ITMI20131028A1 - Arginina e/o citrullina per uso nel trattamento e/o nella prevenzione dell'artrosi - Google Patents

Description

DESCRIZIONE dell’invenzione industriale avente per titolo “Arginina e/o citrullina per uso nel trattamento e/o nella prevenzione dell’artrosiâ€

La presente invenzione riguarda l’uso di arginina e/o citrullina nel trattamento e/o nella prevenzione dell’artrosi.

STATO DELL’ARTE

Nel panorama delle patologie invalidanti in ortopedia esistono diverse malattie, tra le quali le malattie reumatiche, l’osteoporosi, e l’artrosi. Le malattie reumatiche, come l’artrite reumatoide, l’artrite psoriasica, la spondilite anchilosante e varie forme di interessamento delle connettiviti, sono caratterizzate da un’ infiammazione articolare causata da un flusso di depositi antigene-anticorpo a livello articolare con conseguente alterazione dell’articolazione. Esistono diversi trattamenti per la cura delle malattie reumatiche, tra i più comuni ricordiamo gli antiinfiammatori (cortisone e FANS) e gli anticorpi monoclonali. Esiste uno studio che mostra l’utilizzo dell’arginina nell’artrite reumatoide in modo specifico (Kwasny-Krochin B et al., Polskie Archiwum Medycyny wewnetrznej (2012), 122 (6)).

L’osteoporosi à ̈ una patologia a carico delle ossa in cui lo scheletro à ̈ soggetto a perdita di massa ossea e di resistenza a causa di fattori nutrizionali, metabolici o patologici. Lo scheletro à ̈ quindi soggetto ad un maggiore rischio di fratture patologiche, in seguito alla diminuzione di densità ossea e alle modifiche della microarchitettura delle ossa. Tra i classici trattamenti farmacologici come la terapia ormonale e i FANS, sono comunemente utilizzati integratori a base di vitamine, minerali e aminoacidi, come metionina ed arginina. In particolare à ̈ noto che l’arginina, stimolando la produzione di collagene, coadiuvi la formazione delle ossa (Ammann, P., et al., Journal of Bone and Mineral Research, (2002) Volume 17, issue 7, p.1264-1272).

A differenza delle malattie reumatiche, caratterizzate da infiammazione a livello dell’articolazione, e dell’osteoporosi, caratterizzata dalla demineralizzazione della struttura ossea, l'artrosi (o osteoartrosi) à ̈ una malattia degenerativa multifattoriale che si presenta con assottigliamento e alterazioni della cartilagine.

L'artrosi in particolare à ̈ una patologia che coinvolge l'articolazione diartrodiale con interessamento di tutte le componenti: membrana sinoviale, liquido sinoviale, cartilagine ed osso, che comporta un processo di degenerazione.

L’artrosi à ̈ pertanto una patologia a carico delle articolazioni, in particolare delle articolazioni più sottoposte ad usura come, per esempio, le vertebre lombari, l’anca, le dita delle mani, le dita dei piedi e/o il ginocchio a causa del carico del peso corporeo. I più comuni sintomi e segni clinici della patologia sono per la maggior parte localizzati nell’articolazione interessata e sono il dolore, la limitazione del movimento, la rigidità e/o la deformità articolare.

L’artrosi à ̈ una tra le maggiori cause di disabilità nel mondo nella popolazione adulta, colpisce infatti circa il 10% della popolazione adulta generale e il 50% delle persone che hanno superato i 60 anni di età.

In soggetti in età pediatrica o in soggetti di giovate età si può presentare in seguito ad esiti post-traumatici o fratturativi.

Durante il manifestarsi dell’artrosi si verifica la formazione di nuovo tessuto connettivo e di nuovo tessuto osseo attorno alla zona interessata. L'articolazione interessata presenta caratteristiche alterazioni della cartilagine, con assottigliamento, fissurazione, formazione di osteofiti marginali e zone di osteosclerosi subcondrale nelle aree di carico. La membrana sinoviale si presenta iperemica e ipertrofica, la capsula à ̈ edematosa e fibrosclerotica. La genesi della malattia artrosica o osteoartrosica à ̈ caratterizzata dalla perdita dell’equilibrio tra i meccanismi induttori ed inibitori della degradazione cartilaginea: il condrocita così attivato porta alla degenerazione cartilaginea, con conseguente danno all’osso sottostante.

La membrana sinoviale à ̈ una membrana connettivale sottile che riveste internamente la capsula articolare, e la parte articolare dell’osso. E’ formata da uno strato di cellule endoteliali poste su un tessuto connettivo fibroso; riveste anche i legamenti interarticolari e i tendini. Contiene la sinovia, ovvero un liquido filamentoso prodotto in parte dalla membrana stessa, che serve a lubrificare le articolazioni.

Nel soggetto con artrosi, tale membrana diventa ipertrofica con presenza di cellule mediatrici dell’infiammazione.

La capsula à ̈ un manicotto di tessuto connettivo denso, che si inserisce circondando le superfici articolari ossee in connessione, rivestendo interamente l’articolazione. Ha la funzione di proteggere e mantenere vicine (non unite) le estremità ossee. E’ presente nelle articolazioni mobili. Nel soggetto artrosico la capsula va incontro ad infiammazione.

La terapia attuale dell'artrosi comprende sia trattamenti non farmacologici, come per esempio l’esercizio fisico, la perdita di peso, la fisioterapia e la ginnastica con kinesiterapia, che trattamenti farmacologici, come per esempio analgesici e antinfiammatori non steroidei, e si pone come obiettivo di agire a livello della cartilagine con il sollievo dei sintomi caratterizzati prevalentemente da dolore e rigidità articolare, la conservazione ed il ripristino della funzionalità delle articolazioni colpite agendo sulla cartilagine.

E’ tuttavia noto come i correnti trattamenti non farmacologici siano nella maggior parte dei casi insufficienti a garantire un adeguato trattamento della patologia, se non il solo sollievo temporaneo di una parte della sintomatologia.

Sono invece noti gli svantaggi e gli effetti collaterali dovuti alle suddette terapie farmacologiche.

Per esempio, le terapie con analgesici e antiinfiammatori sono associate al rischio di ulcera gastrica e duodenale, caratterizzate da dolore, bruciore o nausea, ulcerazione della mucosa gastrica con possibili emorragie e possibili reazioni cutanee come per esempio eritema, orticaria in soggetti predisposti.

Gli effetti collaterali delle terapie orali con corticosteroidi dipendono per lo più dal fatto che, oltre all'effetto antinfiammatorio/immunosoppressivo, interferiscono con i sistemi di omeostasi dell'organismo e quindi possono provocare: ipertensione, ritenzione idrica, iperglicemia, perdita di potassio, osteoporosi, ipotrofia muscolare, fragilità capillare, ritardata guarigione delle ferite, iperlipidemia, accumulo di tessuto adiposo a livello di viso, collo e addome, ulcera gastroduodenale, aumento della coagulabilità del sangue, alterazioni ematologiche, euforia e insonnia.

Il paziente artrosico inoltre à ̈ spesso costretto a tali trattamenti farmacologici per periodi di tempo prolungati, se non per tutta la vita, esponendosi pertanto ad eventuali danni su altri apparati, ad esempio l’apparato digerente.

Nel caso di fallimento delle suddette terapie, si ricorre oggi al trattamento chirurgico ortopedico, con il posizionamento di protesi ed eventuali ulteriori dispositivi ortopedici che portano noti disagi.

Negli ultimi anni, accanto alla suddetta terapia farmacologica, e non farmacologica, si à ̈ inoltre diffuso l'impiego di integratori alimentari a base di "condroprotettori" come, per esempio, glicosaminoglicani, glucosamina e/o condroitin solfato, noti come sostanze adatte per nutrire la cartilagine articolare e attivarne la produzione. In particolare i condroprotettori sono in grado di migliorare il metabolismo della cartilagine e quindi vengono utilizzati con l’obiettivo di ritardare l’evoluzione dell’artrosi stimolando la sintesi di alcuni costituenti della cartilagine e rallentando il processo di degenerazione del tessuto cartilagineo dell’articolazione colpita.

Tra gli integratori presenti sul mercato sono, per esempio, note formulazioni contenenti glicosaminoglicani (per esempio il condroitin solfato e/o la glucosamina solfato) con aggiunta di altri componenti come collagene di tipo I e II, diacerina, estratti di avogado e/o estratti di soia (fitoterapia).

Questi prodotti sono ben tollerati dai pazienti, ma ad oggi sono poco efficaci sui sintomi e, nelle fasi di dolore acuto, devono essere associati ai farmaci tradizionali (come i FANS).

Ulteriori integratori oggi noti sono formulazioni contenenti glicosaminoglicani (per esempio il condroitin solfato e/o la glucosamina solfato) ai quali vengono aggiunte ulteriori diverse sostanze attive come, per esempio, aminoacidi (per esempio, la metionina), vitamine (per esempio, vitamina C, vitamina B6, vitamina B9, vitamina B12, vitamina D), minerali (zinco, rame) e/o acidi grassi (per esempio DHA, EPA), implicati in vario modo nella regolazione dei processi che stanno alla base della patologia artrosica (formulazioni comunemente denominate in commercio con i suffissi “plus†o “forte†, come per esempio Flexart plus, Fortilase, Reumilase sd).

Infatti, à ̈ per esempio noto il ruolo della metionina, un aminoacido essenziale (non sintetizzabile dall’organismo umano), nell’attivare la formazione della cartilagine grazie alla sua capacità di agire come donatore. Risulta quindi evidente la necessità di un nuovo e migliorato approccio per il trattamento e la prevenzione dell’artrosi che abbia una maggiore efficacia con minori effetti collaterali, rispetto alle terapie fino ad oggi utilizzate. DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE

E’ stato sorprendentemente trovato che l’arginina e/o la citrullina ha un ruolo significativo nel trattamento e/o nella prevenzione dell’artrosi.

L’arginina e/o la citrullina della presente invenzione rappresenta un nuovo e migliorato approccio per il trattamento e/o per la prevenzione dell’artrosi, essendo in grado di intervenire sul miglioramento del metabolismo dell'osso, sulla vascolarizzazione dell’osso e sull’attivazione della riparazione dei danni a carico della cartilagine.

Un oggetto della presente invenzione à ̈ pertanto l’uso di arginina e/o citrullina nel trattamento e/o nella prevenzione dell’artrosi.

Il termine “artrosi†o “osteoartrosi†secondo la presente invenzione si riferisce alla patologia artrosica o osteoartrosica in tutte le sue classificazioni, ovvero nella sua forma primaria (ovvero idiopatica, causata da fattori genetici), secondaria (causata da traumi, interventi chirurgici, problematiche meccaniche o settiche), localizzata (monoarticolare) così come generalizzata (pluriarticolare).

Il termine “arginina†secondo la presente invenzione si riferisce ad un aminoacido non essenziale (ovvero, sintetizzabile dall’organismo umano quando vengono forniti altri amminoacidi essenziali in quantità superiore al fabbisogno) coinvolto nella sintesi dell’ossido nitrico.

L’arginina à ̈ una molecola chirale, cioà ̈ una molecola non sovrapponibile alla propria immagine speculare nelle tre dimensioni.

Secondo la presente invenzione con il termine “arginina†si intende sia l’enantiomero “L†che l’enantiomero “D†della molecola, preferibilmente l’enantiomero “L†della arginina come da formula I sotto riportata.

(I)

Il termine “citrullina†secondo la presente invenzione si riferisce ad un alfa aminoacido non essenziale (ovvero sintetizzabile dall’organismo umano). La citrullina à ̈ un aminoacido coinvolto nella via metabolica dell’arginina e nella sintesi dell’ossido nitrico.

La citrullina à ̈ considerata un precursore metabolico dell’arginina, in quanto la citrullina si trasforma in arginina in presenza di aspartato e dell’enzima arginino succinato sintetasi, secondo la via metabolica della Figura 1.

Anche la citrullina à ̈ una molecola chirale, cioà ̈ una molecola non sovrapponibile alla propria immagine speculare nelle tre dimensioni.

Secondo la presente invenzione con il termine “citrullina†si intende sia l’enantiomero “L†che l’enantiomero “D†della molecola, preferibilmente l’enantiomero “L†della citrullina come da formula II sotto riportata.

(II)

Arginina e/o citrullina secondo la presente invenzione possono essere utilizzate nelle forme come descritto sopra oppure in forma di qualunque loro sale. Preferibilmente, l’arginina à ̈ in forma di sale cloridrato (arginina cloridrato).

Secondo la presente invenzione arginina e/o citrullina può essere somministrata per via orale o per via topica.

Quando somministrata per via orale, arginina e/o citrullina secondo la presente invenzione può essere in forma solida o in forma liquida, preferibilmente in forma di compressa, capsula, granulo, granulato, polvere, pastiglia, perla, soluzione, sospensione, emulsione, gocce, sciroppo, polvere per soluzione, granulo per soluzione, polvere per sospensione o granulo per sospensione; più preferibilmente in forma di compressa, capsula, granulo o polvere.

Quando somministrata per via topica, arginina e/o citrullina secondo la presente invenzione può essere in forma solida, in forma semi-solida o in forma liquida, preferibilmente in forma di crema, pomata, unguento, gel, pasta, latte, schiuma, cerotto medicato, lozione, polvere per applicazione topica, soluzione, sospensione, emulsione; più preferibilmente in forma di crema, pomata, unguento o gel.

Secondo la presente invenzione arginina e/o citrullina può essere preferibilmente somministrata in una quantità compresa tra 10 mg e 400 mg per dose, preferibilmente tra 15 mg e 300 mg per dose, più preferibilmente circa 20 mg, circa 75 mg, circa 200 mg per dose. Secondo studi in ambito cardiovascolare si à ̈ visto che la somministrazione di arginina in acqua a questo dosaggio manteneva il rapporto ARN su ADMA vicino ai controlli sani.

Secondo la presente invenzione, i dosaggi sopra indicati sono riferiti singolarmente ad arginina o a citrullina.

Quando in miscela arginina e citrullina possono essere somministrate in uguale quantità oppure in quantità diverse, preferibilmente in uguale quantità. Quando somministrate in miscela, sono preferibilmente in un rapporto che può variare da 1:5 a 1:1.

Secondo una forma di realizzazione della presente invenzione, arginina e/o citrullina quando somministrata per via orale può essere somministrata una sola volta al giorno, due volte al giorno, da una a quattro volte al giorno, per un periodo non inferiore a 6 mesi, più preferibilmente una volta al giorno per 4 settimane.

Secondo una ulteriore realizzazione della presente invenzione, arginina e/o citrullina può essere somministrata in combinazione oppure in prossimità temporale con almeno un ulteriore principio attivo.

Detto almeno un ulteriore principio attivo secondo la presente invenzione può quindi essere somministrato insieme ad arginina e/o citrullina (per esempio, essi possono essere contenuti nella medesima formulazione), oppure può essere somministrato separatamente rispetto a arginina e/o citrullina (per esempio, essi possono essere contenuti in composizioni diverse) oppure in prossimità temporale rispetto a arginina e/o citrullina (per esempio, essi sono contenuti in composizioni diverse ma somministrate in prossimità temporale).

Detto almeno un ulteriore principio attivo utile secondo la presente invenzione à ̈ preferibilmente scelto tra, aminoacidi, vitamine, acidi grassi, glicosamminoglicani, curcuma, mangostina, boswellia serrata, resveratrolo e/o una loro miscela.

Aminoacidi utili secondo la presente invenzione sono preferibilmente scelti tra metionina, S-adenosilmetionina e/o una loro miscela. Più preferibilmente, S-adenosilmetionina.

Vitamine utili secondo la presente invenzione sono preferibilmente scelte tra vitamina B6, vitamina B9, vitamina B12, vitamina C, vitamina D, vitamina D3, vitamina K e/o una loro miscela. Più preferibilmente, la vitamina D3 e le vitamine del gruppo B, come vitamina B6, vitamina B9 e/o vitamina B12.

Acidi grassi utili secondo la presente invenzione sono scelti tra acidi grassi della classe degli omega 3, quali l’acido docosaesaenoico (DHA) e l’acido eicosapentaenoico (EPA), acidi grassi della classe degli omega 6, acidi grassi della classe degli omega 9 e/o una loro miscela. Più preferibilmente, acidi grassi della classe degli omega 3 e/o omega 6.

Glicosaminoglicani utili secondo la presente invenzione sono preferibilmente scelti tra glucosamina solfato, condroitin solfato, collagene tipo II e/o una loro miscela.

Curcuma utile secondo la presente invenzione preferibilmente in forma di estratto secco titolato in curcuminoidi e per la sua azione antiflogistica, come dimostrato in diversi studi clinici, inclusi studi sulla patologia osteoarticolare (Chandran B. et al. A Randomized, Pilot Study to Assess the Efficacy and Safety of Curcumin in Patients with Active Rheumatoid Arthritis. Phytother Res.2012 Mar 9. doi: 10.1002/ptr.4639).

Resveratrolo utile secondo la presente invenzione per la sua attività antiossidante benefica sulla BMD (bone mineral density) e sul rischio di fratture, come dimostrato in diversi studi clinici (Mukamal K.J. et al. Alcohol consumption, bone density, and hip fracture among older adults: the cardiovascular health study. Osteoporos Int. 18(5):593-602, 2007; Tucker K.L. et al. Effects of beer, wine, and liquor intakes on bone mineral density in older men and women. Am J Clin Nutr.89(4):1188-96, 2009; Yin J. Et al. Beverage-specific alcohol intake and bone loss in older men and women: a longitudinal study. Eur J Clin Nutr. 2011 Feb 16).

Detto almeno un ulteriore principio attivo secondo la presente invenzione può essere somministrato in una quantità variabile a seconda dell’ulteriore principio attivo che viene utilizzato.

Preferibilmente, detto almeno un ulteriore principio attivo può essere somministrato in una quantità compresa tra 0,001 mg e 2100 mg per dose, preferibilmente tra 0,01 mg e 1600 mg per dose.

Secondo una realizzazione preferita dell’invenzione la S-adenosilmetionina à ̈ somministrata in una quantità compresa tra 100 mg e 800 mg per dose più preferibilmente tra 200 mg e 400 mg per dose, ancora più preferibilmente circa 250 mg.

Secondo un’altra realizzazione preferita dell’invenzione, la vitamina B6 à ̈ somministrata in una quantità compresa tra 0,5 mg e 5 mg per dose, preferibilmente tra 1 mg e 3 mg per dose, più preferibilmente circa 1,4 mg per dose.

Secondo una ulteriore realizzazione, la vitamina D3 à ̈ somministrata in una quantità compresa tra 0,001 a 0,005 mg per dose, preferibilmente tra 0,002 a 0,003 mg per dose, più preferibilmente 0,0025 mg per dose.

Secondo una ulteriore realizzazione, la vitamina B9 à ̈ somministrata in una quantità compresa tra 0,100 mg e 0,400 mg per dose, più preferibilmente circa 0,200 mg per dose.

Secondo una ancora ulteriore realizzazione, la vitamina B12 à ̈ somministrata quantità compresa tra 0,001 mg e 0,005 mg per dose, più preferibilmente circa 0,0025 mg per dose.

Secondo una ancora ulteriore realizzazione, l’acido grasso DHA à ̈ somministrata in una quantità compresa tra 100 mg e 1000 mg per dose, preferibilmente tra 150 mg e 500 mg per dose, più preferibilmente circa 200 mg per dose.

Secondo una ancora ulteriore realizzazione l’acido grasso EPA della suddetta composizione à ̈ somministrato in una quantità in peso compresa tra 10 mg e 200 mg per dose, preferibilmente tra 20 mg e 100 mg per dose, più preferibilmente circa 40 mg per dose.

Secondo una ancora ulteriore realizzazione, la glucosammina solfato à ̈ contenuta nella composizione in una quantità compresa tra 250 mg e 2000 mg per dose, preferibilmente tra 750 mg e 1800 mg per dose, più preferibilmente circa 1500 mg per dose.

Secondo una ancora ulteriore realizzazione, la condroitina solfato à ̈ somministrata in una quantità compresa tra 500 mg e 1800 mg per dose, preferibilmente tra 800 mg e 1500 mg per dose, più preferibilmente circa 1200 mg per dose.

Arginina e/o citrullina della presente invenzione à ̈ preferibilmente somministrata all’uomo, inteso sia come soggetto adulto che come “popolazione pediatrica†, dove con il termine “popolazione pediatrica†si identifica quella parte di popolazione dalla nascita ai 18 anni.

Vantaggio dell’uso di arginina e/o citrullina secondo la presente invenzione à ̈ quindi il migliorato trattamento e/o prevenzione dell’artrosi (o osteoartrosi). Tale migliorato trattamento e/o prevenzione à ̈ in primo luogo dovuto alla capacità della/e sostanza/e di intervenire a livello dell’osso, migliorandone il metabolismo e la vascolarizzazione. In secondo luogo, arginina e/o citrullina dell’invenzione agiscono anche sull’attivazione della riparazione dei danni a carico della cartilagine, così coadiuvando la suddetta azione a livello osseo a completamento del trattamento e/o della prevenzione della patologia.

Ulteriore oggetto della presente invenzione à ̈ una composizione farmaceutica e/o alimentare (per esempio, un integratore) e/o un dispositivo medico contenente arginina e/o citrullina ed opzionalmente almeno un eccipiente e/o adiuvante farmaceuticamente o fisiologicamente accettabile. Detto almeno un eccipiente e/o adiuvante farmaceuticamente, o fisiologicamente, accettabile secondo la presente invenzione può essere scelto tra un qualsiasi eccipiente e/o adiuvante utile e/o adatto alla formulazione di composizioni farmaceutiche e/o alimentari e/o dispositivi medici.

Preferibilmente, detto almeno un eccipiente e/o adiuvante può essere scelto tra diluenti, glidanti, leganti, lubrificanti, disgreganti, emulsionanti, antiagglomeranti, stabilizzanti, agenti di rivestimento, aromatizzanti, edulcoranti, acidificanti, conservanti, solubilizzanti, umettanti, viscosizzanti, sospendenti, tensioattivi, agenti bagnanti, tamponi, agenti acidificanti, agenti basificanti, antiossidanti, chelanti, coloranti, complessanti, emollienti, agenti miglioranti caratteristiche di odore (profumi), agenti ispessenti, agenti miglioranti l’assorbimento intestinale e/o una loro miscela.

Più preferibilmente, può essere scelto tra stabilizzanti, disgreganti, lubrificanti, agenti di rivestimento, leganti, conservanti, diluenti e agenti miglioranti l’assorbimento intestinale e/o una loro miscela. Detta composizione farmaceutica e/o alimentare può essere formulata in forma solida, semi-solida o liquida.

Quando formulata in forma solida, la composizione secondo la presente invenzione à ̈ preferibilmente in forma di compressa, capsula, granulo, granulato, polvere, pastiglia, perla, soluzione, sospensione, emulsione, gocce, sciroppo, polvere per soluzione, granulo per soluzione, polvere per sospensione o granulo per sospensione. Più preferibilmente, la composizione dell’invenzione à ̈ in forma di compressa, capsula, granulo, granulato o polvere.

Opzionalmente le forme solide di cui sopra possono essere formulate in forma gastro-resistente, preferibilmente comprendenti un rivestimento gastro-resistente.

Quando in forma di compressa, la composizione dell’invenzione può essere in forma deglutibile, effervescente, solubile, dispersibile, oro-dispersibile e/o gastro-resistente.

La compressa secondo l’invenzione può inoltre opzionalmente essere a rilascio modificato o a rilascio controllato.

Per rilascio modificato o controllato si intende una formulazione in grado di rilasciare il principio attivo in concentrazioni e cinetiche programmate. Quando in forma di capsula, la composizione dell’invenzione può essere in forma di capsula dura, capsula molle, capsula gastro-resistente, cachet o capsula a rilascio modificato o controllato.

Quando in forma di granulo, granulato o di polvere, la composizione dell’invenzione può essere in forma effervescente, solubile, dispersibile, gastro-resistente, preferibilmente tale forma à ̈ gastro-resistente contenuta in bustina.

Il granulo, granulato o polvere secondo l’invenzione può inoltre opzionalmente essere a rilascio modificato o controllato.

Le forme solide di cui sopra possono inoltre essere formulate in, o contenere almeno un enterosoma.

Con il termine “enterosoma†secondo la presente invenzione si intende un sistema di rilascio capace di modulare la disgregazione della forma solida, ed il conseguente rilascio del principio attivo, a livello intestinale.

In particolare, l’enterosoma à ̈ compreso o contenuto all’interno della forma solida, preferibilmente compressa, capsula o granulato, dove costituisce un nucleo nel quale sono a loro volta contenuti almeno un principio attivo ed almeno un eccipiente e/o adiuvante. Tale eccipiente e/o adiuvante à ̈ presente nel nucleo al fine di modulare il rilascio del principio attivo nell’intestino, migliorandone l’assorbimento attraverso l’epitelio intestinale. Tale nucleo può essere inoltre rivestito da rivestimento gastro-resistente che ne garantisce l’arrivo intatto a livello intestinale.

Quando formulata in forma semi-solida, la composizione secondo la presente invenzione à ̈ preferibilmente in forma di crema, pomata, unguento, gel, pasta, latte, schiuma, cerotto medicato, lozione, polvere per applicazione topica, soluzione, sospensione o emulsione. Più preferibilmente in forma di crema, pomata, unguento o gel.

Quando formulata in forma liquida, la composizione secondo la presente invenzione à ̈ preferibilmente in forma di soluzione, sospensione o emulsione.

La arginina e/o citrullina à ̈ contenuta nella composizione farmaceutica e/o alimentare secondo la presente invenzione in una quantità in peso compresa tra 10 mg e 400 mg, preferibilmente tra 15 mg e 300 mg, più preferibilmente circa 20 mg, circa 75 mg, circa 200 mg. Secondo la presente invenzione, i dosaggi sopra indicati sono singolarmente riferiti ad arginina o a citrullina nella composizione.

Quando in miscela arginina e citrullina possono essere contenute nella composizione in uguale quantità oppure in quantità diverse, preferibilmente in uguale quantità. La composizione farmaceutica e/o alimentare secondo la presente invenzione può contenere inoltre almeno un ulteriore principio attivo. Detto almeno un ulteriore principio attivo può essere scelto tra aminoacidi, vitamine, acidi grassi, glicosaminoglicani, curcuma, boswellia serrata, resveratrolo, mangostina e/o una loro miscela.

Aminoacidi utili secondo la presente invenzione sono preferibilmente scelti tra metionina, S-adenosilmetionina e/o una loro miscela.

Vitamine utili secondo la presente invenzione sono preferibilmente scelti tra vitamina B6, vitamina B9, vitamina B12, vitamina C, vitamina D3, vitamina K e/o una loro miscela.

Acidi grassi utili secondo la presente invenzione sono preferibilmente scelti tra acidi grassi della classe degli omega 3, quali l’acido docosaesaenoico (DHA) o l’acido eicosapentaenoico (EPA), acidi grassi della classe degli omega 6, acidi grassi della classe degli omega 9 e/o una loro miscela.

Glicosaminoglicani utili secondo la presente invenzione sono preferibilmente scelti tra glucosamina solfato, glucosamina glicano, condroitin solfato e/o una loro miscela.

Preferibilmente, detto almeno un ulteriore principio attivo può essere contenuto nella composizione dell’invenzione in una quantità compresa tra 0,001 mg e 2100 mg, preferibilmente tra 0,01 mg e 1600 mg.

Secondo una realizzazione preferita dell’invenzione la S-adenosilmetionina à ̈ contenuta nella composizione in una quantità in peso compresa tra 200 mg e 800 mg, più preferibilmente tra 200 mg e 400 mg, ancora più preferibilmente circa 250 mg.

Secondo un’altra realizzazione preferita dell’invenzione, la vitamina B6 à ̈ contenuta nella composizione in una quantità in peso compresa tra 0,5 mg e 5 mg, preferibilmente tra 1 mg e 3 mg, più preferibilmente circa 1,4 mg. Secondo una ulteriore realizzazione, la vitamina D3 à ̈ contenuta nella composizione in una quantità in peso compresa tra 0,001 a 0,005 mg, preferibilmente tra 0,002 a 0,003 mg, più preferibilmente 0,0025 mg.

Secondo una ulteriore realizzazione, la vitamina B9 à ̈ contenuta nella composizione in una quantità in peso compresa tra 0,100 mg e 0,400 mg, più preferibilmente circa 0,200 mg.

Secondo una ancora ulteriore realizzazione, la vitamina B12 à ̈ contenuta nella composizione in una quantità in peso compresa tra 0,001 mg e 0,005 mg, più preferibilmente circa 0,0025 mg.

Secondo una ancora ulteriore realizzazione, l’acido grasso DHA à ̈ contenuto nella composizione in una quantità in peso compresa tra 100 mg e 1000 mg, preferibilmente tra 150 mg e 500 mg, più preferibilmente circa 200 mg.

Secondo una ancora ulteriore realizzazione l’acido grasso EPA à ̈ contenuto nella composizione in una quantità in peso compresa tra 10 mg e 200 mg, preferibilmente tra 20 mg e 100 mg, più preferibilmente circa 40 mg, rispetto al peso totale della composizione.

Secondo una ancora ulteriore realizzazione, la glucosammina solfato à ̈ contenuta nella composizione in una quantità in peso compresa tra 250 mg e 2000 mg, preferibilmente tra 750 mg e 1800 mg, più preferibilmente circa 1500 mg, rispetto al peso totale della composizione.

Secondo una ancora ulteriore realizzazione, la condroitina solfato à ̈ contenuta in una quantità in peso compresa tra 500 mg e 1800 mg, preferibilmente tra 800 mg e 1500 mg, più preferibilmente circa 1200 mg, rispetto al peso totale della composizione.

La composizione farmaceutica o alimentare può essere somministrata all’uomo, inteso sia come soggetto adulto che come “popolazione pediatrica†, dove con il termine “popolazione pediatrica†si identifica quella parte di popolazione dalla nascita ai diciotto anni.

Ulteriore oggetto della presente invenzione à ̈ una composizione farmaceutica o alimentare come sopra descritta e dettagliata per uso nel trattamento e/o prevenzione dell’artrosi come sopra indicato e dettagliato. Gli esempi che seguono sono intesi a meglio comprendere l’invenzione, senza in alcun modo limitarla.

ESEMPI

Esempio 1 : Composizione farmaceutica o alimentare in forma di compressa gastro-resistente

Citrullina 200 mg

Arginina 75 mg

Vitamina D30,0025 mg

Resveratrolo 15 mg

Curcuma 225 mg

Eccipienti: qb

Esempio 2: Composizione farmaceutica o alimentare in forma di granulato gastroresistente in bustine:

Arginina 200 mg,

Citrullina 200 mg,

Curcuma 225 mg,

Vitamina D30,0025 mg

Resveratrolo 10 mg

Eccipienti: qb

Parte Sperimentale

Definizioni

Il termine “MAD†secondo la presente invenzione si riferisce alla Malon di-Aldeide, un’aldeide reattiva prodotta dalla perossidazione degli acidi grassi polinsaturi e che costituisce un marcatore dello stress ossidativo.

Il termine “ARN†secondo la presente invenzione si riferisce alla Arginine Neutral, coinvolta nella produzione di ossido nitrico.

Il termine “ADMA†secondo la presente invenzione si riferisce alla dimetilarginina asimmetrica, una sostanza chimica naturale che si trova nel plasma sanguigno che ha la funzione di interferire con l’arginina nella sintesi dell’ossido nitrico.

Il termine “SDMA†secondo la presente invenzione si riferisce alla dimetilarginina simmetrica, una sostanza chimica naturale che agisce sulla via di inibizione di ossido nitrico.

Materiali e metodi

Sono stati selezionati 32 pazienti affetti da artrosi idiopatica destinati ad un intervento di sostituzione protesica del ginocchio, e 32 soggetti sani di controllo.

E’ stato prelevato un campione di 3 ml di sangue periferico e 3 ml di liquido sinoviale sia dai pazienti affetti da artrosi che dai corrispondenti soggetti sani di controllo.

I seguenti marcatori, ritenuti indicare la severità e/o l’andamento della patologia artrosica, sono stati dosati con la metodica HPLC (High Performance Liquid Chromatography) al fine di verificare il loro livello nel sangue e nel liquido sinoviale.

Risultati

Tabella 1. Concentrazione dei marcatori dello stress ossidativo nel plasma di pazienti artrosici e nei controlli.

Concentrazione  Concentrazione 

Marcatori  dello  Stress  media  nei  media  nei 

ossidativo  pazienti (µM)  Dev. St.  controlli (µM)  Dev. St.  p  MDA    1,82  1,42  0,55  0,12  P<0,001  ARN  53,55  16,73  70,20  25,68  P<0,05  ADMA   0,69  0,14  0,64  0,14  N.S.  SDMA   0,69  0,15  0,61  0,10  P<0,05  ARN/ADMA  80,85  29,58  105,57  30,48  P<0,05  I risultati illustrati nella Tabella 1 mostrano che: la concentrazione di MDA à ̈ maggiore nel plasma dei pazienti rispetto ai controlli (1,82 vs 0,55 µM, p<0,001), la concentrazione di ARN à ̈ minore nel plasma dei pazienti (53,55 vs 70,06 µM, p<0,05), la concentrazione di SDMA à ̈ aumentata nel plasma dei pazienti (0.69 vs 0.61 µM, p<0.05), mentre il rapporto ARN/ADMA à ̈ inferiore nei pazienti rispetto ai controlli. Questo significa che nei soggetti sani c’à ̈ più arginina rispetto ai pazienti artrosici, per i quali va quindi supplementata.

Tabella 2. Concentrazione dei marcatori dello stress ossidativo nel plasma e nel liquido sinoviale dei pazienti artrosici.

Concentrazione  Concentrazione 

Marcatori  dello  media  nel  media  nel  liquido  Stress ossidativo  plasma (µM)  Dev. St.  sinoviale (µM)  Dev. St.  p  MDA    1,82  1,42  0,74  0,26  P<0,0001  ARN  53,55  16,73  76,96  6,83  P<0,00001  ADMA   0,69  0,14  0,75  0,09  P<0,05  SDMA   0,69  0,15  0,66  0,10  N.S.  ARN/ADMA  80,85  29,58  103,37  13,65  P<0,0005  I risultati illustrati nella Tabella 2 mostrano che la concentrazione di MDA nel liquido sinoviale dei pazienti à ̈ inferiore rispetto alla concentrazione nel plasma (0,74 vs 1,82, p<0,0001), la concentrazione di ARN à ̈ maggiore (76,96 vs 53,55, p<0,00001), mentre il rapporto ARN/ADMA à ̈ maggiore nel liquido sinoviale rispetto al plasma (103,37 vs 80,85 p< 0,0005).

La quantità di ARN ridotta nel plasma dei pazienti spiega la scarsa disponibilità di ossido nitrico (NO), che à ̈ correlata ad un ambiente più soggetto a stress ossidativo e ad una maggiore rigidità della parete.

I risultati ottenuti dimostrano per la prima volta come due molecole fortemente correlate con lo stress ossidativo, come la dimetilarginina asimmetrica (ADMA) e la malon di-aldeide (MDA), si trovino aumentate nel liquido sinoviale e nel sangue di pazienti affetti da artrosi.

I risultati ottenuti dimostrano quindi per la prima volta una stretta correlazione tra l’artrosi, lo stress-ossidativo ed il danno vascolare a carico della cartilagine delle articolazioni. Si dimostra pertanto come le specie reattive dell’ossigeno, responsabili dello stress-ossidativo, abbiano un ruolo attivo nel processo di alterazione della cartilagine a livello delle articolazioni, giocando un importante ruolo nell’insorgenza e nella progressione della patologia artrosica.

Essendo arginina e/o citrullina secondo la presente invenzione dei precursori dell’ossido nitrico, noto come un potente vasodilatatore, il trattamento della presente invenzione permette di intervenire sulla vascolarizzazione dell’osso e della cartilagine articolare, con il sorprendente vantaggio di restituire il potenziale di rilasciamento della muscolatura liscia dell'endotelio dei vasi subcondrali che sono causa dello stress ossidativo e del conseguente danno artrosico.

Claims (11)

1. RIVENDICAZIONI 1. Arginina e/o citrullina per uso nel trattamento e/o nella prevenzione dell’artrosi.
2. 2. Arginina e/o citrullina secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detta artrosi à ̈ artrosi primaria, secondaria, localizzata e/o generalizzata.
3. 3. Arginina e/o citrullina secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto di essere somministrata per via orale.
4. 4. Arginina e/o citrullina secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto essere somministrata per via topica.
5. 5. Arginina e/o citrullina secondo la rivendicazione 3, caratterizzata dal fatto di essere somministrata in forma di compressa, capsula, granulo, granulato, polvere, pastiglia, perla, soluzione, sospensione, emulsione, gocce, sciroppo, polvere per soluzione, granulo per soluzione, polvere per sospensione o granulo per sospensione.
6. 6. Arginina e/o citrullina secondo la rivendicazione 4, caratterizzata dal fatto di essere somministrata in forma di crema, pomata, unguento, gel, pasta, latte, schiuma, cerotto medicato, lozione, polvere per applicazione topica, soluzione, sospensione o emulsione.
7. 7. Arginina e/o citrullina secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto di essere somministrata in una quantità compresa tra 10 mg e 400 mg per dose.
8. 8. Arginina e/o citrullina secondo la rivendicazione 7, caratterizzata dal fatto di essere somministrata in una quantità compresa tra 15 mg e 300 mg per dose, preferibilmente circa 20 mg, circa 75 mg, circa 200 mg per dose.
9. 9. Arginina e/o citrullina secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto di essere somministrata in combinazione o in prossimità temporale con almeno un ulteriore principio attivo.
10. 10. Arginina e/o citrullina secondo la rivendicazione 9, caratterizzata dal fatto che detto almeno un ulteriore principio attivo à ̈ scelto tra aminoacidi, vitamine, acidi grassi, glicosaminoglicani, curcumina, mangostina, boswellia serrata, resveratrolo e/o una loro miscela.
11. 11. Arginina e/o citrullina secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto di essere somministrata all’uomo.