ITMI20130874A1 - Compresse deglutibili di n-acetilcisteina - Google Patents

Description

DESCRIZIONE

“Compresse deglutibili di N-acetilcisteina"

La presente invenzione si riferisce a compresse deglutibili con un alto contenuto di N-acetilcisteina (NAC), in particolare a compresse in cui l’odore sulfureo à ̈ assente.

E’ noto che la NAC à ̈ una sostanza ad azione mucolitica, che riduce la viscosità del muco rompendo i ponti disulfuro delle glicoproteine.

Solitamente, NAC viene somministrata per via topica od orale, sotto forma di aerosol, sciroppi, granulati o compresse.

La NAC à ̈ una molecola acida caratterizzata da sapore sgradevole e odore sulfureo, odore che diviene più intenso durante le fasi di produzione dei farmaci contenenti NAC e durante la conservazione all'interno dei contenitori primari.

NeH’uomo NAC, dopo somministrazione per via orale, viene rapidamente e completamente assorbita nel tratto gastrointestinale (De Caro L, Ghizzi A, Costa R, et al. Pharmacokinetics and bioavailability of orai acetylcysteine in healthy volunteers. Arzneim. Forsch. 1989; 39:382-385).

Il particolare tropismo di questa molecola per il tessuto polmonare e per le secrezioni bronchiali permette di ottenere concentrazioni farmacologicamente attive dopo circa 3 ore dall'assunzione del farmaco. L’eliminazione della NAC e dei suoi metaboliti avviene essenzialmente per via renale.

La NAC può essere utilizzata in corso di patologie croniche dell'apparato respiratorio, le quali rappresentano la 3° causa di morte in Italia e la prima causa di invalidità nella Comunità Europea. La Bronco Pneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) ne rappresenta la causa principale; essa à ̈ definita come una malattia polmonare prevenibile e trattabile caratterizzata da ostruzione bronchiale persistente al flusso aereo, spesso associata a significativi sintomi extrapolmonari, che nei singoli pazienti possono contribuire alla gravità delle manifestazioni cliniche.

Sopra i 65 anni il 20% della popolazione italiana presenta BPCO, ma rappresenta un problema non trascurabile anche in età giovanile, in quanto à ̈ stato evidenziato da studi epidemiologici che il 10% di giovani tra i 20 e i 44 anni presenta tosse ed espettorato senza aver ancora sviluppato ostruzione bronchiale e il 3,6% presenta sintomi con ostruzione bronchiale in stadio avanzato.

La dimensione globale della BPCO crescerà enormemente, oltre ogni logica previsione, quando si manifesteranno le conseguenze dell’abitudine al fumo di tabacco (principale fattore di rìschio per lo sviluppo della malattia) nei Paesi in via di sviluppo e i costi, già elevati, aumenteranno proporzionalmente all'invecchiamento della popolazione, all’incremento della prevalenza ed al costo degli interventi medici e di salute pubblica già esistenti.

La BPCO à ̈ una patologia complessa, nella cui genesi sono coinvolte molte componenti, tra cui l’ipersecrezione mucosa, lo stress ossidativo e l'infiammazione delle vie aeree e dei polmoni.

Fumo ed altri fattori di rìschio (esposizione lavorativa a polveri, gas e fumi, inquinamento ambientale e, soprattutto nei Paesi in via di sviluppo, l’inquinamento domestico) provocano una risposta infiammatoria sia broncopolmonare sia sistemica, in grado di automantenersi anche una volta rimosso l’agente irritante, per esempio in seguito alla cessazione dell’abitudine tabagica. Studi recenti sembrano indicare che nella BPCO l'infiammazione non sia confinata al polmone, ma sia riscontrabile anche a livello sistemico, determinando quindi manifestazioni cliniche extrapolmonari, che comprendono la debolezza muscolare, le patologie dell'apparato cardiovascolare, l'osteoporosi, l’ipertensione arteriosa, la depressione, il peggioramento delle funzioni cognitive, i disturbi del sonno, le disfunzioni sessuali e il diabete.

Lo stress ossidativo sembra avere un ruolo importante nella patogenesi della malattia; nei fumatori e nei pazienti con BPCO si assiste a uno squilibrio tra agenti ossidanti e antiossidanti a favore dei primi. Caratteristica centrale nella patogenesi della BPCO Ã ̈ inoltre la diminuita produzione, indotta dal fumo di sigaretta, di glutatione (GSH, Reduced-Glutathione), un importante antiossidante, a livello alveolare e polmonare.

Nei pazienti affetti da BPCO si verifica anche una iperproduzione da parte delle cellule caliciformi e delle ghiandole submucose di muco, il cui accumulo nelle vie di conduzione aerea provoca numerose conseguenze funzionali: diminuzione della clearance mucociliare, ostruzione delle vie aeree e predisposizione ad infezioni respiratorie recidivanti.

Infatti la BPCO à ̈ spesso caratterizzata da episodi di riacutizzazione della sintomatologia, durante i quali si assiste da un’amplificazione dei processi infiammatori ed ossidativi, che portano spesso, specie nei pazienti con malattia più grave, ad ospedalizzazione con conseguente drammatico aumento della mortalità (a 2 anni à ̈ del 49%, simile a quella del tumore del polmone), peggioramento della qualità di vita ed incremento dei costi diretti ed indiretti.

Gli agenti mucoattivi sono in grado di modificare le proprietà fisicochimiche delle secrezioni bronchiali, facilitandone l’espettorazione o riducendone la produzione. Nei soggetti affetti da BPCO, vari agenti mucolitici e mucoregolatori, utilizzati a lungo termine si sono inoltre dimostrati in grado di ridurre significativamente il numero delle riacutizzazioni.

Le proprietà mucoattive, antinfiammatorie ed antiossidanti della NAC rendono questo farmaco idoneo per il trattamento della bronchite cronica (BC) e della BPCO, soprattutto nei soggetti di grado moderato-severo con frequenti riacutizzazioni che richiedono l'ospedalizzazione.

E’ stato infatti dimostrato come la NAC, somministrata in un dosaggio pari a 1200 mg al giorno (2 compresse ciascuna di 600 mg), sia efficace e sicura nel trattamento a lungo termine della BPCO.

Inoltre NAC ad alto dosaggio viene utilizzata come antidoto nella intossicazione da paracetamolo e per gestire l’uropatia indotta in seguito a trattamenti chemioterapici con iso e ciclofosfamide.

Descrizione detagliata dell'invenzione

Nella maggior parte dei foglietti illustrativi dei farmaci in commercio contenenti NAC si evidenzia che l'eventuale presenza di un odore sulfureo non indica alterazione del preparato ma à ̈ proprio del principio attivo in esso contenuto.

Questo effetto sgradevole ha scoraggiato in passato la preparazione di forme solide orali deglutibili contenenti NAC ad alto dosaggio quali, ad esempio, le compresse da 600 mg, a causa della necessità di mascherare con notevoli quantitativi di eccipienti l'odore sulfureo. La quantità di eccipienti da utilizzarsi per questo scopo à ̈ generalmente cosi elevata da conferire alle compresse notevoli dimensioni che rendono assai difficile e spiacevole la loro deglutizione.

NAC ad alto dosaggio viene infatti formulata, di consuetudine, in forma effervescente, e non deglutibile; cosi facendo, l'alto contenuto di eccipienti (tra cui gli aromi) può fornire una maggiore copertura dell’odore sulfureo sprigionato dalla compressa.

In ogni caso, le compresse effervescenti vengono comunque sciolte in acqua facendo percepire al paziente il sapore sgradevole della NAC.

Nel tentativo di superare questi inconvenienti, lo stesso Richiedente ha descritto nel brevetto europeo EP 1165065 la preparazione di compresse contenenti NAC ad alto dosaggio, caratterizzate da un contenuto odore sulfureo, di dimensioni tali da essere agevolmente deglutite evitando la permanenza nei cavo orale del sapore sgradevole della NAC. In dette compresse NAC viene granulata con soluzione legante, attraverso un processo a umido, che prevede una fase di riscaldamento al fine di eliminare l'acqua aggiunta alla massa. Il granulato così ottenuto viene poi miscelato con idonei eccipienti e trasformato in compresse che successivamente vengono rivestite con una pellicola (film) esterna, che ha lo scopo di limitare ulteriormente lo sviluppo del cattivo odore. Queste compresse contengono dall'80% al 95% in peso di NAC ed essendo di piccole dimensioni possono essere agevolmente deglutite.

Nonostante lo sforzo compiuto dal Richiedente, il problema non à ̈ stato risolto in maniera completamente soddisfacente, poiché l’odore sgradevole viene ancora percepito dal paziente prima della somministrazione della compressa, al momento dell’apertura della confezione (blister).

Inaspettatamente, i presenti inventori hanno trovato che, modificando in maniera semplice, ma estremamente efficace, la procedura di preparazione delle compresse contenenti NAC ad alto dosaggio, à ̈ possibile ottenere compresse in cui l’odore sulfureo non à ̈ più presente.

Le modifiche apportate al processo di produzione permettono di non dover più utilizzare complesse combinazioni di diversi eccipienti farmaceuticamente accettabili, di trasformare una fase del processo di produzione dispendiosa in termini economici e di tempo, come la granulazione a umido, in una fase più semplice ed economica come la granulazione a secco. Inoltre, grazie a questa importante modifica, à ̈ possibile eliminare l'intera fase di rivestimento esterno (filmatura) delle compresse che costituisce un ulteriore fase di processo dispendiosa in termini economici e di tempo, senza peraltro compromettere la facilità di deglutizione.

I presenti inventori hanno raggiunto questo brillante risultato mediante la preparazione di un granulato ottenuto senza aggiunta di soluzioni acquose leganti costituito solo da NAC, da miscelare al resto della formulazione prima della compressione. Tale granulato viene ottenuto per compattazione a secco della NAC in un unico passaggio, evitando quindi al principio attivo il contatto con l'acqua e con il calore necessario a rimuoverla.

Miscelando questo granulato con eccipienti farmaceuticamente accettabili e comprimendo la miscela à ̈ possibile ottenere compresse praticamente inodori anche senza la fase di filmatura, anche dopo prolungato tempo di conservazione in blister.

E' dunque un primo oggetto della presente invenzione, una compressa deglutibile contenente almeno l’80% in peso di NAC, ed eccipienti farmaceuticamente accettabili caratterizzata dai fatto che detta compressa viene assemblata utilizzando un granulato preparato mediante una procedura di granulazione a secco del solo principio attivo.

Questa procedura permette di ottenere compresse deglutibili ad alto dosaggio di NAC, a rapida disintegrazione e dissoluzione ed aventi idonee proprietà fisiche.

Le compresse formulate e prodotte secondo l’invenzione non emanano odore sulfureo nemmeno dopo prolungato periodo di conservazione.

Inoltre, le compresse formulate e prodotte secondo l'invenzione permettono un risparmio dei tempi e costi di produzione, poiché il processo di granulazione a umido utilizzato per preparare le compresse secondo EP 1165065, richiede più passaggi che comprendono l'essiccazione del granulato e la fase di filmatura, nel tentativo di mascherare l'odore sulfureo. Con il termine “compressa deglutibile" si intende una compressa per somministrazione orale da deglutire come tale o suddivisa in due parti, ma senza previa dissoluzione in acqua.

Preferibilmente, le compresse formulate e prodotte secondo l’invenzione comprendono dall'80% al 95% in peso di NAC, più preferibilmente dall'80% al 90% in peso di NAC.

Eccipienti farmaceuticamente accettabili che possono essere presenti nelle compresse della presente invenzione comprendono:

- leganti quali, ad esempio: Idrossipropilcellulosa (HPC), Idrossipropilmetilcellulosa (HPMC), Polietileneglicole (PEG), Metilcellulosa (MC), Povidone (PVP), amidi modificati e altri;

- diluenti quali, ad esempio: Cellulosa microcristallina (MCC), Lattosio anidro o monoidrato, Amido pregelatinizzato, Mannitolo, Isomalto, Sorbitolo e simili carboidrati, Dicalcio fosfato anidro o diidrato, Maltodestrine e altri;

- disintegranti quali, ad esempio: Crospovidone, Sodio croscarmellosa, Sodio amido glicolato, Amido parzialmente pregelatinizzato e altri; - lubrificanti quali, ad esempio: Stearato di Ca, Stearato di Mg, Sodio stearil fumarato, acido stearico e altri; e

- lidanti, quali, ad esempio: silice colloidale anidra, talco e altri.

In un aspetto preferito, le compresse secondo la presente invenzione comprendono, ad esempio, come leganti: Idrossipropilcellulosa, Idrossipropilmetilcellulosa o Polietileneglicole, come diluenti Cellulosa microcristallina, Mannitolo, Isomalto o, Sorbitolo; come disintegranti Crospovidone, Sodio croscarmellosa; come lubrificanti Stearato di Ca, Stearato di Mg o Sodio stearil fumarato e, come glidanti, silice colloidale anidra o talco.

In un aspetto ancor più preferito le compresse secondo la presente invenzione comprendono: come legante Idrossipropilcellulosa, come diluente Cellulosa microcristallina, come disintegrante Crospovidone, come lubrificante Stearato di Mg e come glidante silice colloidale.

Come detto sopra, le compresse secondo la presente invenzione vengono preparate con una procedura di granulazione a secco della sola NAC mediante compattazione della polvere. Il granulato risultante viene quindi miscelato con i rimanenti eccipienti e sottoposto a compressione.

In un aspetto preferito, le compresse secondo l’invenzione contengono una dose di NAC compresa tra i 400 mg e i 600 mg, più preferibilmente contengono 600 mg di NAC.

Secondo la presente invenzione, le compresse contenenti 600 mg di NAC hanno un peso complessivo che varia tra 700 mg e 800 mg e preferibilmente tra 725 mg e 775 mg.

Le compresse secondo la presente invenzione hanno caratteristiche fisiche che soddisfano i requisiti imposti dalle Farmacopee ufficiali. Ad esempio, la durezza delle compresse à ̈ compresa tra 7,5 e 12,5 KP; la friabilità à ̈ compresa tra 0,10 - 0,70 %; ed il tempo di disintegrazione à ̈ inferiore a 4 minuti.

Inoltre, le compresse rivendicate in questo documento presentano caratteristiche di dissoluzione in vitro comparabili a quelle delle compresse descritte nel brevetto EP1 165065.

A dimostrazione di quanto sopra, in Tabella 1 si riporta la percentuale di NAC disciolta dopo 10 minuti quando si effettua il test di dissoluzione in vitro di una compressa preparata seguendo gli insegnamenti della presente domanda di brevetto (Nuova Formulazione) e di una compressa preparata seguendo gli insegnamenti del brevetto EP1165065 (Formulazione ΕΡΌ65), nell'intervallo di pH fisiologico (pH 1 ,2-4,5-6,8).

Si osserva che entrambe le tipologie di compresse forniscono una percentuale di principio attivo disciolto uguale o superiore all’ 85% in peso del contenuto dichiarato entro 15 minuti a tutti e tre i pH dell’intervallo fisiologico, che à ̈ il requisito per cui i profili di dissoluzione di due tipologie di compresse a rilascio immediato possono essere considerati similari secondo la linea guida di regolatoria EMA di riferimento (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1: Guideline on the investigation of Bioequivalence).

Tabella 1

Risulta chiaro da quanto sopra che i vantaggi della presente invenzione sono da riferirsi in un primo aspetto all'eliminazione dell'odore sulfureo delle compresse di NAC ad alto dosaggio già descritte nel brevetto EP1 165065 e, in un secondo aspetto, al miglioramento del processo di produzione che risulta più semplice, più rapido e più economico, a parità di dissoluzione e caratteristiche fisiche delle compresse come dimostrato in Tabella 1.

Le compresse secondo la presente invenzione sono particolarmente adatte alla somministrazione di pazienti affetti da BC e BCPO.

In particolare, le compresse secondo la presente invenzione risultano essere particolarmente gradite a pazienti di sesso femminile, maggiormente sensibile allo sgradevole odore sulfureo.

Al fine di meglio illustrare la presente invenzione sono forniti i seguenti esempi non limitativi.

Esempio 1 -Preparazione del granulato

La NAC à ̈ stata granulata a secco utilizzando un compattatore a rulli. All'interno di questa macchina da processo sono avvenute due distinte fasi, la polvere dapprima ha attraversato due rulli controrotanti che, applicando una forza alla polvere la hanno trasformata in una cialda, successivamente la cialda ha attraversato un piccolo mulino dotato di setacci da cui à ̈ fuoriuscito il granulato calibrato.

Esempio 2 -Preparazione delle compresseli granulato prodotto come illustrato nell’Esempio 1, à ̈ stato miscelato con Idrossipropil cellulosa, Cellulosa microcristallina, Crospovidone, Silice colloidale per 9 muniti e successivamente con Stearato di Mg per un altro minuto. La miscela prodotta à ̈ stata compressa utilizzando una comprimitrice rotativa applicando una forza di compressione di 20 KN e di precompressione di circa 3 KN.

Le compresse risultanti possiedono durezza di 7,0 KP, disintegrazione pari a 2 minuti e friabilità pari a 0,20 % in peso.

Seguendo gli insegnamenti degli esempi 1 e 2 sono state preparate compresse aventi ciascuna la composizione indicata in Tabella 2.

Tabella 2

Componente Quantità (mg) % (in peso)

NAC 600,0 80,00

Crospovidone 37,5 5,00

Cellulosa microcristallina 63,5 8,47

Idrossipropilcellulosa 37,5 5,00

Silice colloidale anidra 4,0 0,53

Stearato di Mg 7,5 1 ,00

Totale 750,0 100,00

Esempio 3 -Test olfattivo-Al fine di verificare la presenza di odore sulfureo all’apertura del confezionamento contenente 6 compresse preparate secondo il procedimento di granulazione a secco dell'invenzione ed aventi la composizione riportata in Tabella 2, à ̈ stato condotto un test nel quale 30 soggetti sono stati opportunamente selezionati in maniera da escludere fumatori, soggetti allergici, asmatici e donne gravide.

A detti soggetti selezionati à ̈ stato richiesto di:

1. essere privi di raffreddori o comunque di condizioni patologiche che possano compromettere le facoltà olfattive;

2. non masticare gomme o mangiare almeno 30 minuti prima dell'inizio del test;

3. non fare uso di cibi piccanti durante i pasti consumati prima del test; 4. non indossare profumo, acqua di colonia o comunque dopobarba od essenze odorose il giorno del test;

5. usare deodorante privo di profumazione il giorno del test;

6. evitare l'uso di cosmetici e prodotti per l’igiene personale profumati il giorno del test:

7. avere mani pulite e prive di odori il giorno del test;

8. avere indumenti privi di odore o profumi il giorno del test;

9. non influenzare gli altri soggetti con commenti sui campioni testati. Date queste premesse, i soggetti selezionati, sono stati introdotti ciascuno in uno spazio inodore (laboratorio olfattivo) e privo di stimolazioni sensoriali visive e uditive, per permettere ad ognuno di concentrarsi sul proprio compito.

Prima di entrare nel laboratorio olfattivo, à ̈ stato chiesto ai soggetti di sostare in un ambiente confortevole e rilassante per ridurre al minimo lo stress ambientale ed à ̈ stata fornita loro solo dell’acqua da bere.

Una volta trasferiti nel laboratorio olfattivo, Ã ̈ stato chiesto separatamente a ciascun soggetto di aprire un blister contenete 6 compresse da 600 mg di NAC preparate secondo gli esempi 1 e 2 della presente invenzione e di riferire la percezione olfattiva rilevata al momento dell'apertura e durante la deglutizione di una compressa scelta tra le 6 disponibili.

Nessuno dei soggetti sottoposti al test ha dichiarato di percepire odore sulfureo all'apertura del confezionamento, né tantomeno di aver avvertito alcun odore al momento della deglutizione della compressa.

Claims (11)

1. RIVENDICAZIONI 1. Una compressa deglutibile comprendente almeno l’80% in peso di N-acetilcisteina ed almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile, caratterizzata dal fatto che detta compressa à ̈ realizzata utilizzando un granulato preparato mediante una procedura di granulazione a secco della sola N-acetilcisteina.
2. 2. La compressa secondo la rivendicazione 1, in cui detto eccipiente farmaceuticamente accettabile à ̈ scelto nel gruppo che comprende leganti quali Idrossipropilcellulosa (HPC), Idrossipropilmetilcellulosa (HPMC), Polietileneglicole (PEG), Metilcellulosa (MC), Povidone (PVP), amidi modificati e altri.
3. 3. La compressa secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui detto eccipiente farmaceuticamente accettabile à ̈ scelto nel gruppo che comprende disintegranti quali Crospovidone, Sodio croscarmellosa, Sodio amido glicolato, Amido parzialmente pregelatinizzato e altri.
4. 4. La compressa secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui detto eccipiente farmaceuticamente accettabile à ̈ scelto nel gruppo che comprende lubrificanti quali Stearato di Ca, Stearato di Mg, Sodio stearil fumarato, acido stearico e altri.
5. 5. La compressa secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui detto eccipiente farmaceuticamente accettabile à ̈ scelto nel gruppo che comprende glidanti, quali silice colloidale anidra, talco e altri.
6. 6. La compressa secondo la rivendicazione 1, detta compressa comprendente almeno un legante scelto nel gruppo che comprende Idrossipropilcellulosa, Idrossipropilmetilcellulosa o Polietileneglicole, almeno un diluente scelto nel gruppo che comprende Cellulosa microcristallina, Mannitolo, Isomalto, o Sorbitolo; almeno un disintegrante scelto nel gruppo che comprende Crospovidone o Sodio croscarmellosa; almeno un lubrificante scelto nel gruppo che comprende Stearato di Ca, Stearato di Mg o Sodio stearil fumarato e almeno un glidante scelto nel gruppo che comprende silice colloidale anidra o talco.
7. 7. La compressa secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, dove detta compressa comprende una quantità di N-acetilcisteina tra i 400 mg e i 600 mg.
8. 8. La compressa secondo la rivendicazione 7, dove detta compressa comprende una quantità di N-acetilcisteina pari a 600 mg.
9. 9. La compressa secondo la rivendicazione 7 o 8, per uso in pazienti affetti da BC e/o BCPO.
10. 10. La compressa secondo la rivendicazione 9, in cui i pazienti sono di sesso femminile.
11. 11. Un processo per la preparazione di una compressa deglutibile comprendente almeno l'80% in peso di N-acetilcisteina e almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile, caratterizzato dal fatto che detto processo comprende (a) una fase di granulazione, dove si ottiene una granulato di N-acetilcisteina per granulazione a secco della sola N-acetilcisteina, (b) una fase di miscelazione, dove il granulato di N-acetilcisteina ottenuto nella fase (a) Ã ̈ mescolato con detto almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile, e (c) una fase di compressione, dove la miscela ottenuta nella fase (b) Ã ̈ compressa in detta compressa.