ITMI20131132A1 - Uso in combinazione di amidi di acidi mono- e dicarbossilici e silimarina nel trattamento di patologie renali - Google Patents
Uso in combinazione di amidi di acidi mono- e dicarbossilici e silimarina nel trattamento di patologie renaliInfo
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Description
Titolo: USO IN COMBINAZIONE DI AMIDI DI ACIDI MONO- E DICARBOSSILICI E SILIMARINA NEL TRATTAMENTO DI PATOLOGIE RENALI
RIASSUNTO
La presente invenzione riguarda una terapia delle patologie renali caratterizzate da alterazioni della funzionalità renale come la malattia renale cronica (CKD, Chronic Kidney Disease), l'insufficienza renale acuta e cronica, in particolare, anche se non limitatamente, le patologie renali che si sviluppano in pazienti diabetici o che hanno subito un trattamento chemioterapico antitumorale con un derivato del platino e più in generale farmaci citotossici a livello renale per il trattamento di patologie neoplastiche.
In particolare, la presente invenzione riguarda una combinazione di composti scelti tra mono- o diamide di un acido C12-C20 monocarbossilico, saturo o monoinsaturo, o di un acido C4-C14 dicarbossilico, saturo o monoinsaturo, con un ammino-alcanolo, e di composti scelti tra Silimarina, suoi derivati o suoi coniugati o complessi, per l’uso nel trattamento di patologie renali, in cui detta mono- o diamide di un acido C12-C20 monocarbossilico, saturo o monoinsaturo, o di un acido C4-C14 dicarbossilico, saturo o monoinsaturo, con un ammino-alcanolo e detta Silimarina, suoi derivati o suoi coniugati o complessi sono formulate per una somministrazione separata, sequenziale, contemporanea o in miscela, anche in forma co-micronizzata o coultramicronizzata.
Titolo: USO IN COMBINAZIONE DI AMMIDI DI ACIDI MONO- E DICARBOSSILICI E SILIMARINA NEL TRATTAMENTO DI PATOLOGIE RENALI
Campo dell’invenzione
La presente invenzione riguarda una terapia delle patologie renali caratterizzate da alterazioni della funzionalità renale come la malattia renale cronica (CKD, Chronic Kidney Disease), l'insufficienza renale acuta e cronica, in particolare, anche se non limitatamente, le patologie renali che si sviluppano in pazienti diabetici o che hanno subito un trattamento chemioterapico antitumorale con un derivato del platino e più in generale farmaci citotossici a livello renale per il trattamento di patologie neoplastiche.
Stato dell’arte
La malattia renale cronica e l'insufficienza renale che ne deriva sono patologie estremamente frequenti anche se sotto-diagnosticate; si stima, infatti, che ne sia affetto il 17% della popolazione adulta.
La malattia renale più frequente è caratterizzata da un danno ai glomeruli renali.
Le malattie renali possono essere congenite o acquisite; in particolare quelle acquisite possono avere diversa eziologia:
immunologica come la sindrome di Goodpastures, la nefrite da Lupus e la nefropatia da immunoglobuline A. Nel caso della malattia renale immunologicamente mediata, la causa è la presenza di un potente stimolo antigenico che scatena una reazione immunitaria;
dismetabolica ed in particolare la nefropatia diabetica, una delle cause più frequenti di insufficienza renale cronica. La prevalenza è del 20-30% nei pazienti con diabete tipo 1 e del 10% circa nei casi di diabete di tipo 2. Si tratta di una malattia subdola, in quanto caratterizzata da un’insorgenza particolarmente lenta (fino a 20-30 anni dall’insorgenza del diabete) e per lungo tempo praticamente asintomatica; si manifesta inizialmente con una microalbuminuria (quantità di albumina nelle urine compresa tra 30 e 300 mg/l) che lentamente evolve a macroalbuminuria, indicativa di una nefropatia conclamata (quantità di albumina nelle urine superiore a 300 mg/l, fino a raggiungere valori di 3 g nelle 24 ore);
emodinamica, da ipertensione arteriosa. Un’alterazione nei meccanismi di pressione del flusso sanguigno renale porta, nel tempo, ad una riduzione della capacità di filtrazione del rene; � ischemica. L'ischemia renale è l'evento patogenetico più frequentemente coinvolto nell'insufficienza renale acuta e nella conseguente necrosi tubulare, sia in reni nativi che trapiantati;
� tossica. Molti dei farmaci clinicamente importanti (agenti citotossici, agenti chemioterapici, antinfiammatori non steroidei, terapie corticosteroidee, ecc) e vari prodotti chimici (come mezzi di contrasto radiologici, solventi, ecc) producono nefrotossicità, in grado di comportare molto frequentemente infiammazione a livello del parenchima renale e insufficienza funzionale sia transitoria che cronica.
Anche in medicina veterinaria, le malattie renali destinate ad evolvere in insufficienza renale cronica costituiscono un’importante nicchia clinica, rappresentando la seconda causa di morte nel cane, dopo le patologie di origine tumorale, e la prima causa di morte del gatto anziano. Da un punto di vista eziologico, le cause che determinano la perdita, progressiva ed irreversibile, della funzionalità dei nefroni nel piccolo animale sono state esattamente classificate (Squires et al, 1998) in:
‐ Degenerative: nefrite cronica interstiziale; infarto del rene
‐ Autoimmuni: glomerulonefrite da Ab anti-glomerulari ‐ Metaboliche: diabete; ipertiroidismo (gatto); ipercalcemia
‐ Neoplastiche: linfomi e carcinomi renali
‐ Idiopatiche: amiloidosi; glomerulo nefriti su base idiopatica
‐ Infettive: pielonefriti batteriche; nefropatia di Lyme (Borreliosi)
‐ Immuno-mediate: glomerulonefrite da immuno-complessi ‐ Tossiche: farmaci nefrotossici (es. cisplatino, amino glicosidi, FANS)
‐ Traumatiche: rottura di vescica e uretra.
Uno dei grandi obiettivi della nefrologia è, in primo luogo, quello di capire il meccanismo che regola il passaggio da un danno renale acuto alla malattia renale cronica fibrotica poiché, una volta che la fibrogenesi è iniziata, può risultare molto difficile, al momento attuale, intervenire sul processo fibrotico; in ogni caso l’obiettivo di arrestare o almeno di rallentare la progressione della malattia renale cronica rimane estremamente rilevante, considerato che tale malattia costituisce anche un importante fattore di rischio per le malattie cardiovascolari. A questo proposito sono in corso molti studi per comprendere con esattezza i meccanismi di insorgenza maggiormente rilevanti, con l’obiettivo di prevenire i fenomeni che determinano irreversibilità della malattia.
Nonostante le numerose nuove acquisizioni sui meccanismi patogenetici coinvolti nello sviluppo delle malattie renali, non esistono ancora opzioni terapeutiche soddisfacenti per il controllo di queste condizioni.
La Palmitoiletanolamide (PEA) è il capostipite di una famiglia di N-acilamidi denominate Aliamidi: una classe di molecole lipidiche endogene in grado di normalizzare l’attività di cellule immunitarie attraverso un meccanismo locale di tipo antagonista. A livello clinico, l’assunzione orale di prodotti contenenti PEA è in grado di migliorare la sintomatologia neuropatica legata alla neuropatia periferica promuovendo anche un recupero funzionale della velocità di conduzione motoria. La PEA, a livello sperimentale, è risultata efficace anche in neuropatie dismetaboliche, in particolare la sua somministrazione in un modello animale di diabete da streptozootocina abolisce l’allodinia ed induce un recupero parziale del peso corporeo ed un aumento dei livelli ematici di insulina.
Analogamente alla PEA, determinate N-acilamidi, in generale formate da monoetanolammina e acidi grassi dicarbossilici saturi e non saturi, di per sé non fisiologiche ma egualmente in grado di formare, in corso di catabolismo, sostanze fisiologicamente presenti nell’organismo di mammiferi, non determinando in tal modo accumulo e/o tossicità di alcun genere, si sono dimostrate in grado di determinare effetti farmacologici simili al capostipite PEA.
L’attività della PEA e di altre Aliamidi nel trattamento di malattie renali è già stata descritta dalla Richiedente nella domanda di brevetto europeo N.
10425319.0 del 4 Ottobre 2010.
La Silimarina è un estratto della pianta Silybum marianum, noto come cardo mariano, di cui è nota l’attività nel trattamento di malattie epatiche.
Sommario dell’invenzione
Abbiamo ora sorprendentemente scoperto che l’uso combinato di alcune molecole appartenenti alla classe delle ammidi tra un ammino alcool ed un acido mono- o dicarbossilico e di silimarina comporta un marcato effetto sinergico nel trattamento di malattie renali, anche quando la suddetta amide è somministrata in dosi di per sé non efficaci terapeuticamente. E’ stato visto in particolare che specifiche combinazioni di palmitoiletanolamide (PEA) e Silimarina hanno evidenziato una notevole attività sinergica nei confronti di dette patologie.
Costituisce quindi un primo oggetto della presente invenzione una amide di un acido C12-C20 monocarbossilico, saturo o monoinsaturo, o una mono- o diamide di un acido C4-C14 dicarbossilico, saturo o monoinsaturo, con un ammino-alcanolo (indicata anche genericamente Aliamide), in combinazione con Silimarina, suoi derivati o suoi coniugati o complessi con veicoli opportuni, per l’uso in una terapia delle patologie renali caratterizzate da alterazioni della funzionalità renale come CKD, insufficienza renale acuta o cronica, in particolare ma non esclusivamente di quelle patologie renali causate da malattie dismetaboliche o da agenti tossici.
Costituisce un ulteriore oggetto dell’invenzione la palmitoiletanolamide (PEA) in combinazione con Silimarina per l’uso nel trattamento di patologie renali, in cui la PEA è preferibilmente in forma micronizzata o in forma ultra-micronizzata, in cui la combinazione tra la PEA e la Silimarina può essere anche realizzata in forma co-micronizzata e/o coultramicronizzata.
Breve descrizione delle figure
Figura 1 rappresenta dei grafici a blocchi in cui sono riportate le concentrazioni plasmatiche di AST, ɣGT, creatinina e urea a 6 ore dalla riperfusione, rispettivamente, in topi trattati con la combinazione di principi attivi dell’invenzione in confronto con i due principi attivi isolati e con il controllo;
Figura 2 rappresenta dei grafici a blocchi in cui sono riportati i livelli di MDA, l’attività renale MPO e la valutazione istologica dei tessuti renali a 6 ore dalla riperfusione, rispettivamente, in topi trattati con la combinazione di principi attivi dell’invenzione in confronto con i due principi attivi isolati e con il controllo.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
La presente invenzione è basata sulla sorprendente scoperta che la somministrazione esogena di una amide di un acido C12-C20 monocarbossilico, saturo o monoinsaturo, o una mono- o diamide di un acido C4-C14 dicarbossilico, saturo o monoinsaturo, con un ammino-alcanolo, in particolare la somministrazione di Palmitoiletanolamide, preferibilmente in forma micronizzata (PEAm) o in forma ultra-micronizzata (PEAum), in combinazione con Silimarina, suoi derivati o suoi coniugati o complessi con veicoli opportuni, in cui detti principi attivi possono essere in forma co-micronizzata e/o coultramicronizzata, è in grado di migliorare sostanzialmente e con effetto sinergico la funzionalità renale in un mammifero affetto da insufficienza renale, anche quando detta amide è somministrata ad un dosaggio di per sé terapeuticamente non efficace.
In una forma di realizzazione dell’invenzione, detto acido C12-C20 monocarbossilico, saturo o monoinsaturo, è scelto tra acido palmitico, acido stearico e acido oleico.
In una forma di realizzazione dell’invenzione, detto acido C4-C14 dicarbossilico, saturo o monoinsaturo, è scelto tra acido fumarico, acido azelaico ed acido transtraumatico.
La palmitoiletanolamide è un prodotto commerciale, che può essere preparato mediante metodiche convenzionali, ben note all’esperto del settore, quali quelle che prevedono la reazione tra etanolammina, eventualmente in forma protetta, ed acido palmitico in opportune condizioni di condensazione, che possono prevedere anche l’utilizzo di agenti condensanti. Le altre amidi che possono rientrare nella formulazione della presente invenzione possono essere sintetizzate in modo del tutto analogo, utilizzando metodiche ben note all’esperto del settore.
Con il termine “PEA in forma micronizzata” o “PEAm” si intende palmitoiletanolamide in cui almeno il 94% o almeno il 95% o circa il 96% delle particelle ha dimensione minore di 10 micron e preferibilmente almeno il 77% o almeno il 78% o circa 80% delle particelle ha dimensione minore di 6 micron. PEAm può essere preparata secondo gli insegnamenti del brevetto europeo n. EP 1207 870 B1.
Con il termine “PEA in forma ultra-micronizzata” o “PEAum” si intende palmitoiletanolamide in cui almeno il 97% o almeno il 98% o almeno il 99% o circa 99,9% delle particelle ha dimensioni minori di 6 micron e preferibilmente almeno il 57% o almeno il 58% o almeno il 59% o circa il 59,6% delle particelle ha dimensioni minori di 2 micron. PEAum può essere preparata secondo gli insegnamenti della domanda internazionale n. PCT/IT2009/000399.
Con la recitazione “Silimarina, suoi derivati o suoi coniugati o complessi con veicoli opportuni” si intende, in modo non limitativo, un composto o una miscela di composti scelti tra un estratto totale o parziale della pianta Silybum marianum, la Silibinina (2R,3R)-3,5,7-triidrossi-2-[(2R,3R)-3-(4-idrossi-3-metossifenill)-2-(idrossimetil)-2,3-diidrobenzo [b][1,4]diossin-6-il]croman-4-one, silibinina disodio diidrogenosuccinato, Silipide (complesso tra Silimarina e fosfatidilcolina), i complessi di inclusione della silimarina in β-ciclodestrine (preferibilmente idrossipropil-β-ciclodestrina e β-ciclodestrina metilata), e glicosidi di silibinina.
La Silimarina è un estratto dei semi di Silybum marianum, la cui attività farmacologica a livello di malattie epatiche è ampiamente nota.
La Silibinina, o Silibina, è la principale componente della Silimarina. La Silimarina comprende inoltre Silidianina e Silicristina (rapporto 1:3 rispetto a Silibina) ed in misura minore gli isomeri isosilibina, isosilicristina e silandrina.
La presente invenzione riguarda una amide di un acido C12-C20 monocarbossilico, saturo o monoinsaturo, o una mono- o diamide di un acido C4-C14 dicarbossilico, saturo o monoinsaturo, con un amminoalcanolo (indicata anche genericamente Aliamide), in combinazione con Silimarina, suoi derivati o suoi coniugati o complessi con veicoli opportuni, per l’uso nel trattamento di patologie renali caratterizzate da alterazioni della funzionalità renale, come la CKD, l'insufficienza renale acuta e cronica, in particolare ma non esclusivamente quelle patologie renali causate da malattie dismetaboliche o da agenti tossici.
In una forma di realizzazione detta Aliamide è la PEA.
In una forma di realizzazione, la PEA viene utilizzata in forma micronizzata (PEAm).
In una diversa forma di realizzazione, la PEA viene utilizzata in forma ultra-micronizzata (PEAum), da sola o in miscela con PEAm.
La Silimarina, suoi derivati o suoi coniugati o complessi viene somministrata in un rapporto ponderale compreso tra 15:1 e 5:1, preferibilmente circa 10:1, rispetto all’Aliamide.
E’ prevista la somministrazione di una o più Aliamidi con almeno uno tra Silimarina, suoi derivati o suoi coniugati o complessi, in cui l’uso in combinazione prevede la somministrazione separata, sequenziale, contemporanea o in miscela.
La almeno una Aliamide e la Silimarina, suoi derivati o suoi coniugati o complessi possono essere utilizzate in forma co-micronizzata e/o coultramicronizzata.
Attività farmacologica dei composti dell’invenzione Modello sperimentale di ischemia renale/riperfusione Dopo essere stati anestetizzati con sodio pentobarbitale (i.p. 50 mg/kg), i topi sono stati posti su un tappetino riscaldato per mantenere il loro corpo ad una temperatura di 37°C durante l’intervento. Dopo la laparatomia, i topi sono stati soggetti a ischemia renale bilaterale per 30 minuti, durante la quale le arterie e le vene renali sono state occluse mediante pinze per microaneurisma. Il tempo di ischemia scelto si è basato su quello in grado di massimizzare la riproducibilità dello squilibrio funzionale renale, minimizzando la mortalità degli animali. Dopo la rimozione delle pinze renali, i reni sono stati osservati per altri 5 minuti per confermare la completa riperfusione, dopo di che è stato iniettato 1 ml di salina nell’addome e l’incisione è stata suturata. I topi sono stati tenuti sotto una lampada riscaldante per riprendersi, quindi riportati nelle loro gabbie, dove sono stati tenuti sotto osservazione per 6 ore. I topi di controllo hanno subito il medesimo intervento, ma senza il posizionamento delle pinze da microaneurisma.
Misurazione dei parametri biochimici
Alla fine del periodo di riperfusione, sono stati prelevati campioni di sangue da 1 ml mediante puntura cardiaca. I campioni sono stati centrifugati (6000 rpm per 3 minuti) per separare il plasma. Tutti i campioni di plasma sono stati analizzati per la valutazione dei parametri biochimici entro 24 ore dal prelievo. Sono state misurate le concentrazioni plasmatiche di urea e creatinina come misuratori della funzione glomerulare danneggiata. Le concentrazioni plasmatiche di Ɣ-glutammil transferasi (GT) e aspartato amminotransferasi (AST) sono state usate come indicatori di danno da riperfusione renale.
Determinazione dell'attività di mieloperossidasi L'attività della mieloperossidasi (MPO) nei reni è stata usata come indicatore di infiltrazione cellulare polimorfonucleare (PMN). Brevemente, alla fine degli esperimenti il tessuto renale è stato pesato ed omogeneizzato in una soluzione contenente 0,5% p/v di esadeciltrimetilammonio bromuro sciolto in 10 mmol/l di tampone fosfato potassico (pH 7,4) e centrifugato per 30 minuti a 20.000 rpm a 4°C. Una porzione di surnatante è stata rimossa e aggiunta ad una miscela di reazione contenente 1,6 mmol/l di tetrametilbenzidina e 0,1 mmol/l di perossido di idrogeno. La velocità di cambio di assorbanza è stata misurata per via spettrometrica a 650 nm. L'attività di MPO è stata definita come la quantità di enzima richiesta per degradare 1 mmol di perossido di idrogeno a 37°C ed è stata espressa in U/g di tessuto umido.
Determinazione dei liveli di malondialdeide
I livelli di malondialdeide (MDA) nei reni sono stati determinati come indicatore di perossidazione lipidica. Brevemente, il tessuto renale è stato pesato ed omogeneizzato in una soluzione 1,15% p/v di Kcl. Una porzione di 100 ml di omogenato è stata quindi rimossa ed aggiunta ad una miscela di reazione contenente 200 ml di 8,1% p/v lauril solfato, 1,5 ml di 20% v/v acido acetico (pH 3,5), 1,5 ml di 0,8% p/v acido tiobarbiturico e 700 ml di acqua distillata. I campioni sono stati bolliti per 1 ora a 95°C e centrifugati a 3000 rpm per 10 minuti. L'assorbanza del surnatante è stata misurata spettrometricamente a 532 nm. I livelli di MDA sono stati espressi come μM/100 mg di tessuto umido.
Microscopia ottica
Il tessuto renale è stato prelevato dopo 6 ore dalla riperfusione, fissato per 1 settimana in una soluzione di formaldeide tamponata (10% in salina tamponata con fosfato) a temperatura ambiente, disidratato con etanolo e incluso in Paraplast (Sherwood Medical, Mahwah, NJ). Le sezioni di tessuto (spessore 7 micron) sono state deparaffinizzate con xilene, colorate con ematossilina/eosina ed osservate in microscopia ottica (Zeiss Milan, Italy). Per la valutazione istologica, le sezioni renali sono state preparate come descritto precedentemente e usate per la valutazione di danno renale da riperfusione (Patel et al., 2004). In breve, 100 intersezioni per ogni rene sono state esaminate ed un punteggio da 0 a 3 è stato assegnato per ogni profilo tubulare comprendente un'intersezione: 0, istologia normale; 1, rigonfiamento cellulare tubulare, perdita di contorno a spazzola, condensazione nucleare, con fino a 1/3 di profilo tubulare che mostra una perdita tubulare; 2, come per il punteggio 1, ma più di 1/3 e meno di 2/3 di profilo tubulare che mostra una perdita nucleare; 3, più di 2/3 di profilo tubulare che mostra una perdita cellulare. Il punteggio totale per ogni rene è stato calcolato sommando tutti i 100 punteggi, con un punteggio massimo di 300. Tutti gli studi istologici sono stati eseguiti in cieco.
Analisi statistica
Tutti i valori nelle figure 1 e 2 e nel testo sono espressi come media ± errore standard della media (SEM) di N osservazioni. N rappresenta il numero degli animali studiati. Negli esperimenti di istologia i numeri sono rappresentativi di almeno 3 esperimenti condotti in giorni diversi. I risultati sono stati analizzati mediante ANOVA ad una via seguita da un test post-hoc Bonferroni per confronto multiplo.
* ;I risultati mostrati nelle figure 1 e 2 mostrano chiaramente che l’uso di una Aliamide, in particolare la Palmitoiletanolamide (PEA), in combinazione con Silimarina dà luogo ad un rilevante effetto sinergico nel miglioramento dei parametri funzionali e tissutali dei reni in mammiferi affetti da disfunzione renale e può quindi essere utilizzata con successo nel trattamento di patologie renali. Analogo effetto sinergico è ottenibile con i derivati o i coniugati di Silimarina o suoi complessi. ;Come osservabile dai grafici riportati per i vari parametri misurati, nè la Silimarina da sola nè la PEA da sola, utilizzate ai medesimi dosaggi della combinazione, hanno dimostrato un effetto migliorativo se paragonate al solo veicolo. Viceversa, la loro combinazione tende a normalizzare i parametri osservati. ;La cosa più rilevante ed inaspettata è che la PEA esplica la sua attività in combinazione con Silimarina a dosi di per sé terapeuticamente non efficaci. ;I composti dell’invenzione possono quindi essere utilizzati, sia nell’uomo che animali da compagnia, nel trattamento di patologie renali. ;Tali patologie sono preferibilmente scelte tra: ;- CKD: malattia renale cronica ;- Nefropatia diabetica ;- Nefro-angio-sclerosi ;- Pielonefrite ;- Malattia renale policistica (rene policistico) - Sindrome di Alport ;- Sindrome di Lesch-Nyham ;- Sindrome di Goodpastures ;- Nefrite da Lupus ;- Nefropatia da immunoglobuline A ;- Necrosi tubulare ;- Glomerulonefrite ;- Stenosi uretrale ;- Nefropatie iatrogene (da FANS, da farmaci citotossici, da Litio, da antibiotici, da Ciclosporina, ecc) ;- Nefropatie da radiazioni ad uso terapeutico - Nefropatie dell’anziano. ;;I composti dell’invenzione possono essere formulati quindi per una somministrazione orale, buccale, parenterale, rettale o trans dermica. ;La PEA può essere formulata preferibilmente per una somministrazione orale. ;Per la somministrazione orale, le composizioni farmaceutiche si possono trovare, per esempio, sotto forma di compresse o capsule preparate nel modo convenzionale con gli eccipienti farmaceuticamente accettabili quali agenti leganti (ad esempio amido di mais pregelatinizzato, polivinilpirrolidone o metilcellulosa idrossipropile); agenti di riempimento (ad esempio lattosio, cellulosa microcristallina o idrogeno fosfato di calcio); lubrificanti (ad esempio stearato di magnesio, talco o silice); disintegranti (ad esempio amido di patata o glicolato amido di sodio); o agenti inibenti (ad esempio lauril solfato di sodio). Le compresse possono essere ricoperte con i metodi ben noti nell’arte. Le preparazioni liquide per la somministrazione orale possono presentarsi, per esempio, sotto forme di soluzioni, sciroppi o sospensioni oppure si possono presentare come prodotti liofilizzati da ricostituire, prima dell’uso, con acqua o altri opportuni veicoli. Tali preparazioni liquide possono essere preparate attraverso i metodi convenzionali con gli additivi farmaceuticamente accettabili quali agenti di sospensione (ad esempio sciroppo di sorbitolo, derivati della cellulosa o grassi idrogenati commestibili); agenti emulsionanti (ad esempio lecitina o acacia); veicoli non acquosi (ad esempio olio di mandorle, esteri oleosi, alcool etilico o oli vegetali frazionati); e conservanti (ad esempio metil- o propil-p-idrossibenzoati o acido sorbico). La preparazione può anche opportunamente contenere aromi, coloranti e agenti dolcificanti. ;Le preparazioni per la somministrazione orale possono essere formulate in modo opportuno per permettere il rilascio controllato del o dei principi attivi. ;Per la somministrazione buccale, le composizioni possono trovarsi sotto forma di compresse o pastiglie formulate nel modo convenzionale, adatte ad un assorbimento a livello della mucosa buccale. Formulazioni buccali tipiche sono le compresse o i granulati per somministrazione sub-linguale. ;I composti dell’invenzione possono essere formulati per una somministrazione parenterale mediante iniezione. Le formulazioni per le iniezioni possono essere presentate in forma di un’unica dose ad esempio in fiale, con un conservante aggiunto. Le composizioni possono presentarsi sotto tale forma come sospensioni, soluzioni o emulsioni in veicoli oleosi o acquosi e possono contenere agenti del formulario quali agenti di sospensione, stabilizzanti e/o disperdenti. In alternativa, il principio attivo si può trovare sotto forma di polvere per essere ricostituito, prima dell’uso, con un opportuno veicolo, ad esempio con acqua sterile. ;Secondo la presente invenzione, i composti dell’invenzione possono anche essere formulati secondo composizioni rettali quali supposte o clistere da ritenzione, ad esempio contenenti i componenti base delle comuni supposte come burro di cacao o altri gliceridi. ;In aggiunta alle composizioni descritte precedentemente, i composti dell’invenzione possono anche essere formulati come preparazioni di deposito. Tali formulazioni a lunga azione possono essere somministrate per impianto (ad esempio in modo sottocutaneo, transcutaneo o intramuscolare) o per iniezione intramuscolare. Quindi, per esempio, i composti dell’invenzione possono essere formulati con appropriati materiali polimerici o idrofobici (per esempio sotto forma di un’emulsione in un olio adatto) o resine a scambio ionico. ;Le Aliamidi e Silimarina, suoi derivati o suoi coniugati o complessi possono essere formulati nella medesima composizione farmaceutica oppure separatamente. Ad esempio, laddove si utilizzasse per le Aliamidi una formulazione orale, anche la Silimarina potrebbe essere formulata per una analoga somministrazione orale, oppure in alternativa si potrà somministrarla in una differente formulazione quale una formulazione iniettabile o una supposta e così via, secondo le indicazioni suggerite dalla clinica. ;Secondo la presente invenzione la dose di una Aliamide dell’invenzione, o di loro miscele, proposta per la somministrazione ad un uomo (con peso corporeo di circa 70 Kg) va da 1 mg a 2 g e, preferibilmente da 100 mg a 1 g del principio attivo per unità di dose; la dose di Silimarina, di suoi derivati o suoi coniugati o complessi o loro miscele sarà a sua volta compresa tra 1 mg e 2 g, oppure da 100 mg a 1 g, per unità di dose, in cui il rapporto di dosaggio tra Aliamide e Silimarina, suoi derivati o suoi coniugati o complessi, è come precedentemente definito. L’unità di dose può essere somministrata, per esempio, da 1 a 4 volte al giorno. La dose dipenderà dalla via prescelta per la somministrazione. Si dovrà considerare che potrebbe essere necessario fare continue variazioni del dosaggio a seconda dell’età e del peso del paziente ad anche della gravità della condizione clinica da trattare. L’esatta dose e la via di somministrazione sarà infine a discrezione del medico curante o del veterinario. ;Le composizioni farmaceutiche dell’invenzione potranno essere preparate usando tecniche convenzionali, quali quelle descritte in Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub. Co., N.Y., USA, 17th edition, 1985. ;Vengono di seguito riportati alcuni esempi non esaustivi di composizioni farmaceutiche secondo l’invenzione. ;Esempi di formulazioni ;Esempio n°1 ;Compresse- ogni compressa contiene: ;-PEA micronizzata mg 50,00 -Silimarina mg 400,00 -Cellulosa microcristallina mg 80,00 -Crosscaramellose sodico mg 44,00 -Polivinilpirrolidone mg 10,00 -Magnesio stearato mg 4,00 -Polisorbato 80 mg 2,00 ;;Esempio n°2 ;Compresse- ogni compressa contiene: ;-PEA ultramicronizzata mg 70,00 -Silimarina mg 500,00 -Cellulosa microcristallina mg 120,00 -Crosscaramellose sodico mg 60,00 -Polivinilpirrolidone mg 15,00 -Magnesio stearato mg 4,00 -Polisorbato 80 mg 3,00 ;;Esempio n°3 ;Capsule di gelatina molle - ogni capsula contiene: -PEA Silimarina (rapporto 1:10 p/p) ;in forma co-ultramicronizzata mg 300,00 -Lecitina di soja mg 30,00 -Olio vegetale mg 570,00 ;;Esempio n° 4 ;Microgranuli per assorbimento sub-linguale ;ogni dose del peso di 2,00 g di microgranuli contiene: ;- PEA Silimarina (rapporto 1:10 p/p) ;in forma co-micronizzata mg 600,00 ;- Zuccheri non cariogeni mg 200,00 ;- Eccipienti farmacologicamente ;accettabili q.b.a g 2,00 ;RIVENDICAZIONI ;1. Combinazione di palmitoiletanolamide e di uno o più composti scelti tra Silimarina, suoi derivati o suoi coniugati o complessi, per l’uso nel trattamento di patologie renali, in cui detta palmitoiletanolamide e detta Silimarina, suoi derivati o suoi coniugati o complessi sono formulate per una somministrazione separata, sequenziale, contemporanea o in miscela. ;2. Combinazione secondo la rivendicazione 1, in cui detti composti sono palmitoiletanolamide e Silimarina. ;3. Combinazione secondo la rivendicazione 2, in cui detta palmitoiletanolamide è in forma micronizzata. 4. Combinazione secondo la rivendicazione 3, in cui almeno il 94% o almeno il 95% o circa il 96% delle particelle di detta palmitoiletanolamide micronizzata ha dimensione minore di 10 micron e preferibilmente almeno il 77% o almeno il 78% o circa 80% delle particelle di detta palmitoiletanolamide micronizzata ha dimensione minore di 6 micron. ;5. Combinazione secondo la rivendicazione 3, in cui detta palmitoiletanolamide è totalmente o in parte in forma ultra-micronizzata. ;6. Combinazione secondo la rivendicazione 5, in cui almeno il 97% o almeno il 98% o almeno il 99% o circa 99,9% delle particelle di detta palmitoiletanolamide ultra-micronizzata ha dimensioni minori di 6 micron e preferibilmente almeno il 57% o almeno il 58% o almeno il 59% o circa il 59,6% delle particelle di detta palmitoiletanolamide ultra-micronizzata ha dimensioni minori di 2 micron. ;7. Combinazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, in cui detta Silimarina, suoi derivati o suoi coniugati o complessi sono scelti tra estratto totale o parziale della pianta Silybum marianum, Silibinina, silibinina disodio diidrogenosuccinato, complesso tra Silimarina e fosfatidilcolina, complessi di inclusione della silimarina in β-ciclodestrine quali idrossipropil-βciclodestrina e β-ciclodestrina metilata e glicosidi di silibinina. ;8. Combinazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7, in cui detti composti scelti tra Silimarina, suoi derivati o suoi coniugati o complessi sono somministrati in un rapporto ponderale compreso tra 15:1 e 1:1, oppure tra 10:1 e 5:1, rispetto a detta palmitoiletanolamide. ;9. Combinazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8, per l’uso nel trattamento di patologie renali causate da malattie dismetaboliche o da agenti tossici. ;10. Combinazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9, in cui dette patologie renali sono scelte tra: ;‐ Nefropatia diabetica ;‐ Nefro-angio-sclerosi ;‐ Pielonefrite ;‐ Malattia renale policistica (rene policistico) ‐ Sindrome di Alport ;‐ Sindrome di Lesch-Nyham ;‐ Sindrome di Goodpastures ;‐ Nefrite da Lupus ;‐ Nefropatia da immunoglobuline A ;‐ Necrosi tubulare ;‐ Glomerulonefrite ;‐ Stenosi uretrale ;‐ Nefropatie iatrogene (da FANS, da farmaci citotossici, da Litio, da antibiotici, da Ciclosporina, ecc) ;‐ Nefropatie da radiazioni ad uso terapeutico ;‐ Nefropatie dell’anziano. ;11. Combinazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 10, in cui detta palmitoiletanolamide e detti composti scelti tra Silimarina, suoi derivati o suoi coniugati o complessi sono contenuti in una medesima o separata composizione farmaceutica scelta tra compresse, capsule, granulati, soluzioni, sciroppi, sospensioni, eventualmente a rilascio controllato, per somministrazione orale; compresse, pastiglie o granulati per somministrazione buccale o sublinguale; sospensioni, soluzioni o emulsioni in veicoli oleosi o acquosi per somministrazione iniettabile; supposte o clistere da ritenzione per somministrazione rettale; preparazioni di deposito per somministrazione sottocutanea, transcutanea o intramuscolare o per iniezione intramuscolare. ;12. Combinazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 11, per l’uso nel trattamento dell’uomo. ;13. Combinazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 11, per uso veterinario. *
Claims (16)
- RIVENDICAZIONI 1. Combinazione di uno o più composti scelti tra amide di un acido C12-C20 monocarbossilico, saturo o monoinsaturo, o una mono- o diamide di un acido C4-C14 dicarbossilico, saturo o monoinsaturo, con un ammino-alcanolo, e di uno o più composti scelti tra Silimarina, suoi derivati o suoi coniugati o complessi, per l’uso nel trattamento di patologie renali, in cui detta amide di un acido C12-C20 monocarbossilico, saturo o monoinsaturo, o una monoo diamide di un acido C4-C14 dicarbossilico, saturo o monoinsaturo, con un ammino-alcanolo e detta Silimarina, suoi derivati o suoi coniugati o complessi sono formulate per una somministrazione separata, sequenziale, contemporanea o in miscela.
- 2. Combinazione secondo la rivendicazione 1, in cui detto acido C12-C20 monocarbossilico, saturo o monoinsaturo, è scelto tra acido palmitico, acido stearico e acido oleico.
- 3. Combinazione secondo la rivendicazione 1, in cui detto acido C4-C14 dicarbossilico, saturo o monoinsaturo, è scelto tra acido fumarico, acido azelaico ed acido trans-traumatico.
- 4. Combinazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui detti composti sono palmitoiletanolamide e Silimarina.
- 5. Combinazione secondo la rivendicazione 4, in cui detta palmitoiletanolamide è in forma micronizzata.
- 6. Combinazione secondo la rivendicazione 5, in cui almeno il 94% o almeno il 95% o circa il 96% delle particelle di detta palmitoiletanolamide micronizzata ha dimensione minore di 10 micron e preferibilmente almeno il 77% o almeno il 78% o circa 80% delle particelle di detta palmitoiletanolamide micronizzata ha dimensione minore di 6 micron.
- 7. Combinazione secondo la rivendicazione 4, in cui detta palmitoiletanolamide è totalmente o in parte in forma ultra-micronizzata.
- 8. Combinazione secondo la rivendicazione 7, in cui almeno il 97% o almeno il 98% o almeno il 99% o circa 99,9% delle particelle di detta palmitoiletanolamide ultra-micronizzata ha dimensioni minori di 6 micron e preferibilmente almeno il 57% o almeno il 58% o almeno il 59% o circa il 59,6% delle particelle di detta palmitoiletanolamide ultramicronizzata ha dimensioni minori di 2 micron.
- 9. Combinazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8, in cui detta Silimarina, suoi derivati o suoi coniugati o complessi sono scelti tra estratto totale o parziale della pianta Silybum marianum, Silibinina, silibinina disodio diidrogenosuccinato, complesso tra Silimarina e fosfatidilcolina, complessi di inclusione della silimarina in β-ciclodestrine quali idrossipropil-βciclodestrina e β-ciclodestrina metilata e glicosidi di silibinina.
- 10. Combinazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9, in cui detti composti scelti tra Silimarina, suoi derivati o suoi coniugati o complessi sono somministrati in un rapporto ponderale compreso tra 15:1 e 1:1, oppure tra 10:1 e 5:1, rispetto a detti composti scelti tra una amide di un acido C12-C20 monocarbossilico, saturo o monoinsaturo, o una mono- o diamide di un acido C4-C14 dicarbossilico, saturo o monoinsaturo, con un ammino-alcanolo.
- 11. Combinazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 10, in cui detti composti scelti tra una amide di un acido C12-C20 monocarbossilico, saturo o monoinsaturo, o una monoo diamide di un acido C4-C14 dicarbossilico, saturo o monoinsaturo, con un ammino-alcanolo e detti composti scelti tra Silimarina, suoi derivati o suoi coniugati o complessi sono utilizzati in forma co-micronizzata e/o co-ultra-micronizzata.
- 12. Combinazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 11, per l’uso nel trattamento di patologie renali causate da malattie dismetaboliche o da agenti tossici.
- 13. Combinazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 12, in cui dette patologie renali sono scelte tra: - Nefropatia diabetica - Nefro-angio-sclerosi - Pielonefrite - Malattia renale policistica (rene policistico) - Sindrome di Alport - Sindrome di Lesch-Nyham - Sindrome di Goodpastures - Nefrite da Lupus - Nefropatia da immunoglobuline A - Necrosi tubulare - Glomerulonefrite - Stenosi uretrale - Nefropatie iatrogene (da FANS, da farmaci citotossici, da Litio, da antibiotici, da Ciclosporina, ecc) - Nefropatie da radiazioni ad uso terapeutico - Nefropatie dell’anziano.
- 14. Combinazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 13, in cui detti composti scelti tra una amide di un acido C12-C20 monocarbossilico, saturo o monoinsaturo, o una monoo diamide di un acido C4-C14 dicarbossilico, saturo o monoinsaturo, con un ammino-alcanolo e detti composti scelti tra Silimarina, suoi derivati o suoi coniugati o complessi sono contenuti in una medesima o separata composizione farmaceutica scelta tra compresse, capsule, granulati, soluzioni, sciroppi, sospensioni, eventualmente a rilascio controllato, per somministrazione orale; compresse, pastiglie o granulati per somministrazione buccale o sublinguale; sospensioni, soluzioni o emulsioni in veicoli oleosi o acquosi per somministrazione iniettabile; supposte o clistere da ritenzione per somministrazione rettale; preparazioni di deposito per somministrazione sottocutanea, transcutanea o intramuscolare o per iniezione intramuscolare.
- 15. Combinazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 14, per l’uso nel trattamento dell’uomo.
- 16. Combinazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 14, per uso veterinario.
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|---|---|---|---|---|
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2444078A1 (en) * | 2010-10-04 | 2012-04-25 | Epitech Group S.r.l. | Use of amides of mono and dicarboxylic acids in the treatment of renal diseases |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| FARUK TURGUT ET AL: "Antioxidant and protective effects of silymarin on ischemia and reperfusion injury in the kidney tissues of rats", INTERNATIONAL UROLOGY AND NEPHROLOGY, KLUWER ACADEMIC PUBLISHERS, DO, vol. 40, no. 2, 27 March 2008 (2008-03-27), pages 453 - 460, XP019616368, ISSN: 1573-2584 * |
| FOROUD SHAHBAZI ET AL: "Potential renoprotective effects of silymarin against nephrotoxic drugs: a review of literature", JOURNAL OF PHARMACY & PHARMACEUTICAL SCIENCES : A PUBLICATION OF THE CANADIAN SOCIETY FOR PHARMACEUTICAL SCIENCES, SOCIÉTÉ CANADIENNE DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES, 1 January 2012 (2012-01-01), Canada, pages 112 - 123, XP055100768, Retrieved from the Internet <URL:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22365093> [retrieved on 20140206] * |
| HAKAN SENTURK ET AL: "Silymarin attenuates the renal ischemia/reperfusion injury-induced morphological changes in the rat kidney", WORLD JOURNAL OF UROLOGY, SPRINGER, BERLIN, DE, vol. 26, no. 4, 12 April 2008 (2008-04-12), pages 401 - 407, XP019627185, ISSN: 1433-8726 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2821083A1 (en) | 2015-01-07 |
| DK2821083T3 (en) | 2016-09-26 |
| ES2588128T3 (es) | 2016-10-28 |
| PT2821083T (pt) | 2016-07-19 |
| CY1117917T1 (el) | 2017-05-17 |
| CA2856014A1 (en) | 2015-01-05 |
| US20150011617A1 (en) | 2015-01-08 |
| EP2821083B1 (en) | 2016-06-29 |
| US9399031B2 (en) | 2016-07-26 |
| CA2856014C (en) | 2021-06-01 |
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