ITMI20131250A1 - Blood purification systems and devices with internally generated replacement fluid - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE della domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo ?Sistemi di purificazione del sangue e dispositivi con generate internamente fluido di ricambio?
Campo tecnico
La presente invenzione si riferisce a sistemi e metodi per la rimozione di componenti nocive dal sangue per scopi terapeutici. In particolare la presente invenzione si riferisce a sistemi di depurazione del sangue utilizzano dializzatori e filtri con aumento della permeabilit? ai componenti albumina e sistema per produrre internamente fluidi arricchiti con pezzi di molecole accessorie benefiche rimosse dal sangue per il trattamento di malattie associate con accumulo di tossine epatiche guasto, tossine uremici, forme difettose di albumina, tossine all'albumina legati e non legati, mediatori infiammatori e di altre molecole bersaglio presenti nel sangue, inclusi ma non limitati a insufficienza renale acuta e cronica, insufficienza epatica acuta, esacerbazione acuta della malattia epatica cronica comunemente chiamato acuta-su-cronica insufficienza epatica, malattie correlate mediatore infiammatorio come sepsi e shock settico, sindrome da risposta infiammatoria sistemica ("SIRS"), sindrome multi-organo del sistema erettile ("MODS"), insufficienza multi-organo ("MOF"), sindrome da distress respiratorio acuto , sindrome di risposta anti-infiammatoria ("automobili"), e altre malattie. Ai fini di questa domanda di brevetto, ogni e tutte queste condizioni saranno indicati come malattie mortali ("LTI"). Sfondo
I pazienti affetti da malattie e altre condizioni patologiche in cui vi ? un accumulo di componenti nocivi nel sangue circolante possono beneficiare della rimozione di tali sostanze attraverso il sangue o terapia di purificazione del plasma. Esempi di tali trattamenti sono: sangue / plasma la terapia assorbimento, emodialisi, dialisi albumina, emofiltrazione, emodiafiltrazione, emofiltrazione cascata, plasmafiltration, terapia plasma frazionato (che possono includere la filtrazione, adsorbimento, scambio fluido o una loro combinazione), terapie a base di cellule, tutta la terapia di scambio del plasma, e sangue selettivo o filtrazione del plasma.
Tecniche di purificazione del sangue possono avere utilit? nel trattamento di insufficienza epatica acuta e cronica, sindrome epato-renale acuta e insufficienza renale cronica, traumi (la sindrome da schiacciamento), insufficienza cardiaca congestizia, artrite reumatoide, infezione, sepsi, iperlipidemia, ARDS, SIRS , MOF, automobili e altri LTI. Sangue / plasma tossine, mediatori e altri composti nocivi o difettosi che possono contribuire a tali condizioni possono comprendere: piccole tossine solubili in acqua (ad esempio, urea, creatinina, ammoniaca), di mezza taglia tossine uremiche, albumina tossine legati e non legati (ad esempio, la bile acidi, bilirubina, acidi grassi a catena corta, fenoli, merkaptans), citochine (ad esempio, interleuchine IL-6, IL-1, IL-18, fattore di necrosi tumorale alfa - TNFa), chemochine (ad esempio, IL-8), leucotrieni , fattore attivante delle piastrine (PAF), trombossano A2, interferone gamma (INF?), tossine batteriche, lipide A, anafilatossine (C3a), le specie reattive dell'ossigeno, mediatori vasoattivi come ossido nitrico (NO), alcune prostaglandine, forme difettose del endogeno albumina , molecole di albumina senza siti di legame disponibili per la disintossicazione, e altri componenti biologici.
In emodialisi, emofiltrazione, emodiafiltrazione o tecniche plasmafiltration (ad esempio, la filtrazione del plasma frazionato - "FPF"), una membrana semipermeabile, spesso un filtro a fibre cave, possono essere utilizzati per rimuovere i componenti che, in virt? del loro peso molecolare, carica, idrodinamica raggio e altre propriet?, possono permeare la membrana. Poich? queste membrane sono generalmente permeabili all'acqua, queste tecniche di purificazione (la dialisi, filtrazione, diafiltrazione) saranno generalmente rimuovono liquido dal sangue. Il liquido rimosso che, oltre a componenti dannosi (tossine) contiene anche molecole benefiche che pu? permeare la membrana (chiamato qui contenuti "molecole vantaggiosa accessoria") viene sostituito con soluzione elettrolitica, albumina, plasma o altro fluido arricchito con composti esogeni specifici, o un loro combinazione. La frazione di sangue, plasma o altro fluido corporeo che permea la membrana viene chiamata "ultrafiltrato". Esempi di tecniche di emofiltrazione volte a rimuovere mediatori infiammatori sono descritte nei brevetti US No. 6.287.516, 6.730.266, 6.736.972, 6.787.404, e la domanda di brevetto pubblicata US No. 20060129082, tutti i quali sono inseriti mediante riferimento.
Emodialisi ? generalmente progettato per rimuovere piccole molecole solubili in acqua con un peso molecolare ("MW") fino a 10.000 Dalton. In emodialisi convenzionale, il trasferimento di soluti avviene per diffusione lungo un gradiente di concentrazione tra l'acqua plasma e dialisato. HD ? comunemente usato per trattare forme croniche e alcuni di insufficienza renale acuta. In emofiltrazione, trasferimento di soluto avviene per convezione stabilisce un gradiente di pressione attraverso la membrana. HF ? anche usato per trattare l'insufficienza renale acuta e, in alcuni casi, insufficienza renale cronica. Dialyzers convenzionali e hemofilters sono generalmente progettati per ridurre al minimo o evitare la setacciatura di albumina. La ragione di questo ? che la rimozione di albumina durante la terapia di sostituzione renale ? di alcun beneficio. Ulteriormente, ? considerato come effetto collaterale deleterio, perch? la pressione oncotica del plasma sar? ridotto e l'edema tissutale promosso. L'albumina pu? essere rimpiazzata, ma sarebbe aggiungere costi e rischi, senza benefici terapeutici. Per queste ragioni, dializzatori convenzionali e hemofilters hanno un MW nominali o efficace cut-off di meno di 67.000 Dalton - il MW di albumina. In standard HD, rimozione delle tossine uremiche come l'urea e creatinina e altre piccole molecole idrosolubili ? compiuta per diffusione attraverso la membrana separa il sangue dal dialisato. Nel campione HF, la rimozione del simile spettro di molecole ? compiuta per convezione, cio?, tossine idrosolubili vengono rimosse e gettate in un ultrafiltrato mentre acqua ed elettroliti sono sostituiti utilizzando fluido emofiltrazione disponibile in commercio. HD e HF con filtri convenzionali ? molto utile per fornire la terapia renale sostitutiva, ma inutile per rimuovere la maggior parte delle tossine epatiche insufficienza e mediatori infiammatori. Pertanto, l'utilit? clinica di queste modalit? terapeutiche ? limitato al trattamento di insufficienza renale / lesioni e tossicit? da farmaci. In emodiafiltrazione, diffusione e convezione sono combinati deliberatamente sovrapponendo una quantit? controllata di convezione sulla cima di diffusione. Un tasso di ultrafiltrazione superiore a quello necessario per raggiungere il peso secco ? utilizzato, con il volume del paziente mantenuto da infusione di una soluzione elettrolitica apirogena sterile sia prima (pre-diluizione) o dopo (postdilution) del filtro. HDF richiede l'uso di un dializzatore ad alto flusso ed ? ampiamente usato con l'obiettivo di ottimizzare clearance della molecola in mezzo Continuous Renal Replacement Therapy ("CRRT"). L'obiettivo di utilizzare membrane ad alto flusso ? passare relativamente grandi molecole come il beta-2-microglobulina (MW 11.600 Dalton) e altre grandi tossine uremici, ma anche di non passare albumina. Solo minime quantit? di costituenti albumina e plasma di MW simili possono fuoriuscire attraverso la membrana e vengono eliminati con questo metodo. Una tipica membrana ad alto flusso ? il prodotto da Purema ? Membrana GmbH (Germania). E 'prodotto in base alla domanda di brevetto US20080000828 A1 ("membrana ad alto flusso con un comportamento di separazione migliorato" Friedbert Wechs, Arne Gehlen, Bodo von Harten, Richard Kruger, Oliver Schuster inventori; US Classificazione: 210/496, 210/500; 264/5151, USPTO) e ha un gioco ottimizzato mezzo molecola con una perdita ridotta al minimo di albumina. Un tentativo di sviluppare una membrana con una migliore gioco di molecole di medie dimensioni ? stata fatta da Gambro. Tuttavia, il loro alto flusso HCO 1100 membrana ? destinato per eliminare costituenti plasmatici con un MW di fino a 45 kDa, cio?, molecole pi? piccole di albumina. Pertanto, ? inutile per la rimozione di molte tossine epatiche insufficienza e mediatori di infiammazione, tra cui forme difettose di albumina, tossine legata all'albumina, alcuni mediatori infiammatori e di molti peptidi nocivi, multimeri peptidi e piccole proteine. Durante FPF, una porzione del plasma viene separato e viene eliminate o subisce un ulteriore trattamento prima che sia restituito al paziente. Ad esempio, nel sistema di supporto extracorporeo fegato conosciuto come PROMETHEUS ? (Fresenius MC, Germania), una grande frazione MW del plasma separato subisce "rigenerazione" (purificazione) usando due colonne adsorbenti prima che sia restituito al paziente tramite filtrazione attraverso indietro la stessa FPF-filtro. Inoltre, convenzionale HD viene effettuata a valle di FPF per aumentare il gioco di piccole tossine solubili in acqua. Durante la terapia, l'frazionato filtrato del plasma ? pensato per essere eliminato le tossine legate da albumina. Tuttavia, preziose proteine, inclusi ma non limitati a sangue fattore VIII della coagulazione e antitrombina III, sono anche rimosso dal filtrato. Recentemente, problemi di coagulazione del sangue sono stati attribuiti per l'utilizzo del sistema PROMETHEUS ?, come riportato da A. Wilmer (disintossicante Capacit? e Cinetica di Prometeo ? - Un nuovo sistema extracorporeo per il trattamento di insufficienza epatica Sangue Purif 2005.23:349 - 358).
I brevetti di Jacek Rozga (WO2004014315 A2, CA2495459) e James Matson (US 6.287.516 B1, B2 US6787040, WO20040907) anche divulgare modalit? di trattamento che coinvolgono FPF, che sono descritti come Selective Plasma Scambio Therapy ("SEPET ?") e Plasma colloide Exchange, rispettivamente. L'idea di base ? comune per rimuovere solo determinata selezione di componenti del plasma dal plasma e di sostituire la frazione plasmatica rimossa con il fluido sostitutivo composto dalla soluzione elettrolitica e una combinazione di soluzione di albumina e plasma fresco congelato ("FFP"). Queste le informazioni sui brevetti sembrano non prevedere un gioco efficace e sufficiente di tossine uremiche ai tassi di ultrafiltrazione proposti e lunghezze di trattamento, ad esempio, durante la terapia di sostituzione renale la depurazione del sangue di urea e creatinina deve essere significativamente superiore alla proposta di 10 ml / min. Entrambe le comunicazioni sono quindi inutili per un ampio gruppo di pazienti in cui l'insufficienza renale acuta si sviluppa in collaborazione con insufficienza epatica, sepsi, MODS, MOF, SIRS, ARDS, e altri LTI. Inoltre, hemofilters descritto da Rozga Matson e non pu? essere utilizzato per emodiafiltrazione, perch? i filtri mancano alcune caratteristiche ingegneristiche (ad esempio, distanziali fibra). Vi ? una crescente evidenza scientifica che aumentando la permeabilit? della membrana di molecole centrali albumina e altre (peptidi e piccole proteine con peso molecolare nell'intervallo 500-60,000 Da) oltre quella osservata nei moderni dializzatori alto flusso pu? essere di beneficio per molti pazienti con LTI. Tuttavia, l'uso di proteine che perde membrane pu? risultare non soltanto nel migliore eliminazione delle tossine legata all'albumina e molecole centrali, ma anche a marcate perdite di albumina essenziale, che pu? causare edema tissutale, stanchezza, ipotensione e di altri effetti indesiderati. Inoltre, molti altri composti plasmatiche benefiche utili possono anche essere perse - particolarmente a trattamenti ad alto volume -e questo pu? portare alla deplezione deleterio di sostanze quali totali, essenziale e catena ramificata aminoacidi, vitamine, ormoni, fattori di crescita, antitrombina III , fibrinogeno, alcuni componenti del complemento, enzimi, inibitori di enzimi, proteine di trasporto diversi da albumina e farmaci utilizzati in un paziente come gli antibiotici, diuretici, cardiotropes, vasopressori, sedativi e analgesici. Al fine di esercitare appieno il potenziale terapeutico di purificazione del sangue mediante membrane protein-perdite, sostituzione (sostituzione) i liquidi devono essere arricchiti con molecole accessorie che si perdono nel dializzato speso o ultrafiltrato. Questo, a sua volta, comporterebbe un costo elevato della terapia a causa di consumo di albumina, plasma fresco congelato, molecole esogene incidentali e grandi quantit? di sostituzione sterile (sostituzione) del fluido. Diverse strategie e soluzioni pratiche (le tecnologie) sono stati sviluppati per ridurre il costo di liquidi di sostituzione prepared commercialmente, per ridurre la quantit? di liquido discarded (e necessariamente sostituito) e di limitare le perdite nette di molecole accessorie durante terapia di purificazione del sangue. Ad esempio, HDF on-line ? stato progettato per sostituire l'uso di liquido di sostituzione costoso in sacchetti con ultrapura dializzato appena preparato che ? preso dalla linea di ingresso dializzato e trattati con pi? passaggi di filtrazione prima di essere utilizzato come liquido di ricambio (Jorstad, et . al rimozione di tossine uremiche e rigenerazione di hemofiltrate da un selettivo dual emofiltrazione rene artificiale (SEDUFARK) Clin Nephrol 1980: 13:85-92; Civati, et al Emofiltrazione senza liquido di sostituzione:. Un approccio fisiologico in terapia sostitutiva renale Dial.. Trapianto 1987:16:545-554; sistema Selecta da Bellco, Mirandola, Italia, come quello usato da Martinez, et al emodiafiltrazione con rigenerazione on-line del ultrafiltrato Kidney Int. 2000; 58 (suppl. 76):.. S-66-S -71). Un altro esempio ? l'uso di metodi di emofiltrazione a cascata che pu? ridurre la quantit? di fluido scartato. In cascata emofiltrazione, una cartuccia filtrante a fibre cave secondario rimuove componenti di peso molecolare e bassa fluido dal ultrafiltrato per ritorno al paziente, riducendo cos? la quantit? di fluido necessaria sostituzione. Di conseguenza, la quantit? di rifiuti prodotti ? ridotta. Per fare questo, il valore di taglio di peso molecolare per il filtro secondario deve essere inferiore per filtri primari. Esempi di sistemi emofiltrazione con filtri accoppiati includono quelli descritti nel brevetto US, 6.198.681, US Patent Application No. Pubblicazione 20.040.182,787 mila; Ho, et al. Gut 2002, 50, 869-876, e Bruni, et al, Transfusion Sci 1999, 21, 193-199, i quali sono modificate qui incorporato per riferimento..
Accoppiato emodiafiltrazione con reinfusione endogena rappresenta una prole di filtrazione a cascata (de Francisco, et al emodiafiltrazione on line con reinfusione endogena Sangue Purif 2000.. 18:231-236). In questa tecnica, un filtro a doppio stadio con membrane ad alto flusso in entrambe le camere vengono utilizzati. La caratteristica principale di HDF con reinfusione endogena ? la rigenerazione online del ultrafiltrato da un dispositivo di adsorbimento. L'ultrafiltrato viene poi rigenerata reinfuso come liquido di sostituzione endogeno
Nonostante i vantaggi della cascata emofiltrazione ed emodiafiltrazione con reinfusione abbinato endogena nel liquido di ricambio conservazione e molecole accessorie, queste tecniche sono di utilit? limitata nei sistemi che impiegano a pori larghi membrane protein-perdite. Anzi, sono applicabili ai dispositivi e sistemi che utilizzano membrane a basso flusso e membrane ad alto flusso con permeabilit? limitata all'albumina. Ad esempio, nella configurazione in cascata, uso della membrana low-flux nel filtro secondario potrebbe aiutare liquido di sostituzione conservare, ma non riduce le perdite accidentali di molecole diverse da piccoli soluti MW. Nel contesto di questa ultima osservazione, una delle caratteristiche principali della presente invenzione ? il componente base assorbente cascata progettato per rimuovere le tossine solubili in acqua, tra cui tossine uremiche e piccoli epatotossine MW e neurotossine, costituiscono la principale ultrfiltrate in modo che una parte sostanziale del detto primario ultrafiltrato contenente molecole vantaggiosa accessoria viene restituito al paziente trattato come un liquido di sostituzione endogeno.
Sommario dell'invenzione
In forme di realizzazione illustrative della presente invenzione, un apparecchio di purificazione del sangue comprende un dispositivo di depurazione primario che riceve un fluido primario in ingresso un ingresso attraverso una linea di ingresso primario. Il dispositivo di purificazione primario ? atto a suddividere il fluido in ingresso un primo flusso di output che viene arricchita in componenti pi? grandi e un secondo flusso di output che viene arricchita in componenti pi? piccoli. Il primo flusso di uscita ? restituito al paziente attraverso una linea di uscita primario. Un dispositivo di depurazione secondario riceve un secondo flusso di uscita a un ingresso tramite una linea di ingresso secondario. Le partizioni secondarie dispositivo di purificazione del secondo flusso di output affluisce in un terzo flusso di output che viene arricchita in componenti pi? grandi e una quarta flusso di output che viene arricchita in componenti pi? piccoli. Il terzo flusso di output viene scartata nel lavandino tramite una linea di uscita secondaria. Un dispositivo di depurazione terziaria riceve il quarto flusso di output dal dispositivo di depurazione secondario su un ingresso tramite una linea di ingresso terziario. Il dispositivo di depurazione terziaria ? atto a rimuovere i componenti pi? piccoli dal quarto flusso di output e, facoltativamente, di rimuovere stabilizzatore sostanza chimica da molecole di albumina esogena che viene infusa nel quarto flusso di output. La quarta uscita purificato flusso arricchito (opzionalmente) con albumina esogena liberato (facoltativamente) di stabilizzanti chimici ? restituito al paziente attraverso una linea di uscita terziaria che ? accoppiato al primo flusso di output.
Facoltativamente o in aggiunta, primo e secondo dispositivi di depurazione possono essere un primo filtro a fibre cave ed un secondo filtro a fibre cave. Il primo filtro pu? avere una distribuzione setacciatura favorendo componenti pi? grandi, causando in tal modo i componenti pi? grandi per tornare alla fonte (ad esempio, un paziente). Il secondo filtro pu? avere una distribuzione setacciatura favorendo componenti pi? piccoli del secondo flusso di uscita, annullando perci? componenti pi? piccoli del secondo flusso di output nel lavandino.
Il taglio di peso molecolare nominale del primo filtro pu? essere inferiore a circa 4.000.000 dalton e il taglio di peso molecolare nominale del secondo filtro pu? essere inferiore a circa 2.000.000 dalton. I tagli peso molecolare dei dispositivi di depurazione primari e secondari possono essere scelti a causare la rimozione e la disposizione di una proteina di legame della tossina. La proteina tossina vincolante pu? essere l'albumina. Il taglio di peso molecolare del dispositivo di purificazione primaria pu? essere selezionata per immunoglobuline dirette e molecole pi? grandi di immunoglobuline al primo flusso di output. I tagli effettivi o nominali peso molecolare del dispositivo di depurazione primaria possono essere tra 50.000 e 2.000.000 dalton. Il peso molecolare del dispositivo di depurazione secondario pu? essere selezionato per dirigere albumina e molecole pi? grandi di albumina al terzo flusso di output. I tagli effettivi o nominali peso molecolare del dispositivo di depurazione secondario possono essere compresa tra 1.000 e 1.000.000 dalton.
L'apparecchiatura pu? inoltre comprendere un dispositivo di depurazione terziaria opzionale atto a rimuovere le tossine che normalmente sono rimossi dalle sostanze renali o epatiche e chimici utilizzati per stabilizzare le preparazioni commerciali di albumina umana. Ad esempio, il dispositivo di depurazione terziaria pu? essere un dispositivo d'assorbimento.
La sorgente di fluido pu? essere un sistema vascolare del paziente o una sorgente di fluido esterna o una loro combinazione.
Facoltativamente o in aggiunta, l'apparato pu? comprendere un sistema di pompaggio che ? accoppiato da provocare un flusso attraverso il dispositivo di purificazione primaria, attraverso il dispositivo di depurazione secondario, e attraverso il dispositivo di depurazione terziaria. Il sistema di pompaggio pu? comprendere almeno una pompa da provocare un flusso di dialisato, fluido emofiltrazione, la sostituzione del liquido, soluzione di albumina esogena, o una loro combinazione. Il sistema di pompaggio pu? comprendere almeno una pompa centrifuga.
Il sistema pu? essere configurato in modo tale che le portate del secondo e del quarto ruscelli uscita possono essere approssimativamente uguale. Facoltativamente o in aggiunta, il sistema pu? essere configurato in modo che la portata del secondo flusso di uscita ? maggiore della velocit? di flusso del quarto flusso di output.
Il sistema di pompaggio pu? operare per indurre un flusso di fluido attraverso il dispositivo di purificazione primaria al tasso che ? tra 10 ml / min e 5000 ml / min. Il sistema di pompaggio pu? operare per indurre un flusso del secondo flusso di uscita al tasso che ? fra 1 ml / min e 1500 ml / min. Il sistema di pompaggio pu? operare per indurre un flusso di fluido attraverso il secondo dispositivo di depurazione a un tasso che ? compresa tra 10 ml / min e 1500 ml / min. Il sistema di pompaggio pu? operare per indurre un flusso della corrente di quarta uscita avente un tasso che ? fra 1 ml / min e 1500 ml / min.
Secondo un'altra forma di realizzazione dell'invenzione, un metodo per rimuovere una specie componente da una sorgente (ad esempio, sangue, frazione sangue o altri fluidi corporei come fluido cerebro-spinale, fluido ascitico, liquido pleurico) comprende ricevere un fluido input principale tramite una linea di ingresso. Nella forma di realizzazione preferita dell'invenzione, il fluido di ingresso primario contiene componenti del sangue. Il fluido di ingresso ? suddiviso in un primo flusso di output che viene arricchita in componenti pi? grandi e un secondo flusso di output che viene arricchita in componenti pi? piccoli. Il primo flusso di output viene restituito alla fonte di sangue ed il secondo flusso di output ? partizionato in un terzo flusso di output che viene arricchita in componenti pi? grandi e una quarta flusso di output che viene arricchita in componenti pi? piccoli. Il terzo flusso di output viene scartato e il quarto flusso di output viene pompato attraverso una colonna adsorbente per rimuovere i componenti pi? piccoli e, opzionalmente, stabilizzanti chimici delle molecole esogene albumina infusa, opzionalmente, nella quarta flusso di output. Dopo la purificazione, il quarto flusso di output arricchito, facoltativamente, con albumina esogena liberato di stabilizzanti chimici ? diretto a fondersi con un fluido del primo flusso di output.
Facoltativamente o in aggiunta, le portate nei rispettivi flussi sono controllati in modo che nessun liquido di ricambio supplementare necessario dare al paziente, tranne in una realizzazione in cui un dispositivo di depurazione primario ? un emofiltro. La portata del secondo flusso e la quarta corrente pu? essere circa uguali in modo che il fluido torna il paziente a circa lo stesso tasso di fluido che viene rimosso dal paziente. Facoltativamente o in aggiunta, tossine e stabilizzanti chimici di albumina esogena possono essere rimosse dal flusso quarta uscita utilizzando dispositivo di depurazione terziaria con una fase stazionaria tossinabinding.
Facoltativamente o in aggiunta, un dispositivo d'assorbimento pu? essere usato per rimuovere le tossine a basso peso molecolare e, opzionalmente in aggiunta, anche dal quarto flusso di output.
Facoltativamente o in aggiunta, la sorgente di fluido pu? essere un paziente e l'ingresso fluido prelevato dal paziente attraverso la linea di aspirazione. Il primo flusso di output restituisce al paziente tramite una linea di uscita. Il paziente, linea di ingresso, uscita e linea forma un circuito.
Opzionalmente, o in aggiunta, la compartimentazione del fluido di ingresso include causando albumina per entrare nel secondo flusso di output e il partizionamento del secondo flusso di uscita provoca tossine albumina e legata all'albumina da scartare nel lavandino attraverso il terzo flusso di output.
Opzionalmente o in aggiunta, il fluido pu? essere recuperato dal lavandino (ad esempio, un dializzato speso, ultrafiltrato o Hemo (dia) filtrazione del fluido). Almeno un componente biologico prezioso pu? essere estratto dal ultrafiltrato, trascorse dializzato o speso fluido diafiltrazione e utilizzato per la ricerca o terapeutico usi compreso somministra il componente a un paziente.
Secondo un'altra forma di realizzazione dell'invenzione, un metodo per purificare un primo fluido include la rimozione di una quantit? del primo fluido da una sorgente, estrarre selettivamente molecole di tossina trasportano dal primo fluido per generare un fluido estratto arricchito in molecole di tossina-trasportano , recuperando eventuali molecole benefiche di un peso molecolare inferiore rispetto al estratte molecole di tossina trasportano dal liquido estratto, e restituendo le molecole benefiche di un peso molecolare inferiore alla sorgente.
Facoltativamente o in aggiunta, la molecola che trasporta tossina ? una proteina. Per esempio, la molecola di tossina-contabile possono essere albumina.
Facoltativamente o in aggiunta, la molecola rimosso ? una proteina. Per esempio, la molecola pu? essere rimosso albumina.
Facoltativamente o in aggiunta, la molecola pu? essere rimosso qualsiasi molecola che pu? attraversare la membrana semipermeabile del dispositivo purificazione primaria.
Breve descrizione dei disegni
Le precedenti caratteristiche dell'invenzione saranno chiariti con riferimento alla seguente descrizione dettagliata, presa con riferimento ai disegni allegati, in cui:
Fig. 1 ? un diagramma di flusso che mostra un metodo generale per la purificazione di un fluido in accordo con una realizzazione della presente invenzione;
Fig. 2 ? un diagramma di flusso di una forma di realizzazione specifica secondo il metodo di fig.1;
Fig. 3 ? un diagramma di flusso di una ulteriore forma di realizzazione specifica secondo il metodo di fig.1;
Fig. 4a ? un diagramma a blocchi che mostra un sistema di purificazione del sangue con ritorno di almeno una porzione del flusso di uscita primario portante almeno una molecola vantaggiosa accessoria e, opzionalmente, esogena albumina purificata di stabilizzanti chimici per il paziente, in conformit? con la realizzazione di Fig .3;
Fig. 4b ? un diagramma a blocchi che mostra un sistema di purificazione di sangue con fluido sostitutivo generato internamente contenente almeno una molecola vantaggiosa accessoria utilizzando emodialisi dispositivo come dispositivo di purificazione primaria, in accordo con una realizzazione Fig.4a;
Fig. 4C ? un diagramma a blocchi che mostra un sistema di purificazione di sangue con fluido sostitutivo generato internamente contenente almeno una molecola vantaggiosa accessoria utilizzando emofiltrazione dispositivo come dispositivo di purificazione primaria, in accordo con una realizzazione di Fig.4a;
Fig. 4d ? uno schema a blocchi che mostra un sistema di purificazione di sangue con fluido sostitutivo generated internamente contenente almeno una molecola vantaggiosa accessoria utilizing device emodiafiltrazione come dispositivo di purification primaria, secondo una forma di realizzazione di Fig.4a.
Descrizione dettagliata di forme di realizzazione specifiche
Definizioni. Come utilizzato in questa descrizione e delle rivendicazioni allegate, i seguenti termini avranno i significati indicati, a meno che il contesto non richieda una diversa interpretazione:
"Tossine": componenti, che per la loro intrinseca attivit? biologica negativi e / o un dannosamente elevata concentrazione nel corpo, pu? essere vantaggiosamente rimosso da un paziente. Esempi di tossine includono qualsiasi di una variet? di tali molecole, che a causa di una elevata concentrazione dannosamente nel corpo svolgono un ruolo nella patofisiologia di malattie o guasti specifici di uno o pi? organi del corpo. Tali tossine includono ammoniaca, urea, creatinina, acidi biliari liberi, bilirubina, fenoli, mediatori infiammatori ("GI"; tipicamente citochine, interleuchine e chemochine), tossine legate da albumina, forme difettose di albumina endogeni, mediatori di instabilit? emodinamica, e altri molecole normalmente rimosso dal fegato, polmoni, tratto gastrointestinale, reni e altri tessuti e organi.
A "molecola tossina-binding" ? una molecola, tipicamente una macromolecola come una proteina che lega le tossine. Albumina viene utilizzata in tutta come un esemplare molecola di tossina vincolante, ma altre proteine o macromolecole non proteici possono essere utilizzati come molecole di tossina vincolanti pure.
Un "molecola vantaggiosa accessoria" ? una molecola, in genere un componente del sangue normale, come ad esempio uno ione, peptidi, enzimi, proteine, carboidrati, ormoni, vitamine, nutrienti, agente normativo, mediatore, o farmaco usato per il trattamento di un paziente non ha effetti negativi su un organismo vivente o che partecipa ? coinvolto nel metabolismo normale e processi fisiologici.
"Componenti" significa molecole, ioni, complessi macromolecolari, cellule, aggregati, frammenti o loro porzioni, o altre specie che vengono disciolte o sospese in un fluido.
Un "dispositivo di purificazione", un dispositivo che le partizioni componenti in un fluido di ingresso in una pluralit? di flussi di uscita, ciascuno contenente una distribuzione di componenti che ? un sottoinsieme proprio dei componenti flusso di input. Esempi di dispositivi di depurazione includono hemofilters, hemofilters a fibre cave, hemodiafilters a fibre cave, cartucce dialisi, centrifughe, sistemi basati su centrifugazione gradiente con o senza l'uso di sostanze quali Ficoll, filtri di assorbimento, colonne di adsorbimento, colonne di affinit?, colonne caricate con particelle con anticorpi specifici ad essi connessi, e organi artificiali a base di cellule (compresi i loro fegati artificiali).
Un "flusso di uscita arricchita in componenti pi? piccoli", nel contesto di un dispositivo di depurazione, significa una corrente fluida, derivante da passaggio di un fluido in ingresso attraverso il dispositivo di depurazione, avente una distribuzione di componenti che ?, per una misura statistica, di minore peso molecolare o raggio idrodinamico rispetto alla distribuzione di componenti nel fluido di ingresso. Esempi di tali misure statistiche includono la media, la mediana, la moda, e la gamma.
Un "flusso di uscita arricchita in componenti pi? grandi", nel contesto di un dispositivo di depurazione, significa una corrente fluida, derivante da passaggio di un fluido in ingresso attraverso il dispositivo di depurazione, avente una distribuzione di componenti che ?, da una misura statistica, di maggiore peso molecolare o raggio idrodinamico rispetto alla distribuzione di componenti nel fluido di ingresso. Esempi di tali misure statistiche includono la media, la mediana, la moda, e la gamma.
Un "taglio di peso molecolare nominale": la dimensione dei pori media di una membrana semipermeabile (ad esempio, come dichiarato dal costruttore).
A "90% efficace taglio di peso molecolare" di un dispositivo di depurazione, il peso molecolare dei componenti di un fluido di ingresso a cui il dispositivo di depurazione agir? per dirigere almeno il 90% di tali componenti nel flusso di output arricchito in componenti pi? grandi.
A "coefficiente setaccio" ? una misura predittiva della permeazione frazionaria di un dato componente di sangue posto su un lato di una membrana semipermeabile.
Un "distribuzione setaccio" di una membrana semipermeabile ? l'insieme di setacciatura coefficienti corrispondenti ad una pluralit? di componenti trovati in un campione di fluido esposta alla membrana.
A "setacciatura distribuzione favorendo componenti pi? grandi" nel contesto di un dispositivo di depurazione, significa che il dispositivo di purificazione produce un flusso di uscita arricchito in componenti pi? grandi.
In forme di realizzazione illustrative della presente invenzione, un sistema di purificazione rimuove tossine da un fluido biologico senza scartare una porzione del fluido. In forme di realizzazione specifiche della presente invenzione detta porzione non scartato del fluido biologico viene purificato dalle tossine e somministrato al paziente. Come risultato, grandi quantit? di fluido sostitutivo non devono essere somministrati alla porzione del fluido biologico che contiene molecole benefiche incidentali paziente e non scartati ? incluso nel volume complessivo del fluido sostitutivo. Incarnazioni possono essere utilizzati per il trattamento di insufficienza epatica acuta e cronica, sindrome epato-renale, insufficienza renale, traumi (la sindrome da schiacciamento), insufficienza cardiaca congestizia, l'artrite reumatoide, infezioni, sepsi, iperlipidemia, ARDS, SIRS, MOF, MODS, ustioni, alcune malattie congenite (ad esempio, la sindrome di Guillain-Barre, sindrome di Goddpasture, nefrite anti-GMB, macroglobulinemia di Waldenstrom, lupus eritematoso sistemico) e di altre malattie o condizioni con conseguente accumulo di tossine, tra cui mediatori dell'infiammazione e di altri componenti dannosi nel sangue.
Incarnazioni rimuovono albumina, forme difettose di albumina, tossine endogene legate da albumina, e altri componenti tossici, tra cui, ma non limitato ai mediatori infiammatori, mediatori di instabilit? emodinamica, componenti endotossine attivi, e di altre molecole medie e piccole proteine da fluidi corporei. Altre forme di realizzazione possono includere l'uso di elementi complementari di purificazione per eliminare le tossine che sono normalmente escreti, metabolizzati o altrimenti elaborati dal fegato o reni. Esempi di elementi di purificazione complementari includono filtri di assorbimento, colonne di adsorbimento, cartucce per dialisi, colonne di affinit?, colonne cariche di particelle con anticorpi specifici ad essi, ed organi artificiali a base di cellule (compresi i loro fegati artificiali). Per semplicit?, certe forme di realizzazione illustrative descritte qui riguardano la purificazione del sangue, ma potrebbero anche essere utilizzati per purificare plasma sanguigno, siero sanguigno, altre frazioni del sangue, o non-sangue fluidi corporei complessi come fluido ascitico e fluido cerebrospinale. Realizzazioni correlate della presente invenzione fornire metodi e le apparecchiature per la purificazione del sangue in modo efficiente utilizzando ultrafiltrazione con un minimo di fluido sprecata e minima o nessuna perdita di molecole benefiche incidentali, inclusi ma non limitati a elettroliti, ormoni, vitamine, nutrienti e farmaci somministrati (ad esempio, antibiotici, antivirali, diuretici, cardiotropes, vasopressori, steroidi, sedativi e analgesici).
Fig. 1 mostra un diagramma di flusso di un procedimento secondo una forma di realizzazione dell'invenzione. Un fluido, come sangue, plasma sanguigno o altro fluido corporeo-derivato, viene prelevato da una sorgente, ad esempio un paziente umano o di un recipiente esterno (fase 100). Molecole di tossina sotto carico sono estratti selettivamente dal fluido (passo 110). Le molecole di tossina-contabile possono essere, per esempio, le tossine legate da albumina. Le molecole accessorie inferiori peso molecolare sono recuperate dal liquido estratto (passo 120) e restituiti alla fonte (punto 130). Questo processo (punti 100-130) pu? essere ripetuta o eseguita in modo continuo.
Fig. 2 mostra un diagramma di flusso di un altro metodo in accordo con una realizzazione della presente invenzione. Un circuito primario viene creato (passo 200). Il circuito primario comprende un dispositivo in linea purificazione primaria. Fluido viene fatta fluire dalla sorgente e attraverso il circuito primario (fase 210). Il flusso di fluido pu? essere indotta da pompaggio, forza di gravit?, centrifugazione, o altro metodo idoneo. L'azione dei primari purificazione dispositivo risulta la generazione di due flussi di uscita contenenti molecole pi? grandi e pi? basso peso molecolare, rispettivamente (passo 220). Molecolari pi? grandi molecole peso del primo flusso di output vengono restituiti alla sorgente del fluido attraverso una linea di uscita a valle del dispositivo di purificazione primaria (passo 230). Cellule del sangue, grandi proteine e lipidi, anticorpi, multimeri di varie molecole sono esempi specifici di una grande molecola molecolare peso del primo flusso di output che devono essere conservati nella sorgente del fluido. Molecole di peso molecolare inferiore del secondo flusso di output sono causati a fluire dal circuito primario attraverso il dispositivo di depurazione secondario (passo 240). Albumina ? un esempio specifico di una piccola molecola molecolare peso del primo flusso di output che viene rimosso attraverso un secondo stream di uscita e che avviene anche per essere una molecola proteica tossina-binding. L'azione della Purificazione secondari dispositivo risulta la generazione di un flusso di uscita maggiore peso molecolare (il terzo flusso di uscita) e una pi? piccola molecolare uscita del flusso di peso (il quarto flusso di output). Un flusso maggiore peso molecolare viene fatta fluire nel lavandino (passo 250). Albumina, le tossine legate da albumina, e di mediatori infiammatori sono esempi di molecole contenute in questa terza pi? grande flusso di peso molecolare e ha causato a scorrere nel lavandino. Un quarto flusso di uscita pi? basso peso molecolare viene fatta fluire attraverso il dispositivo di depurazione terziaria (passo 260). Urea, ammoniaca e creatinina sono esempi di un pi? piccolo peso molecolare uscita quarto flusso molecole che sono causati a fluire attraverso il dispositivo di depurazione terziario ed essere rimosso dal flusso tramite il dispositivo di depurazione terziaria. Opzionalmente, soluzione contenente albumina esogena ? causato anche a fluire attraverso il dispositivo di depurazione terziario modo che stabilizzanti chimici possono essere eliminati dal dispositivo di depurazione terziaria dalle molecole di albumina esogeni (passo 280). Il basso peso molecolare flusso di output purificata con le molecole benefiche incidentali e esogena di albumina purificata di stabilizzanti chimici viene restituito alla fonte (punto 270). Ormoni, vitamine e aminoacidi, droghe, piccoli peptidi regolatori, fattori di crescita sono esempi di molecole benefiche incidentali che devono essere restituiti alla fonte primaria.
Fig. 3 mostra un altro diagramma di flusso per un altro metodo in accordo con una realizzazione dell'invenzione. Un fluido di ingresso ricevuto (passo 300). Il fluido di ingresso ? diviso in due flussi di uscita (fase 310). Un flusso prima uscita ? relativamente arricchito in componenti pi? grandi derivato dal fluido di origine e un secondo flusso di uscita ? relativamente arricchito in piccoli componenti derivati dal fluido della fonte. Il primo flusso (con i componenti pi? grandi) viene restituito alla fonte di sangue (passo 320). Il secondo flusso ? ulteriormente suddiviso in due flussi di uscita (passo 330). Un terzo flusso di uscita ? relativamente arricchito in grandi componenti derivati dal secondo flusso di output ed un quarto flusso di uscita ? relativamente arricchito in componenti pi? piccoli. La terza corrente (con i componenti pi? grandi) ? raccolto in lavandino (passo 340). Il quarto flusso ? arricchito nella tossine ma anche molecole benefiche incidentali e, opzionalmente, albumina molecole esogene. Urea, creatinina e ammoniaca sono esempi di tossine, mentre le vitamine, ormoni e aminoacidi sono esempi di molecole benefiche incidentali. Le tossine e stabilizzanti chimici di albumina esogena vengono rimosse dal quarto flusso di output e trattenuti dal dispositivo di purificazione (fase 350). Il quarto flusso di output arricchito in molecole benefiche incidentali e esogeni albumina liberati di stabilizzanti chimici viene restituito alla sorgente (passo 360), ad esempio, restituendo il flusso alla sorgente.
Fig. 4a mostra un diagramma a blocchi di un sistema di purificazione del sangue in conformit? con una realizzazione della presente invenzione. Liquido (per esempio, sangue, plasma o fluido corporeo non sangue) viene trasferito da una sorgente di fluido (ad esempio, un paziente o di un serbatoio) tramite una linea di ingresso primario 31 ad un ingresso di un dispositivo di depurazione primaria 32. Il primario del dispositivo di depurazione 32 aree del fluido in due flussi: una prima uscita flusso 33 ed un secondo flusso di output 34. Grazie all'azione del dispositivo di purificazione primaria, il primo flusso di output 33 conterr? componenti pi? grandi (come misurato dal raggio idrodinamico o massa) ed il secondo flusso di uscita 34 conterr? componenti pi? piccoli compresi tossine e altri componenti molecolari che devono essere rimossi, come pure componenti vantaggiosa accessoria che devono essere estratti e restituito al paziente. I componenti pi? grandi (per esempio, le cellule del sangue, anticorpi e altre proteine di grandi dimensioni, lipidi, alcuni fattori di coagulazione del sangue, per citarne solo alcuni) nel primo flusso di output 33 flusso alla sorgente del fluido attraverso una linea di uscita ritorno primario 35. La linea di ingresso 31, dispositivo di purificazione primaria 32, prima uscita flusso 33, linea di uscita ritorno primario 35 e la sorgente di fluido definiscono un circuito primario quando ? collegato con una sorgente di fluido. Il secondo flusso di uscita 34 viene fatta fluire in un dispositivo di depurazione secondario 36.
Un dispositivo di depurazione secondario 36 accetta il fluido caricato con tossine e molecole benefiche incidentali dal dispositivo di purificazione primaria 32, e crea altre due flussi in uscita da questo fluido: una terza uscita streaming 37 contenente relativamente grandi molecole (ad esempio, le tossine albumina e legata all'albumina , altre piccole proteine infiammatorie, mediatori, mediatori di risposte patofisiologiche indesiderate vascolari e altri) per lo smaltimento in un lavandino 38, e una quarta uscita flusso 39 contenente molecole pi? piccole (per esempio, urea, creatinina e altre tossine, ma anche molecole come vantaggiosa accessoria, per esempio, sostanze nutritive, vitamine, aminoacidi, elettroliti, ormoni, farmaci) per perfusione attraverso un dispositivo di depurazione terziaria 40. Inoltre, una quarta soluzione di flusso di uscita 39 accetta esogeno albumina 41 ? all'ingresso di un dispositivo di depurazione terziaria 40. Il dispositivo di depurazione terziaria 40 rimuove dal quarto flussi di uscita 39 piccole molecolare tossine uremiche di peso, neurotossine, tossine di insufficienza epatica e di stabilizzatori chimici di albumina esogena. La quarta uscita purificato flusso 39 contenente liquido, elettroliti, purificato molecole esogene incidentali benefiche albumina e altre viene restituito al paziente attraverso la linea di uscita ritorno primario 35.
Estraendo il quarto flusso di output 39 contenente piccole molecole di peso molecolare vantaggiosa accessoria dal secondo flusso di output 34 e rimuovendo le tossine uremiche, altre piccole tossine peso molecolare e stabilizzanti chimici di soluzione di albumina 41 dal dispositivo di depurazione terziaria 40, e restituendo il purificata quarto flusso di output arricchito con molecole accessorie benefiche e esogena di albumina liberati di stabilizzanti chimici alla sorgente del fluido attraverso una linea di uscita ritorno primario 35 (ad esempio, la circolazione sanguigna del paziente), solo le tossine grandi possono quindi essere smaltiti nel lavandino 38 mentre una frazione il secondo flusso di output contenente acqua, molecole accessorie benefiche e albumina esogena liberato di stabilizzanti chimici viene restituito alla sorgente liquido (per esempio, la circolazione sanguigna del paziente). Come risultato di questi processi, ? necessario solo minima o nessuna sostituzione di fluido e solo quantit? limitate, eventuale, di molecole accessorie sono disposte in un lavandino 38.
Le linee 31, 33, 34, 35, 37, 39 e altre linee qui descritti possono essere realizzati, come ? ben noto nella tecnica, come tubi medicale standard o altra struttura idonea condotto.
Cos?, rispetto ai sistemi della tecnica nota e metodi che implicano scartando buona parte o tutto il secondo flusso di produzione (ad esempio, ultrafiltrato, dializzato hemodiafiltrate), il volume di fluido sostitutivo necessario per equilibrare il sistema viene ridotta o completamente eliminato perch? il sistema di la presente realizzazione ricicla notevoli quantit? di acqua e componenti di peso molecolare inferiore. Inoltre, ha detto che i componenti pi? basso peso molecolare di una serie di molecole benefiche correnti, compreso ma non limitato ai elettroliti, nutrienti, ormoni, vitamine, alcuni fattori di coagulazione, peptidi regolatori, piccole proteine, mediatori antinfiammatori e farmaci utilizzati per il trattamento di un paziente . Per comodit?, la sicurezza e l'efficacia terapeutica, il fluido riciclato di essere restituito alla circolazione del sangue del paziente pu? essere arricchita con componenti aggiuntivi, molecole benefiche, albumina esogena liberato di stabilizzanti chimici, nutrienti, farmaci e altre sostanze terapeutiche.
Fig. 4b. In una specifica forma di realizzazione dell'invenzione mostrata in fig. 4b, il dispositivo di purificazione primaria 32 pu? essere un emofiltro. A titolo di esempio, il dispositivo di purificazione primaria 32 pu? essere una cartuccia di emofiltrazione a permeazione selettiva con un efficace valore del peso molecolare di taglio (ad esempio, un taglio molecolare effettivo 90%) tra 5000 e 100.000 dalton e il dispositivo di depurazione secondario 36 pu? essere una plasmafiltration permeazione selettiva cartuccia con un efficace taglio di peso molecolare valore compreso fra 3000 e 5000 dalton. In un ulteriore esempio, se il dispositivo di depurazione primario 32 ha un valore di taglio effettivo di 150.000 dalton e il dispositivo di depurazione secondario 36 ha un valore di taglio effettivo di circa 1000 dalton, poi molecole di peso molecolare compreso tra circa 1000 e 150.000 dalton (compresi albumina, una proteina di 69.000 Dalton) saranno smaltiti nel lavandino 38, anche se questi intervalli possono cambiare a seconda di quale componenti uno vuole togliersi dal sangue e cambiamenti nelle efficaci tagli peso molecolare in funzione del flusso del fluido. Questi cambiamenti possono essere funzione di flusso di alimentazione, tasso di ultrafiltrazione, composizione e struttura della membrana semipermeabile, viscosit? del fluido, osmolalit? fluido, membrana idrofilicit?, presenza o assenza di un rivestimento anti-fouling membrana, polarit? membrana, e altri fattori. Dal momento che le forme difettose di albumina, tossine legata all'albumina e non legati e molti mediatori infiammatori rientrano in questo 1000 - gamma di 150.000 Dalton, questi componenti del sangue / plasma indesiderate saranno smaltiti nel lavandino 38.
Fig. 4 quater. In una realizzazione alternativa mostrata in fig. 4c, il dispositivo di purificazione primaria 32 pu? essere una cartuccia di dialisi. A titolo di esempio, il dispositivo di purificazione primaria 32 pu? essere una cartuccia di dialisi permeazione selettiva con un efficace valore di interruzione peso molecolare (ad esempio, un taglio molecolare effettivo 90%) del tra 5000 e 500.000 dalton. Come mostrato in figura 4c, il dispositivo di purificazione primaria 32 riceve soluzione dializzante attraverso la linea di ingresso del fluido 42 e il dializzato speso 34 elaborati dal dispositivo di depurazione secondario 36 viene raccolta nel lavello 38. Secondo l'insegnamento di questa realizzazione, il dializzato speso 34 ? elaborato dal dispositivo di depurazione secondario 36 e l'trasformati trascorso dializzato 37 ? disposta nel lavandino 38.
Fig. 4d. In ancora un'altra realizzazione alternativa mostrata in fig. 4d, il dispositivo di purificazione primaria 32 pu? essere un hemodiafilter. A titolo di esempio, il dispositivo di purificazione primaria 32 pu? essere una cartuccia di emodiafiltrazione permeazione selettiva con un efficace valore di taglio di peso molecolare (ad esempio, un taglio molecolare effettivo 90%) del tra 5000 e 500.000 dalton. Come mostrato in Figura 4d, il dispositivo di purificazione primaria 32 riceve una soluzione emodiafiltrazione attraverso la linea di fluido in ingresso 42. Il flusso di hemodiafiltrate 34 comprende dializzato esaurito e ultrafiltrato; viene pompato attraverso la purificazione dispositivo secondario 36 e il flusso del hemodiafiltrate 37 elaborato dal dispositivo di depurazione secondario 36 ? raccolto nel lavandino 38. Secondo l'insegnamento di questa realizzazione, il hemodiafiltrate speso 34 viene elaborato da dispositivi di depurazione secondario e terziario, come descritto sopra (Fig.4a). Inoltre, il volume del liquido riciclato 39 che viene restituito alla sorgente di liquido (per esempio, la circolazione sanguigna del paziente) pu? essere regolata per essere uguale al volume del hemodiafiltrate 44.
Il valore di taglio efficace e coefficienti di vagliatura per sangue individuo / componenti del plasma e il valore di interruzione nominale (correlata alla dimensione media dei pori prima dell'uso) di un dato membrana permeazione selettiva possono variare in funzione delle caratteristiche chimiche e meccaniche della membrana permeazione selettiva (per esempio, tipo di polimero e porophores usato, porosit? propriet? bagnanti, carica, la simmetria, la resistenza alle incrostazioni, area di superficie di scambio, spessore), le caratteristiche operative (velocit? di avanzamento del flusso, velocit?, tasso di ultrafiltrazione, pressione transmembrana), e le interazioni tra i componenti del sangue o di plasma e la membrana del filtro. Per esempio, nel selezionare una membrana che ha un taglio di peso molecolare efficace che permette la permeazione di albumina, una membrana di polisolfone richiederanno un valore nominale di cutoff di 400 kDa o superiore, mentre una membrana di acetato di cellulosa o polietersulfone pu? richiedere un valore nominale di cutoff solo 200 kDa o meno. Inoltre, il taglio di peso molecolare effettivo del dispositivo di depurazione primario pu? essere selezionata per essere sufficientemente bassa per conservare immunoglobuline e tornare alla fonte del sangue, mantenendo in tal modo gli effetti benefici di queste molecole. Generalmente, il taglio di peso molecolare viene selezionato per essere sotto di circa 1.000.000 dalton per questo scopo.
Nelle forme di realizzazione mostrate nelle Figg. 4a, 4b, 4c e 4d, il quarto flusso di output riciclato arricchito con molecole accessorie benefiche e, opzionalmente, esogeno albumina purificata liberato di stabilizzanti chimici ? restituito circuito fluidico principale (ad esempio, una circolazione sanguigna pazienti) a valle del dispositivo di purificazione primaria 32. Questa configurazione ? indicata come configurazione post-diluizione, poich? diluisce il sangue dopo esce il dispositivo di purificazione primaria 32. In realizzazioni alternative, il quarto flusso di output riciclato arricchito con molecole accessorie benefiche pu? essere restituito al circuito fluidico principale (ad esempio, una circolazione sanguigna pazienti) a monte del dispositivo di purificazione primaria 32. Questa configurazione ? indicata come configurazione di pre-diluizione, poich? diluisce il sangue prima che entri nel dispositivo di depurazione primario 32. Pre-diluizione pu? prevenire effetti negativi, come aggregazione di proteine e la coagulazione del sangue nel dispositivo di purificazione primaria 32, che possono verificarsi a causa di concentrazione del sangue dal dispositivo di purificazione primaria. Post-diluizione pu? migliorare sangue / plasma purificazione perch? in tale forma di realizzazione, il flusso di uscita secondaria (es. ultrafiltrato) non ? diluito. In ancora un'altra forma di realizzazione, una porzione del quarto flusso di output riciclato arricchito con molecole accessorie benefiche pu? essere restituito al circuito fluidico principale (ad esempio, una circolazione sanguigna pazienti) a monte del dispositivo di purificazione primaria 32 mentre il resto del quarto flusso di output riciclata pu? essere restituita a valle del dispositivo di depurazione primario 32. Questa configurazione ? indicata come configurazione pre / post-diluizione.
In altre forme di realizzazione dei sistemi indicati su figure 4a, 4b e 4c, il componente di depurazione terziaria possono essere omessi o opzionalmente by-passato quando il soggetto trattato non ha tossiemia clinicamente rilevante che include piccole peso molecolare tossine uremiche, ammoniaca o qualsiasi altro tossina nel sangue che pu? essere rimosso da qualsiasi dispositivo di depurazione terziaria. In questi casi, il quarto flusso di output peso molecolare inferiore viene fatta fluire direttamente nella linea di uscita primario 35 di ritorno e la sorgente di liquido (per esempio, la circolazione del sangue del paziente).
In forme di realizzazione illustrative, il flusso di fluido attraverso il dispositivo di depurazione primario 30 pu? essere circa tra 10 e 5000 ml / min. La portata del secondo flusso di uscita potrebbe essere di circa 1 a 500 o circa 1 a 1500 ml / min.
Vari schemi di controllo possono garantire le prestazioni di sistema desiderata. Per esempio, i sensori di portata possono essere impiegati insieme a un microcontrollore per regolare i tassi di pompaggio in modo da garantire un adeguato tasso di flusso del fluido. Per aumentare ulteriormente la sicurezza, l'efficacia, o di convenienza, ulteriori sensori, come sensori ematochimici, possono anche essere incorporati nel sistema per controllare la velocit? di specifiche tossine o molecole accessorie benefiche vengono rimossi dalla circolazione sanguigna del paziente e / o rimesso in circolo ematico del paziente durante la terapia. Albumina, mediatori selezionati infiammatori, fattori di crescita specifici peptidi regolatori, i fattori di coagulazione del sangue, sostanze nutrienti, amminoacidi, e le droghe sono esempi di tali molecole.
Incarnazioni mostrati figure 3 e 4b a 4d combine dialisi, emofiltrazione ed emodiafiltrazione con adsorbimento. Dispositivi di depurazione terziarie possono operare per rimuovere le tossine a basso peso molecolare con il risultato di eliminare queste tossine dal quarto stream output 39, mimando cos? l'azione di un fegato sano o reni. Facoltativamente, i dispositivi di depurazione terziarie possono operare in forme di attuazione illustrate nelle figure 3 e 4b a 4d per rimuovere stabilizzanti chimici da molecole esogene albumina contenuti in soluzione di albumina 41. Sistemi e dispositivi medici a base di queste realizzazioni possono sostituire o integrare la funzione del rene di un paziente con insufficienza epatica di qualsiasi eziologia e la gravit? del fegato e / o con sindrome infiammatoria sistemica, con sepsi, con sindrome di disfunzione multiorgano, o una loro combinazione. Nelle realizzazioni che impiegano un dispositivo di purificazione adsorbente 40, tale dispositivo comprende un involucro che definisce una o pi? camere, che contengono materiale adsorbente (cio?, una fase stazionaria tossina-binding) per rimuovere le tossine specifiche. Il materiale adsorbente pu? comprendere carbone attivo, resine (ad esempio, senza carica, neutro, scambio anionico o resine a scambio cationico), silice, albumina, anticorpi immobilizzati, cellule tumorali, cellule epatiche maligne, linee cellulari derivate da tumori epatici epatici benigni o maligni, immobilizzato recettori, antagonisti specifici immobilizzati, polimeri, derivati della cellulosa, e antibiotici immobilizzati, o loro combinazioni. Il materiale adsorbente pu? essere organizzato in vari modi, ad esempio, come perline, aste, granuli porosi, un crivello, una matrice con molecole ancorate, ecc Il dispositivo di adsorbimento riceve il flusso di ultrafiltrato secondaria (la quarta uscita flusso 39 e selettivamente o rimuove non selettiva componenti che causano o aggravano insufficienza epatica, insufficienza renale o qualsiasi altra malattia o condizione patologica associata accumulo nella circolazione sanguigna di sostanze tossiche, compresi ma non limitati a ammoniaca, fenoli, mercaptani, amminoacidi aromatici, urea, .. creatinina, specie reattive dell'ossigeno, ossido nitrico, stabilizzanti chimici di sostanze albumina, e vasoattivo commercialmente disponibili esogeni Alcuni sistemi disponibili in commercio o preclinica che utilizzano la tecnologia di adsorbimento dispositivo che pu? essere utilizzato con le forme di realizzazione delle Figure 4a, 4b, 4c e 4d sono: (1) colonne ADSORBA (Gambro, Hechingen, Germania), che contiene carbone attivo come assorbente, (2) BioLogic-DT System (HaemoCleanse, West Lafayette, IN), che contiene una miscela di resine carbone, silice e di scambio come l'assorbente , (3) dispositivo HepAlbin contenente sorbenti (Albutec GmbH, Rostock), (4) MARS (Molecular Adsorbent sistema di ricircolo; Gambro GmbH, Hechingene, Germania), che utilizza carbone e resina come l'assorbente, e (4) Prometheus ? (Fresenius , Germania), che utilizza due tipi di resine a scambio ionico, come assorbenti.
In forme di realizzazione alternative della presente invenzione, qualsiasi delle forme di realizzazione precedentemente descritte possono inoltre contenere un dispositivo a base cellulare per fornire funzione biologica specifica (per esempio, il metabolismo e / o la sintesi di componenti specifici del sangue, il metabolismo e / o la rimozione di componenti del sangue specifici compresi ma non solo, mediatori dell'infiammazione, mediatori antinfiammatori, mediatori di effetti vasodilatatori e mediatori e le tossine di qualsiasi altra risposta fisiologica indesiderati). Per esempio, una cartuccia HepatAssist-2 caricato con cellule epatiche vitali (Arbios Systems, Inc.) pu? essere incluso in una linea idraulica 39 per fornire la disintossicazione metabolica o un fegato bioartificiale ELAD (terapie Vital, Inc.) caricato con cellule derivate da C3a HepG2 fegato linea di cellule derivate da epatoblastoma umano, o di un bioreattore caricato con cellule tumorali o cellule epatiche immortalati derivati da qualsiasi tumore epatico benigno o maligno. Inoltre, si possono utilizzare varie combinazioni di dialisi, assorbimento, e la purificazione a base di cellule.
In ulteriori forme di realizzazione relative, qualsiasi delle forme di realizzazione precedentemente descritte possono utilizzare un sistema di controllo digitale per regolare il flusso all'interno di parametri come descritto sopra e per il mantenimento delle condizioni operative accettabili. In una ulteriore realizzazione, fluido pu? essere recuperato dal lavello 38 ed utilizzato per la ricerca (biomedico o altro) o per scopi terapeutici. Il fluido lavello tender? ad essere arricchito in componenti biologiche importanti. Questi componenti possono essere recuperati mediante varie procedure di elaborazione e di purificazione che sono noti nella tecnica (frazionamento, cromatografia, microdialisi, ecc) e formulati e confezionati per la vendita e l'utilizzo nella ricerca o per la somministrazione a pazienti come agenti terapeutici. Esempi di componenti di valore includono citochine, chemochine, immunomodulatori, fattori di crescita, peptidi e proteine normativi.
Le forme di realizzazione descritte dell'invenzione sono destinati ad essere meramente esemplificativa e numerose varianti e modifiche saranno evidenti a coloro esperti nella tecnica. Tutte queste variazioni e modifiche sono intesi per essere all'interno della portata della presente invenzione cos? come definita nelle rivendicazioni allegate. Ad esempio, i dispositivi di depurazione descritti possono essere combinati con strumentazione per scambio di gas (compresi ossigenazione), sterilizzazione patogeno, controllo di temperatura, irradiazione gamma, trattamento di luce ultravioletta, ecc I dispositivi di depurazione non sono limitati a filtri a fibra cava, ma possono operare su altri principi, tra cui la centrifugazione e la centrifugazione in gradiente.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Apparato di purificazione del sangue comprendente: un dispositivo di purificazione primaria a ricevere, ad un ingresso tramite una linea principale di ingresso, un fluido primario ingresso, il dispositivo di purificazione primaria atto a suddividere il fluido in ingresso un primo flusso di output arricchito in componenti pi? grandi e un secondo flusso di output arricchito in componenti pi? piccoli, in cui il primo flusso di output ? restituito al paziente attraverso una linea di uscita primario; ed un dispositivo di depurazione secondario, in comunicazione di fluido con il dispositivo di depurazione primario e il dissipatore, di ricevere fluido dal dispositivo di purificazione primaria e di partizionare il fluido in un terzo flusso di output arricchito in componenti pi? grandi e una quarta flusso di output arricchito in componenti pi? piccoli, in cui il terzo flusso di uscita ? diretto a fluire verso un lavandino e il quarto flusso di output che si rivolge a fluire verso un dispositivo di depurazione terziario; e una fonte di soluzione di albumina esogena, in comunicazione di fluido con il dispositivo di depurazione terziaria attraverso il quarto flusso di uscita; ed un dispositivo di depurazione terziaria per ricevere ad un ingresso di una quarta flusso di output dal dispositivo di depurazione secondario e per purificare il quarto flusso di uscita dalle tossine uremiche e altre piccole tossine peso molecolare e per rimuovere stabilizzanti chimici da molecole esogene albumina, in cui il quarto purificata flusso di output ? restituito al paziente attraverso una linea di uscita primario.
- 2. Un apparecchio secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal, fatto che comprende almeno una delle seguenti caratteristiche: i) il primo e secondo dispositivo di purificazione sono un primo filtro a fibre cave ed un secondo filtro a fibre cave, ii) i primi dispositivi di depurazione ? un dispositivo di dialisi, iii) i primi dispositivi di depurazione ? un dispositivo che utilizza la dialisi membrana albumina che perde, iv) i primi dispositivi di depurazione ? un emofiltro, v) i primi dispositivi di depurazione ? un dispositivo che utilizza emofiltro membrana albumina che perde, vi) i primi dispositivi di depurazione ? un dispositivo di emodiafiltrazione, vii) i primi dispositivi di depurazione ? un dispositivo che utilizza emodiafiltrazione membrana albumina che perde, viii) il primo filtro ha una distribuzione setacciatura favorendo componenti pi? grandi e il secondo filtro ha una distribuzione setacciatura favorendo componenti pi? piccoli, riportando cos? i componenti pi? grandi alla sorgente e dirigere i componenti pi? piccoli per il lavandino, ix) il taglio di peso molecolare nominale del primo filtro ? inferiore a circa 4.000.000 dalton e il taglio di peso molecolare nominale del secondo filtro ? inferiore a circa 2.000.000 dalton, x) che comprende inoltre un dispositivo di depurazione terziaria atto ad eliminare le tossine normalmente rimossi dal rene o fegato, e sostanze chimiche usate per stabilizzare preparazioni commerciali di albumina, xi) il dispositivo di depurazione terziaria ? uno di un dispositivo d'assorbimento o di un dispositivo basato cella, xii) che comprende inoltre un sistema di pompaggio accoppiato da provocare un flusso attraverso il dispositivo di purificazione primaria, attraverso il dispositivo di depurazione secondario, e attraverso il dispositivo di depurazione terziaria, xiii) il sistema di pompaggio comprende almeno una pompa centrifuga, xiv) la portata del quarto flusso di uscita ? approssimativamente uguale al tasso di ultrafiltrazione del secondo flusso di uscita, xv) il sistema di pompaggio funziona per indurre un flusso di fluido attraverso il dispositivo di purificazione primaria al tasso che ? tra 10 ml / min e 5000 ml / min, xvi) il sistema di pompaggio funziona per indurre un flusso del secondo flusso di uscita al tasso che ? fra 1 ml / min e 1500 ml / min, xvii) il sistema di pompaggio funziona per indurre un flusso di fluido attraverso il secondo dispositivo di depurazione a un tasso che ? compresa tra 10 ml / min e 1.500 ml / min, xviii) il sistema di pompaggio funziona per indurre un flusso della corrente di quarta uscita avente un tasso che ? fra 1 ml / min e 1.000 ml / min, xix) il sistema di pompaggio funziona per indurre un flusso di fluido attraverso il dispositivo di depurazione terziaria ad un tasso che ? fra 1 ml / min e 1.000 ml / min, xx) cutoffs peso molecolare dei dispositivi di depurazione primario e secondario sono selezionati in modo da provocare il flusso di una proteina di legame della tossina nel lavandino, xxi) la proteina di legame della tossina ? albumina, xxii) la tossina ? una forma difettosa di endogeno albumina, albumina toxin legato, la proteina tossinica legato, mezzo molecola tossica, mediatore infiammatorio o di qualsiasi altra tossina o mediatore del processo fisiologico o fisiopatologico, xxiii) il taglio di peso molecolare del dispositivo di purificazione primaria ? selezionato per immunoglobuline dirette e molecole pi? grandi di immunoglobuline al primo flusso di uscita, xxiv) il taglio di peso molecolare del dispositivo di depurazione secondario ? selezionato per elettroliti diretti, carboidrati, aminoacidi, nutrienti, farmaci, fattori di crescita, piccoli peptidi e proteine normativi, piccoli mediatori peso molecolare, vitamine, ormoni, farmaci e altre molecole accessorie benefiche al quarto flusso di uscita, xxv) il dispositivo di depurazione terziaria rimuove urea, creatinina, ammoniaca, altri piccoli tossine idrosolubili, molecole utilizzati per stabilizzare le molecole di albumina, mediatori infiammatori, mediatori antinfiammatori, mediatori di altre risposte fisiopatologiche indesiderate, e peptidi regolatori dal quarto flusso di output , xxvi) il dispositivo di depurazione terziaria ? un dispositivo basato assorbente, xxvii) il dispositivo di depurazione terziaria ? un dispositivo basato basato su cellule xxviii) comprende inoltre una sorgente di molecole esogene albumina, xxix) che comprende inoltre una sorgente di fluido scelto da uno di un sistema vascolare del paziente e un serbatoio sorgente di fluido, xxx) che comprende inoltre qualsiasi spazio extravascolare paziente, come la cavit? addominale, cavit? pleurica, spazio subaracnoideo.
- 3. Un metodo per rimuovere una specie componente da una sorgente di fluido, il metodo comprendendo: ricevente attraverso una linea di ingresso un fluido ingresso primario contenente almeno componenti del fluido della fonte; partizionamento del fluido in ingresso un primo flusso di output arricchito in componenti pi? grandi e un secondo flusso di uscita arricchito in componenti pi? piccoli; restituendo il primo flusso di output per la sorgente di fluido; partizionamento del secondo flusso di output in un terzo flusso di output arricchito in componenti pi? grandi e quarto flusso di output arricchito in componenti pi? piccoli; rimozione di piccole tossine idrosolubili uremico, ammoniaca, stabilizzanti chimici albumina e altre piccole tossine (se presente) dal quarto flusso di output da; dirigere il flusso di output quarto purificata contenente molecole vantaggiosa accessoria di fondersi con il primo flusso di output per la sorgente di fluido;
- 4. Metodo secondo la rivendicazione 3, in cui l'agente legante ? un adsorbente o una cellula ottenuto da tessuto umano o animale o tumore benigno o maligno.
- 5. Metodo secondo la rivendicazione 3, comprendente inoltre le portate di controllo nei rispettivi flussi modo che il volume del fluido sostitutivo viene ridotto.
- 6. Metodo secondo la rivendicazione 3, comprendente inoltre la ritenzione di controllo di peso molecole accessorie benefiche molecolare pi? basso in modo che solo ulteriori quantit? limitate di molecole vantaggiosa accessoria necessaria la somministrazione al paziente.
- 7. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 3 a 6, in cui il volume del componente ultrafiltrazione del secondo flusso di output e il quarto flusso di output sono circa uguali in modo che nessun liquido di ricambio supplementare necessario dare al paziente.
- 8. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 3 a 6, in cui la sorgente di fluido ? una fonte di sangue o di un lavello.
- 9. Metodo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 3 a 6, in cui la sorgente di fluido ? un contenitore esterno.
- 10. Metodo secondo le rivendicazioni 8 o 9, in cui l'origine contiene un fluido corporeo del paziente, eventualmente selezionati dal gruppo costituito di sangue, plasma, siero, fluido cerebro-spinale, o fluido ascitico.
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