosa, preferibilmente C1-C4 esteri di cellulosa, ancor più preferibilmente acetato di cellulosa, acetato propionato di cellulosa, acetato butirrato di cellulosa, esteri di carbossimetilcellulosa, preferibilmente C1-C4 esteri di carbossimetilcellulosa, ancor più preferibilmente carbossimetil cellulosa acetato butirrato, o loro miscela. Secondo una forma di realizzazione preferita, l’agente reologico à ̈ scelto dal gruppo consistente in gomma xantana, carbossimetilcellulosa di sodio, metilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa, idrossietilcellulosa, idrossipropilcellulosa, carragenina, idrossipropil guar, gomma arabica, gomma tragacanth, sodio alginato, poliacrilato, e loro miscele.
Preferibilmente, detto agente reologico à ̈ in quantità da 0,0001 a 5% in peso, sul peso dell’agente veicolante transepidermico o transdermico.
Più preferibilmente, detto agente reologico à ̈ in quantità da 0,001 a 2% in peso, sul peso dell’agente veicolante transepidermico o transdermico.
L'agente veicolante transepidermico o transdermico della composizione dell’invenzione comprende inoltre acqua elettrolizzata acida avente pH da 1,0 a 4,0 e comprendente cluster di acqua aventi da 5 a 10 molecole di acqua per cluster.
Per gli scopi della presente invenzione, detta “acqua elettrolizzata acida" à ̈ acqua ottenibile da un procedimento in cui una soluzione di acqua distillata ed un elettrolita, preferibilmente un sale inorganico, à ̈ sottoposta ad elettrolisi mediante applicazione di una differenza di potenziale di 10-100 Volts. Nell’intorno del catodo della cella elettrolitica si concentra quindi acqua alcalina, mentre nell'intorno dell’anodo si concentra acqua acida. Inoltre, per effetto dell’elettrolisi, i cluster di molecole d’acqua naturalmente presenti in aggregati anche di 15-20 molecole di acqua ciascuno, si riducono in dimensioni a 5-10 molecole di acqua ciascuno, preferibilmente a 5-6 molecole di acqua ciascuno. Ciò risulta estremamente vantaggioso in quanto cluster di queste dimensioni superano agevolmente la barriera epidermica, arrivando sorprendentemente a trasportare il paracetamolo, che tal quale non à ̈ somministrabile transdermicamente. Infatti, il paracetamolo à ̈ tipicamente somministrato per via orale, rettale, o iniettiva, generando gli svantaggi sopra discussi.
Al termine del procedimento di elettrolisi, si separa la soluzione acquosa nella frazione acida e nella frazione basica, ottenendo “acqua elettrolizzata acida†ed “acqua elettrolizzata basica†rispettivamente. L'acqua elettrolizzata acida così ottenuta presenta un pH da 1,0 a 4,0, preferibilmente da 2,0 a 3,0.
Secondo una forma di realizzazione preferita, il pH dell’acqua elettrolizzata acida à ̈ 2,2.
Eccipienti farmaceuticamente o cosmeticamente accettabili adatti alla composizione dell’invenzione possono essere scelti tra plasticizzanti, disaggreganti, glidanti, coloranti, leganti, lubrificanti, stabilizzanti, adsorbenti, conservanti, ritardanti di rilascio o loro miscele.
È dunque da intendersi che la composizione della presente invenzione vantaggiosamente non comprende promotori di assorbimento, i quali sono responsabili di indesiderabili irritazioni cutanee. In tal senso, preferibilmente, la composizione topica transepidermica o transdermica dell’invenzione consiste essenzialmente in paracetamolo, eccipienti farmaceuticamente o cosmeticamente accettabili ed un agente veicolante transepidermico o transdermico consistente in acqua elettrolizzata acida avente pH da 1,0 a 4,0 e comprendente cluster di acqua, aventi da 5 a 10 molecole di acqua per cluster, ed un agente reologico, dal momento che tale combinazione di componenti consente un adeguato rilascio di paracetamolo per via transepidermica o transdermica grazie alla sola presenza dell’agente veicolante transepidermico o transdermico sopra descritto, quindi vantaggiosamente senza ricorrere all’uso di promotori di assorbimento.
Secondo una forma di realizzazione preferita, la composizione dell’invenzione consiste in paracetamolo, eccipienti farmaceuticamente o cosmeticamente accettabili ed un agente veicolante transepidermico o transdermico consistente in acqua elettrolizzata acida avente pH da 1,0 a 4,0 e comprendente cluster di acqua, aventi da 5 a 10 molecole di acqua per cluster, ed un agente reologico. Sotto un altro aspetto, la composizione dell’invenzione à ̈ impiegata per l’uso esterno sia cosmetico che farmaceutico, in particolare come agente idratante cutaneo e come agente per la somministrazione transepidermica o transdermica di paracetamolo.
Sotto un altro aspetto, la presente invenzione concerne una formulazione farmaceutica o cosmetica comprendente la composizione topica transepidermica o transdermica sopra descritta, ed almeno un agente farmaceutico o cosmetico scelto tra agente umettante, agente lenitivo, agente emolliente, agente conservante, agente chelante, agente addensante, agente antiossidante e loro miscela.
Preferibilmente, detto agente farmaceutico o cosmetico à ̈ pantenolo, glicerina, mannitolo, sodio citrato, acetil tetrapeptide-15, imidazolidinil urea, fenossietanolo, metil-parabene, etil-parabene, propil-parabene, butil-parabene, EDTA, disodio EDTA, diglicerina, olio di oliva, salicilato de silanodiol, oligosaccaride alfa-glucano, vitamina E, vitamina A, ascorbil palmitato, acido lipoico, estratto di ippocastano, estratto di Gingko Biloba, o nicotinato di tocoferile.
Secondo una forma di realizzazione preferita, la formulazione farmaceutica o cosmetica dell’invenzione ulteriormente comprende acido ialuronico.
Preferibilmente, la formulazione dell’invenzione à ̈ per uso esterno ed à ̈ in forma di crema, olio, emulsione, latte, spray, lozione, maschera protettiva, fondotinta, stick per labbra, lipogel o gel.
Sotto un ulteriore aspetto, la presente invenzione concerne l’uso della formulazione farmaceutica o cosmetica sopra descritta, come coadiuvante nel trattamento di lesioni cutanee, artrite, dermatite atopica, rughe, liposclerosi, piaghe da decubito, ulcere varicose e diabetiche.
Per gli scopi della presente invenzione, con “lesioni cutanee†si intendono macchie, papule, vesciche, bolle, pustole, cisti, erosioni, abrasioni, arrossamenti, ulcere, screpolature, piaghe, telangectasia, desquamazioni, eritemi, ustioni, croste, lichenificazioni, escoriazioni, indurimenti, tagli, lacerazioni, o atrofie.
Infatti, come si vedrà dagli Esempi che seguono, tale formulazione applicata per via topica, à ̈ risultata presentare una buona efficacia nel promuovere il benessere della pelle veicolando efficacemente e quantitativamente sia il paracetamolo che gli agenti farmaceutici o cosmetici in essa presenti.
La composizione e la formulazione oggetto della presente invenzione sono preparate per miscelazione degli ingredienti.
Si riportano di seguito Esempi di realizzazione della presente invenzione forniti a titolo illustrativo.
ESEMPI
Esempio 1
In accordo alla presente invenzione, Ã ̈ stata preparata una composizione avente la seguente composizione A:
% in peso
paracetamolo 0,5
acqua elettrolizzata acida (pH 2,2) 91.6
poliacrilato di sodio 1,7
(1.82% sul veicolo)
eccipienti 6,2
filler, antiagglomeranti, plasticizzanti, profumo
Esempio 2
In accordo alla presente invenzione, Ã ̈ stata preparata una composizione avente la seguente composizione B:
filler, antiagglomeranti, profumo
Esempio 3
In accordo alla presente invenzione, Ã ̈ stata preparata una composizione avente la seguente composizione C:
filler, antiagglomeranti, profumo
Esempio 4
In accordo alla presente invenzione, Ã ̈ stata preparata una composizione avente la seguente composizione D:
% in peso
paracetamolo 0,1
acqua elettrolizzata acida (pH 2,2) 73,3
poliacrilato di sodio 0,5
(0.67% sul veicolo) eccipienti 26,2
filler, antiagglomeranti, profumo
Esempio 5
In accordo alla presente invenzione, Ã ̈ stata preparata una composizione avente la seguente composizione E:
% in peso
paracetamolo 0,1
acqua elettrolizzata acida (pH 2,2) 62,5
poliacrilato di sodio 0,2
(0.32% sul veicolo) eccipienti 37,2
filler, antiagglomeranti, profumo
Esempio 6
In accordo alla presente invenzione, Ã ̈ stata preparata una composizione avente la seguente composizione F:
filler, antiagglomeranti, profumo
Esempio 7
In accordo alla presente invenzione, Ã ̈ stata preparata una composizione avente la seguente composizione G:
filler, antiagglomeranti, profumo
Esempio 8
In accordo alla presente invenzione, à ̈ stata preparata una formulazione impiegando la composizione A dell’Esempio 1 :
% in peso
Composizione A 93.8
pantenolo, glicerolo 5,0
mannitolo, sodio citrato, 0,5
acetil tetrapeptide-15
conservanti 0,55
EDTA bisodico 0,15
Questa formulazione trova applicazione come coadiuvante nel trattamento delle scottature e degli eritemi solari.
Esempio 9
In accordo alla presente invenzione, à ̈ stata preparata una formulazione impiegando la composizione B dell’Esempio 2:
% in peso
Composizione B 89,45
pantenolo, glicerolo 5,0
mannitolo, sodio citrato, 0,5
acetil tetrapeptide-15
olio di oliva 1,0
oligosaccaride alfa-glucano 1,5
salicilato de silanodiol 2,0
conservanti 0,4
EDTA bisodico 0,15
Questa formulazione trova applicazione come coadiuvante nel trattamento della dermatite atopica.
Esempio 10
In accordo alla presente invenzione, à ̈ stata preparata una formulazione impiegando la composizione C dell’Esempio 3:
Questa formulazione trova applicazione come coadiuvante nel trattamento delle rughe, e come anti-age.
Esempio 11
In accordo alla presente invenzione, à ̈ stata preparata una formulazione impiegando la composizione D dell’Esempio 4:
% in peso
Composizione D 76,7
pantenolo, glicerolo 1,0
diglicerina 3,5
olio di oliva 3,0
estratto di ippocastano 7,0
estratto di Gingko Biloba 8,0
nicotinato di tocoferile 0,2
conservanti 0,6
Questa formulazione trova applicazione come coadiuvante nel trattamento della liposclerosi.
Esempio 12
In accordo alla presente invenzione, à ̈ stata preparata una formulazione impiegando la composizione E dell’Esempio 5:
% in peso
Composizione E 90,7
pantenolo, glicerolo 1,0
diglicerina 3,4
olio di oliva 0,5
tocoferil acetato 0,5
ascorbil palmitato 3,0
conservanti 0,4
acido ialuronico 0,5
Questa formulazione trova applicazione come coadiuvante nel trattamento delle rughe, e come anti-age.
Esempio 13
Valutazione della stabilità nel tempo dei cluster di molecole di acqua nell’agente veicolante transepidermico o transdermico dell’invenzione
Tale valutazione à ̈ stata condotta mediante uno studio di Risonanza Magnetica Nucleare effettuata sull’isotopo 17 dell’ossigeno (<17>0-NMR).
I seguenti campioni sono stati preparati e analizzati:
- campione A = acqua distillata
- campione B = acqua elettrolizzata acida (pH 2,2) sodio poliacrilato (0,001% in peso sul peso del campione B)
- campione C = campione B a distanza di 1 mese dalla preparazione
Le analisi mediante<17>0-NMR permettono di valutare lo stato di aggregazione delle molecole di H20, fornendo un segnale o picco la cui larghezza (misurata a metà altezza) indicata con ΔV1⁄2e la frequenza di risonanza Î ́ (misurata in Hertz o parti per milione, rispettivamente Hz o Î ́ /ppm) sono parametri strettamente correlati al numero di molecole che compongono il cluster: in particolare tanto più é piccola l’ampiezza del segnale NMR, tanto più basso e il numero di molecole di H20 che compongono il cluster.
Infatti, la spettroscopia NMR à ̈ estremamente sensibile all’intorno dei nuclei ed alle loro interazioni, per cui anche piccole variazioni della geometria del cluster e/o cambiamenti di forze d’associazione tra le molecole possono generare significative variazioni nei tempi di rilassamento dell'acqua e di conseguenza nell’aspetto dei segnali NMR.
Parametri di acquisizione degli spettri<17>Q-NMR:
Ampiezza spettrale SW = 200 ppm
Tempo d'acquisizione AQ =1.0 sec.
Numero di scansioni NS = 350
Tempo d’attesa D1 = 0.5 sec
Line broadening (prima della trasformata di Fourier) 1 Hz
Nella Figura 1 sono riportati in successione gli spettri dei tra campioni di cui sopra.
La frequenza di risonanza à ̈ per tutti e tre i campioni : Î ́ = 2.671.
Gli spettri sono riferiti al picco di risonanza<17>0 dell’acqua deuterata esterna (D2O): Î ́ = 0
Risultati
Si notava che le differenze tre le rispettive ampiezze di linea (ΔÎ1⁄2-ι/2: ampiezza del segnale a mezza altezza) erano significativamente diverse:
Campione A: ΔÎ1⁄21⁄2 = 112 Hz
Campione B : ΔÎ1⁄21⁄2 = 58 Hz
Campione C: 1⁄2 = Hz
Tali differenze erano rappresentative del fatto che l’acqua distillata (campione A) comprende cluster di 10-15 molecole di H20, mentre l’acqua elettrolizzata acida impiegata nell’agente veicolante dell’invenzione comprende cluster di soltanto 5-6 molecole di H20. Tale risultato si manteneva invariato anche dopo un mese dalla preparazione del campione B, come mostra lo spettro del campione C.
Tale risultato à ̈ considerevolmente vantaggioso in quanto acqua elettrolizzata acida comprendente cluster di queste dimensioni viene assorbita dalla pelle in maniera estremamente più efficace dell’acqua distillata. Inoltre, nella forma di agente veicolante transepidermico 0 transdermico secondo la presente invenzione, detta acqua elettrolizzata acida à ̈ anche convenientemente molto stabile.
Esempio 14
Valutazione della capacità delle composizione dell’invenzione di veicolare il paracetamolo
Sulla composizione dell’Esempio 1 à ̈ stata effettuata una valutazione in vitro dell'assorbimento percutaneo di paracetamolo su epidermide ricostituita in grado di simulare le condizioni in vivo. Tale epidermide ricostruita rappresenta un modello cellulare tridimensionale ed à ̈ costituita da cheratinociti primari umani normali, lasciati crescere in vitro in modo da simulare l'architettura pluristratificata dell'epidermide umana, con uno strato corneo ben differenziato. Il modello à ̈ stato acquistato da CellSystems® (Troisdorf, Germania Lotto EST-120625-001).
Da una sezione trasversale di tale modello coltivato in vitro, si vedevano i diversi strati dell’epidermide e uno strato corneo ben differenziato in superficie di colore rosa. Il prodotto da testare era applicato sullo strato corneo, mentre al di sotto deH’epidermide si trovava una membrana semipermeabile che comunicava con il pozzetto inferiore dove si trovava il medium di coltura.
Le unità di epidermide artificiale (0,5cm<2>) sono state trattate con il campione dell’Esempio 1 dosandolo accuratamente tramite pipetta speciale per liquidi densi P100 Gilson a spostamento positivo e applicando 30Î1⁄4Ι di ciascun campione contenente paracetamolo, ovvero circa 150 Î1⁄4g di principio attivo.
I campioni ed i controlli sono stati incubati a 37°C, 5% C02e l’esposizione à ̈ stata effettuata per 30’, 2 e 6 ore. Il campione à ̈ stato testato in triplicato.
Ai diversi tempi di esposizione sono stati effettuati dei prelievi del sottonatante con una pipetta. I campioni così recuperati sono stati immediatamente congelati a -20°C e scongelati successivamente per le analisi cromatografiche quantitative. II quantitativo permeato sotto l’epidermide di paracetamolo à ̈ stato diluito in parti uguali con metanolo. La soluzione così ottenuta à ̈ stata quantizzata tramite HPLC e rilevatore DAD. Il metodo di analisi à ̈ stato sviluppato in accordo a quanto riportato dalla farmacopea europea per il composto Paracetamolo Method 01/2008:0049 corrected 6.0.
Al terreno di crescita, con il quantitativo incognito di paracetamolo proveniente dall’assorbimento percutaneo, à ̈ stato aggiunto un uguale quantitativo di metanolo (1 :1 ). La soluzione così ottenuta à ̈ stata preparata per l'iniezione in HPLC.
I valori espressi nella sottostante Tabella 1 si riferiscono quindi alle quantità totali di paracetamolo permeate nel sottonatante e le rispettive percentuali rispetto alla quantità totale iniziale ponendo la densità =1,0 e titolo dell’attivo 0,5%.
Tabella 1. Media % di paracetamolo presente nel sottonatante
L’analisi in HPLC-DAD rilevava quindi a 6 ore il rilascio massimo, nel sottonatante, di paracetamolo, pari a 16,7%. Si rilevava inoltre che, sorprendentemente, già dopo soli 30 minuti, il paracetamolo era riscontrabile nel sottonatante, ad indicare l’immediatezza dell’assorbimento percutaneo grazie alla composizione della presente invenzione.
È stato, inoltre, effettuato un test MTT per valutare la citotossicità della composizione dell’invenzione dopo 6 h dall’inizio dell’applicazione sull’epidermide ricostruita. L’esito di tale test à ̈ riportato nella Tabella 2 seguente.
Tabella 2. % vitalità cellulare
Dopo 6 h
% Media
97,2
Campione
97,3 96,8
Esempio 1
96,0
I campioni dell’Esempio 1 presentavano dunque una adeguata biocompatibilità nei confronti dell’epidermide dopo 6 ore di trattamento.
Dalla descrizione dettagliata e dagli Esempi sopra riportati, risultano evidenti i vantaggi conseguiti mediante la composizione della presente invenzione. In particolare, tale composizione si à ̈ mostrata sorprendentemente e vantaggiosamente in grado di somministrare una quantità immediatamente biodisponibile di paracetamolo, tale da consentire al paracetamolo di espletare la sua funzione rapidamente ed efficacemente. Inoltre, il fatto che questa molecola sia somministrabile transepidermicamente o transdermicamente grazie alla opportuna scelta dell’agente veicolante risulta ancora più sorprendente.

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione topica transepidermica o transdermica comprendente paracetamolo, eccipienti farmaceuticamente o cosmeticamente accettabili ed un agente veicolante transepidermico o transdermico consistente in acqua elettrolizzata acida avente pH da 1,0 a 4,0 e comprendente cluster di acqua, aventi da 5 a 10 molecole di acqua per cluster, ed un agente reologico.
  2. 2. La composizione di rivendicazione 1, in cui paracetamolo à ̈ in quantità da 0,01 a 5% in peso, preferibilmente da 0,05 a 2% in peso, sul peso della composizione
  3. 3. La composizione di rivendicazione 1 o 2, in cui detto agente reologico à ̈ argilla smettica, argilla Hormite, gomma xantana, carbossimetilcellulosa di sodio, metilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa, idrossietilcellulosa, idrossipropilcellulosa, carragenina, idrossipropil guar, gomma arabica, gomma tragacanth, sodio alginato, poliacrilato, carbomer, bentonite, esteri di cellulosa, preferibilmente C1-C4 esteri di cellulosa, ancor più preferibilmente acetato di cellulosa, acetato propionato di cellulosa, acetato butirrato di cellulosa, esteri di carbossimetilcellulosa, preferibilmente C1-C4 esteri di carbossimetilcellulosa, ancor più preferibilmente carbossimetil cellulosa acetato butirrato, o loro miscela.
  4. 4. La composizione una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3, in cui detto agente reologico à ̈ in quantità da 0,0001 a 5% in peso, preferibilmente da 0,001 a 2% in peso, sul peso dell’agente veicolante transepidermico o transdermico.
  5. 5. La composizione una qualsiasi delle rivendicazioni 1-4, in cui detta acqua elettrolizzata acida à ̈ ottenibile da un procedimento in cui una soluzione di acqua bidistillata ed un elettrolita à ̈ sottoposta ad elettrolisi mediante applicazione di una differenza di potenziale di 10-100 Volts.
  6. 6. Formulazione farmaceutica o cosmetica comprendente la composizione topica transepidermica o transdermica di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5, ed almeno un agente farmaceutico o cosmetico scelto tra agente umettante, agente lenitivo, agente emolliente, agente conservante, agente chelante, agente addensante, agente antiossidante e loro miscela.
  7. 7. La formulazione farmaceutica o cosmetica di rivendicazione 6, in cui detto agente farmaceutico o cosmetico à ̈ pantenolo, glicerina, mannitolo, sodio citrato, acetil tetrapeptide-15, imidazolidinil urea, fenossietanolo, metil-parabene, etilparabene, propil-parabene, butil-parabene, EDTA, disodio EDTA, diglicerina, olio di oliva, salicilato de silanodiol, oligosaccaride alfa-glucano, vitamina E, vitamina A, ascorbil palmitato, acido lipoico, estratto di ippocastano, estratto di Gingko Biloba, o nicotinato di tocoferile.
  8. 8. La formulazione farmaceutica o cosmetica di rivendicazione 6 o 7, ulteriormente comprendente acido ialuronico.
  9. 9. Uso della formulazione cosmetica di una qualsiasi delle rivendicazioni 6-8, come coadiuvante nel trattamento di lesioni cutanee, artrite, dermatite atopica, rughe, liposclerosi, piaghe da decubito, ulcere varicose e diabetiche.
  10. 10. La formulazione farmaceutica di una qualsiasi delle rivendicazioni 6-8, per l’uso come coadiuvante nel trattamento di lesioni cutanee, dermatite atopica, rughe, liposclerosi, piaghe da decubito, ulcere varicose e diabetiche.
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