ITMI20130262A1 - Procedimento per la preparazione di lurasidone cloridrato - Google Patents

Procedimento per la preparazione di lurasidone cloridrato

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ITMI20130262A1
ITMI20130262A1 IT000262A ITMI20130262A ITMI20130262A1 IT MI20130262 A1 ITMI20130262 A1 IT MI20130262A1 IT 000262 A IT000262 A IT 000262A IT MI20130262 A ITMI20130262 A IT MI20130262A IT MI20130262 A1 ITMI20130262 A1 IT MI20130262A1
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lurasidone
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acid
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Fulvio Gerli
Matteo Zacche
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Edmond Pharma Srl
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    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
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Description

“PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI LURASIDONE CLORIDRATOâ€
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce a un nuovo procedimento per la sintesi di Lurasidone Cloridrato.
SFONDO DELL’INVENZIONE
Lurasidone Cloridrato, avente il nome chimico ((3aR,4S,7R,7aS)-2-[((1R,2R)-2-{[4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-piperazin-1-il]metil}cicloesil)metil]esaidro-1H-4,7-metanisoindol-1,3-dione cloridrato e rappresentato dalla formula 1
N S O Cl -
N
NH+
N
1
O
à ̈ un farmaco antipsicotico atipico impiegato nel trattamento della schizofrenia e dei disordini bipolari.
Lurasidone e un procedimento per la sua preparazione sono descritti in US 5,532,372, nel quale un composto di formula 2
O
NH
2
O
e un sale di ammonio quaternario di formula 3
MsON S
N
N 3
sono fatti reagire riscaldando a riflusso una loro miscela in xilene in presenza di dibenzo-18-corona-6-etere e di carbonato di potassio. La base libera ottenuta à ̈ successivamente fatta reagire con acido cloridrico gassoso per generare il cloridrato.
Questo procedimento presenta numerosi svantaggi. Per esempio, l’etere dibenzo-18-corona-6 à ̈ una sostanza altamente tossica e costosa à ̈ non à ̈ idonea né per la produzione di principi attivi farmaceutici né per l’impiego in procedimenti di produzione industriali. Inoltre, l’impiego di carbonati di metalli alcalini come il carbonato di potassio porta alla formazione di un sottoprodotto o di una serie di sottoprodotti che contengono il gruppo carbonato. In aggiunta, il sistema di reazione à ̈ eterogeneo ed à ̈ pertanto difficoltoso mantenere tempi di reazione costanti su scala industriale. Da ultimo, l’impiego di acido cloridrico gassoso à ̈ difficoltoso su scala industriale in quanto presenta numerosi inconvenienti per quanto riguarda sicurezza degli operatori, apparecchiature e ambiente.
Un metodo per la preparazione di Lurasidone simile a quello sopra riportato à ̈ descritto nella domanda di brevetto US 2011/0263847. In questo documento viene descritto come primo passaggio la sintesi del composto di formula 3, mediante reazione in toluene di un composto di formula 4 con un composto di formula 5 in presenza di una base solida inorganica quale carbonato di potassio
OMs
N S
4 N
H N 5
OMs
Nel secondo passaggio, al sale di ammonio quaternario 3 ottenuto viene aggiunto, nello stesso recipiente di reazione, un composto di formula 2 e la miscela viene fatta reagire in presenza di una base solida inorganica per ottenere Lurasidone.
Anche questo procedimento soffre degli stessi inconvenienti del procedimento precedentemente descritto, ovvero la formazione di un’impurezza contenente un carbonato che nella domanda di brevetto viene descritta come “sottoprodotto (R)†ed il sistema di reazione continua ad essere eterogeneo. Inoltre, il prodotto desiderato à ̈ ottenuto in miscela con sali inorganici, rendendo indispensabile l’esecuzione di estrazioni con solventi seguite da purificazioni allo scopo di isolare Lurasidone. Questo procedimento à ̈ chiaramente difficoltoso da trasferire su una scala industriale.
Un altro metodo à ̈ descritto nella domanda di brevetto US 2011/0263848. Il documento descrive lo stesso procedimento di US 2011/0263847, ma impiegando un sale fosfato durante la preparazione del composto 3 nel primo passaggio, mentre il secondo passaggio, ovvero la reazione di formazione di Lurasidone, à ̈ ancora eseguito impiegando carbonato di potassio. Questo procedimento soffre degli stessi inconvenienti del procedimento di US 2011/0263847, ovvero un sistema di reazione eterogeneo e la formazione del cosiddetto “sottoprodotto (R)†.
Vi à ̈ pertanto la necessità di disporre di un procedimento efficiente per la preparazione di Lurasidone Cloridrato che utilizzi reagenti meno tossici, che possa essere applicato su una scala industriale e che non conduca alla formazione di impurezze difficili da rimuovere.
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
La presente invenzione rende disponibile un procedimento per la preparazione di Lurasidone Cloridrato che presenta significativi miglioramenti rispetto a quanto descritto nell’arte nota. È stato sorprendentemente trovato che Lurasidone Base può essere preparato in un sistema di reazione che non contiene sali inorganici e può essere pertanto ottenuto privo dei sottoprodotti correlati a questi ultimi. Lurasidone Base grezzo così ottenuto può essere sorprendentemente purificato mediante conversione in un sale di addizione con un acido organico carbossilico, conseguendo una purificazione molto efficiente in termini di purezza e resa. Il sale di addizione acida à ̈ poi convertito in Lurasidone Cloridrato che à ̈ adatto all’impiego come principio attivo di preparazioni farmaceutiche.
Nel primo passaggio del procedimento dell’invenzione, Lurasidone Base à ̈ preparato per reazione in un solvente alto bollente di un composto di formula 4 con un composto di formula 5 in presenza di una base organica, per dare un composto di formula 3, e successivamente, senza l’isolamento del composto di formula 3, facendo reagire quest’ultimo, nello stesso mezzo di reazione, con un composto di formula 2, in presenza di una base organica. Se desiderato, il composto di formula 3 può essere opzionalmente isolato dal mezzo di reazione, ma dal punto di vista industriale à ̈ più pratico operare con una reazione “one-pot†.
Si utilizza un rapporto molare tra il composto di formula 4 ed il composto di formula 5 compreso tra 0,5 e 1,5, preferibilmente compreso tra 0,8 e 1,2.
Il composto di formula 2 Ã ̈ utilizzato in un rapporto molare rispetto al composto di formula 4 compreso tra 0,5 e 1,5, preferibilmente compreso tra 0,8 e 1,2.
La base organica utilizzata per le suddette reazioni à ̈ scelta tra quelle aventi un pKBmaggiore di 10. Basi adatte comprendono, per esempio, 1,4-diazabicicloundec-7-ene (DBU), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-ene (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]ottano (DABCO), diminazene, benzammidina, e in generale basi organiche non nucleofile quali ad esempio fosfazeni, ammidine e guanidine. Da un punto di vista industriale à ̈ particolarmente vantaggioso l’uso della DBU in quanto essa à ̈ facilmente disponibile e di basso costo, ed à ̈ pertanto impiegata in una realizzazione preferita della presente invenzione.
La base organica à ̈ utilizzata in un rapporto molare compreso tra 0,8 e 3 rispetto al composto 4 nella prima fase e un rapporto molare compreso tra 0,8 e 3 rispetto al composto 2 nella seconda fase della reazione.
La reazione à ̈ condotta in un solvente organico avente un punto di ebollizione superiore a 80°C. Solventi adatti comprendono, per esempio, toluene, xilene, 1,4-diossano, dimetilsolfossido, o loro miscele. In una realizzazione preferita il solvente à ̈ 1,4-diossano o una miscela di 1,4-diossano e dimetilsolfossido.
La temperatura della reazione à ̈ mantenuta tra 80°C e 190°C, più preferibilmente tra 100°C e 140°C. In questo intervallo, infatti, à ̈ possibile mantenere stabilmente un sistema di reazione omogeneo, con un tempo complessivo di reazione adatto a una produzione industriale e mantenendo un basso profilo di impurezze. Temperature più elevate comporterebbero un più elevato profilo di impurezze, mentre una temperatura inferiore darebbe luogo a tempi di reazione prolungati.
Al termine della reazione Lurasidone Base grezzo à ̈ isolato con metodi noti, quali ad esempio estrazione con solventi o precipitazione con un antisolvente. In una realizzazione preferita il prodotto à ̈ isolato mediante precipitazione con un anti-solvente, il quale può essere, per esempio, un chetone, un alcool, acqua o loro miscele.
Nel secondo passaggio del procedimento della presente invenzione, Lurasidone Base à ̈ purificato mediante conversione in un sale di addizione acida con un acido organico carbossilico avente un pKAinferiore a 3. Questa purificazione à ̈ altamente efficiente nel rimuovere dal prodotto quasi tutte le impurezze organiche e permette di ottenere un sale di Lurasidone avente una purezza molto elevata e con rese più elevate rispetto ai metodi descritti nell’arte nota.
Acidi organici carbossilici adatti agli scopi della presente invenzione comprendono, per esempio, acido tartarico, acido piruvico, acido maleico, acido ossalico, acido diidrossifumarico.
L’acido organico carbossilico viene utilizzato in un rapporto molare compreso tra 0,5 e 1,5, preferibilmente tra 0,8 e 1,2, rispetto a Lurasidone Base.
In una realizzazione preferita, si impiega acido ossalico, in quanto più adatto per una produzione industriale. Lurasidone Ossalato viene così ottenuto miscelando in un opportuno solvente Lurasidone Base grezzo ottenuto nel primo passaggio ed acido ossalico. L’acido ossalico può essere nella forma anidra, mono-idrata o di-idrata. La forma di-idrata à ̈ preferita.
La temperatura viene mantenuta tra 0°C e la temperatura di riflusso del solvente. Preferibilmente la miscela à ̈ riscaldata a riflusso per un opportuno periodo di tempo o fino a quando si ottiene la sua dissoluzione completa, quindi à ̈ raffreddata ad una temperatura compresa tra 0°C e 25°C, consentendo così la cristallizzazione del prodotto.
Il solvente à ̈ scelto tra alcooli, chetoni, alchil acetati, idrocarburi alogenati, eteri o acqua. Preferibilmente il solvente à ̈ scelto tra isopropanolo e acetone, che garantiscono le rese più elevate assieme al più basso profilo di impurezze.
Il prodotto viene quindi isolato mediante filtrazione o altre metodiche similari note nell’arte.
Nel terzo passaggio del procedimento della presente invenzione il sale di addizione acida, ottenuto come sopra descritto, à ̈ convertito in Lurasidone Cloridrato che à ̈ adatto all’impiego come principio attivo per la preparazione di una composizione farmaceutica. La reazione à ̈ condotta miscelando il sale di addizione acida di Lurasidone, preferibilmente Lurasidone Ossalato, in un opportuno solvente ed aggiungendo alla soluzione o sospensione così ottenuta acido cloridrico gassoso o in soluzione.
La temperatura à ̈ mantenuta tra 0°C e la temperatura di riflusso del solvente. Preferibilmente la miscela à ̈ riscaldata a riflusso per un tempo appropriato o fino a quando si ottiene dissoluzione, quindi à ̈ raffreddata ad una temperatura compresa tra 0°C e 25°C, consentendo così la cristallizzazione del prodotto.
Il solvente à ̈ scelto tra alcooli, chetoni, alchil acetati e acqua, o loro miscele. Preferibilmente il solvente à ̈ scelto tra metanolo, etanolo, acetone, acqua, e loro miscele.
L’acido cloridrico impiegato può essere gassoso o in soluzione, preferibilmente in soluzione in quanto quest’ultima presenta molti vantaggi industriali come già sopra osservato. Più preferibilmente l’acido cloridrico à ̈ impiegato sotto forma di una soluzione acquosa. Ancor più preferibilmente si utilizza una soluzione acquosa concentrata che à ̈ facilmente disponibile su scala industriale.
Il prodotto così ottenuto viene quindi isolato mediante filtrazione o alte metodiche similari note nell’arte.
In una realizzazione preferita, pertanto, Lurasidone Cloridrato à ̈ preparato mediante un procedimento che comprende:
• Reazione di un composto di formula 4 e un composto di formula 5 in una miscela di 1,4-diossano/dimetilsolfossido utilizzando DBU come base, a una temperature compresa tra 100°C e 140°C, fino a quando si forma un composto di formula 3;
• Aggiunta di un composto di formula 2 e DBU alla soluzione sopra ottenuta e riscaldamento a 120-140°C fino a quando si ottiene Lurasidone;
• Aggiunta alla soluzione così ottenuta di un anti-solvente, quale ad esempio una miscela di un chetone ed acqua o di un alcool ed acqua, per isolare Lurasidone Base grezzo;
• Purificazione del Lurasidone Base grezzo miscelandolo con acido ossalico in isopropanolo o acetone, riscaldamento della miscela a riflusso fino a ottenere una soluzione, quindi raffreddamento a circa 20°C e isolamento mediante filtrazione di Lurasidone Ossalato puro;
• Dissoluzione di Lurasidone Ossalato puro così ottenuto mediante riscaldamento in un solvente scelto tra metanolo, acetone, etanolo, acqua o loro miscele, seguita da aggiunta di acido cloridrico acquoso concentrato e raffreddamento della soluzione per permettere la cristallizzazione di Lurasidone Cloridrato che viene raccolto mediante filtrazione.
Lurasidone Cloridrato ottenuto con il procedimento dell’invenzione non contiene impurezze incognite al di sopra dello 0,1% ed à ̈ pertanto adatto all’impiego come principio attivo per la preparazione di una forma farmaceutica pronta per la somministrazione.
La presente invenzione descrive un procedimento semplice, economico, efficiente, robusto ed attento all’ambiente per la produzione di Lurasidone Cloridrato di formula 1 in elevate rese e purezza, adatto ad essere impiegato su scala industriale.
L’invenzione viene ora ulteriormente illustrata mediante i seguenti esempi.
Esempio 1
Sintesi di Lurasidone Base
A una miscela composta da diossano (250 mL) e dimetilsolfossido (250 mL) si aggiunge 177 g di composto 4 e 150 g di composto 5. Si porta a temperatura di riflusso di 120°C, e si aggiunge in quattro porzioni ogni 20 minuti un totale di 192 g di DBU. Dopo sei ore si aggiungono altri 20 g di DBU e si prosegue il riscaldamento per altre tre ore. Alla soluzione di composto 3 così ottenuta si aggiungono 125 g di composto 2 e 228 g di DBU e si riscalda a 140°C distillando circa 50 mL di solvente. Dopo otto ore di riscaldamento a tale temperatura si raffredda a temperatura ambiente, si diluisce con 6 L di una miscela di acetone/acqua 1:2 e si isola il Lurasidone Base così ottenuto per filtrazione (190 g).
Esempio 2
Sintesi di Lurasidone Base
A una miscela composta da diossano (960 mL) e dimetilsolfossido (48 mL) si aggiunge 480 g di composto 4 e 400 g di composto 5. Si porta a temperatura di riflusso di 106°C, e si gocciola in 60 minuti 560 g di DBU. Dopo dieci ore di riscaldamento, alla soluzione di composto 3 così ottenuta si aggiungono 280 g di composto 2 e 560 g di DBU e si riscalda fino a 125-130°C distillando circa 300 mL di solvente. Dopo dieci ore di riscaldamento a tale temperatura si aggiungono 40 g di DBU e si prosegue il riscaldamento per altre 12 h, quindi si raffredda a temperatura ambiente, si diluisce con 14 L di una miscela di acetone/acqua 1:2, si filtra e si essicca il Lurasidone Base (450 g).
Esempio 3
Sintesi di Lurasidone Ossalato
Una miscela composta da isopropanolo (600 mL), Lurasidone Base (57 g) e acido ossalico diidrato (15 g) viene portata a riflusso per circa un’ora, quindi viene raffreddata per due ore a temperatura ambiente e il solido viene filtrato ottenendo, dopo essiccamento, 62 g di Lurasidone Ossalato sostanzialmente puro.
Esempio 4
Sintesi di Lurasidone Ossalato
Una miscela composta da acetone (4750 mL) e Lurasidone Base (431 g) viene portata a riflusso ottenendo dissoluzione. Si aggiunge acido ossalico diidrato (110 g) e si raffredda a temperatura ambiente e quindi per due ore a 10°C. Il solido viene filtrato ottenendo, dopo essiccamento, 435 g di Lurasidone Ossalato sostanzialmente puro.
Esempio 5
Sintesi di Lurasidone Cloridrato
Una miscela composta da metanolo (3450 mL) e Lurasidone Ossalato (432 g) viene portata a riflusso ottenendo dissoluzione. Si aggiunge acido cloridrico concentrato (68 mL) e si raffredda a temperatura ambiente e quindi per tre ore a 5°C. Il solido viene filtrato ottenendo, dopo essiccamento, 326g di Lurasidone Cloridrato privo di impurezze superiori allo 0,1%.
Esempio 6
Sintesi di Lurasidone Cloridrato
Una miscela composta da acetone (280 mL), acqua (140 mL) e Lurasidone Ossalato (47 g) viene portata a riflusso ottenendo dissoluzione. Si aggiunge acido cloridrico concentrato (11 mL) e si raffredda a temperatura ambiente per 2 ore. Il solido viene filtrato ottenendo, dopo essiccamento, 36 g di Lurasidone Cloridrato privo di impurezze superiori allo 0,1%.

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di Lurasidone Cloridrato di formula 1 N S - O Cl N NH+ N 1 O comprendente i seguenti passaggi: a) reazione di un composto di formula 4 e di un composto di formula 5 OMs N S 4 N H N 5 OMs in un solvente avente punto di ebollizione superiore a 80°C in presenza di una base organica avente pKBmaggiore di 10, per dare un composto di formula 3 MsON S N N 3 b) reazione del composto di formula 3 ottenuto nel passaggio a) con un composto di formula 2 O NH 2 O in un solvente avente punto di ebollizione superiore a 80°C, in presenza di una base organica avente pKBmaggiore di 10, per dare Lurasidone Base; c) conversione di Lurasidone Base in Lurasidone Cloridrato.
  2. 2. Il procedimento della rivendicazione 1 in cui il composto di formula 2 viene aggiunto direttamente alla miscela di reazione ottenuta nel passaggio a), senza isolamento del composto di formula 3.
  3. 3. Il procedimento della rivendicazione 1 in cui il composto di formula 3 viene isolato.
  4. 4. Il procedimento delle rivendicazioni 1-3 in cui il passaggio a) viene condotto alla temperatura di 80-190°C, preferibilmente 100-140°C.
  5. 5. Il procedimento delle rivendicazioni 1-4 in cui il passaggio b) viene condotto alla temperatura di 80-190°C, preferibilmente 120-140°C.
  6. 6. Il procedimento delle rivendicazioni 1-5 in cui il solvente avente punto di ebollizione superiore a 80°C Ã ̈ scelto nel gruppo di toluene, xilene, 1,4-diossano, dimetilsolfossido, o loro miscele, preferibilmente 1,4 diossano o una miscela di 1,4-diossano e dimetilsolfossido.
  7. 7. Il procedimento delle rivendicazioni 1-6 in cui la base organica avente pKBmaggiore di 10 Ã ̈ scelta nel gruppo di 1,4-diazabicicloundec-7-ene, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-ene, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]ottano, diminazene, benzammidina, preferibilmente 1,4-diazabicicloundec-7-ene.
  8. 8. Il procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui il passaggio c) comprende la conversione di Lurasidone Base in un sale con un acido organico carbossilico avente pKAinferiore a 3 scelto nel gruppo di acido tartarico, acido piruvico, acido maleico, acido ossalico e acido diidrossifumarico.
  9. 9. Il procedimento secondo la rivendicazione 8 in cui Lurasidone Base viene convertito in Lurasidone Ossalato.
  10. 10. Il procedimento secondo le rivendicazioni 1 e 9 in cui il passaggio c) della rivendicazione 1 comprende la conversione di Lurasidone Base in Lurasidone Ossalato, il quale viene convertito in Lurasidone Cloridrato con acido cloridrico gassoso o in soluzione. Milano, 22 febbraio 2013
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