ITMI20131653A1 - Forme cristalline di un agonista adrenergico - Google Patents
Forme cristalline di un agonista adrenergicoInfo
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Description
Descrizione
“FORME CRISTALLINE DI UN AGONISTA ADRENERGICO”
La presente invenzione riguarda il sale acetato di Mirabegron, in particolare in due nuove forme cristalline, un procedimento per la loro preparazione, l’uso di detto sale, in particolare in forma cristallina, come intermedio nella sintesi di Mirabegron in elevata resa e purezza chimica ed una composizione farmaceutica contenente tale sale come principio attivo.
STATO DELLA TECNICA
(R)-2-(2-Amminotiazol-4-il)-4’-[2-[(2-idrossi-2-feniletil)ammino]etil] acetanilide, di formula (I), noto anche come Mirabegron, è un potente β-3 agonista adrenergico, impiegato primariamente nel trattamento dell’incontinenza urinaria ed in generale dei disturbi provocati da vescica iperattiva.
OH H N O S NH N N2
H
(I)
Mirabegron base libera è noto in due forme cristalline sostanzialmente anidre, denominate Forme α e β, descritte in US 7,342,117.
La forma cristallina α di Mirabegron è una forma solida stabile e praticamente insolubile in acqua, (la sua solubilità in acqua calcolata è intorno a soli 4 mg/L), mentre il cristallo in forma β è un polimorfo metastabile. La Forma cristallina α è quella attualmente impiegata nelle compresse a rilascio prolungato di Mirabegron in dosi di 25 e 50 mg.
La forma cristallina β di Mirabegron è stata definita in US 7,342,117 come utile nella preparazione della forma cristallina α, commercialmente disponibile. Non è stato però osservato alcuno specifico vantaggio tecnico legato all’uso di detta forma cristallina β come intermedio nella preparazione di Mirabegron e in particolare nella preparazione di Mirabegron in forma cristallina α.
Inoltre Mirabegron come base libera in forma solida amorfa è stato descritto in WO 2012/156998; come sale dicloridrato in forma cristallina è descritto in WO 99/20607.
Come ben noto, la solubilità di un principio attivo, e in particolare di una forma cristallina o amorfa dello stesso, influenza in modo rilevante la biodisponibilità e quindi l’impiego dello stesso in ambito terapeutico. Oltre alla solubilità, anche le caratteristiche di stabilità fisica di una forma cristallina di un principio attivo farmaceutico hanno un certo impatto nell’impiego formulativo dello stesso.
In particolare, in US 7,342,117 è stato evidenziato che Mirabegron, come sale dicloridrato in forma cristallina, è molto igroscopico ed instabile, caratteristiche che lo rendono inadatto all’impiego in ambito formulativo.
Esiste quindi la necessità di disporre di un sale di Mirabegron avente caratteristiche chimico-fisiche ottimali per l’impiego in specifiche formulazioni farmaceutiche e che possa essere utile nella preparazione di Mirabegron, in particolare delle forme cristalline α o β, in elevata resa e purezza.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE E METODI ANALITICI
Le diverse forma cristalline di Mirabegron sale acetato sono state caratterizzate tramite la tecnica di diffrazione da raggi X da polveri (XRPD) (X-ray powder diffraction) e mediante calorimetria differenziale a scansione (DSC).
Gli spettri di diffrazione di raggi X (XRPD) sono stati raccolti con il diffrattometro automatico per polveri D8-ADVANCE della Bruker nelle seguenti condizioni operative: geometria: Bragg-Brentano; generatore: Radiazione Cu Kα1 (λ= 1,54060 Å), Kα2 (λ= 1,54439 Å), Kβ (λ= 1,39222 Å); scansione: intervallo angolare da 3° a 40° in 2θ, passo angolare di 0.02° per un tempo di 0.5 secondi. Il detector è ad energia dispersiva monodimensionale (LinxEye XE).
I tracciati DSC per 2-(2-ammino-1,3-tiazol-4-il)-N-[4-(2-{[(2R)-2-idrossi-2-feniletil]ammino}etil)fenil]acetamide sale acetato nelle forme cristalline, qui designate come Forma γ e δ, sono stati acquisiti con il calorimetro differenziale a scansione Mettler-Toledo DSC 822e, nelle seguenti condizioni operative: capsula di alluminio forata, intervallo 30-250°C con velocità di 10°C/min, con azoto come gas di spurgo (80 ml/min).
Il contenuto d’acqua nelle forme cristalline di Mirabegron sale acetato è stato determinato mediante titolazione con la tecnica di Karl Fischer.
Le dimensioni delle particelle ed il D50delle forme cristalline di Mirabegron sale acetato sono stati determinati con la nota tecnica di laser light scattering impiegando uno strumento Malvern Mastersizer 3000.
Figura 1: Diffrattogramma XRPD del solido nella forma cristallina γ mostra i seguenti picchi principali espressi in 2θ: 8.85; 10.22; 12.47; 16.97; 17.71; 19.17; 19.77; 20.49; 22.36; 22.87± 0.2°.
Figura 2: Tracciato DSC della forma cristallina γ del Mirabegron sale acetato dove il picco endotermico a circa 117°C indica il processo di fusione.
Figura 3: Diffrattogramma XRPD del solido nella forma cristallina δ mostra i seguenti picchi principali espressi in 2θ: 10.65; 11.16; 12.36; 13.86; 14.14; 16.33; 16.62; 18.49; 20.70; 21.41; 24.87± 0.2°.
Figura 4: Tracciato DSC della forma cristallina δ del Mirabegron sale acetato dove il picco endotermico a circa 119°C indica il processo di fusione.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda Mirabegron come sale acetato, in particolare in forma cristallina, più in particolare nelle forme cristalline γ e δ, un procedimento per la loro preparazione e l’uso di detto sale nella preparazione di Mirabegron base libera, in particolare in forma cristallina α e β. L’invenzione fornisce inoltre una composizione farmaceutica contenente Mirabegron come sale acetato, preferibilmente in forma cristallina, come principio attivo, ed un diluente e/o veicolante farmaceuticamente accettabile.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Oggetto della presente invenzione è Mirabegron sale acetato, preferibilmente in forma cristallina.
E’ stato sorprendentemente trovato che il sale acetato di Mirabegron presenta numerosi vantaggi formulativi, dovuti in particolare alle caratteristiche chimico-fisiche delle forme cristalline γ e δ qui di seguito descritte. Il suo impiego risulta inoltre particolarmente vantaggioso nella preparazione di Mirabegron base libera, in particolare in alta resa e purezza. L’invenzione fornisce inoltre Mirabegron sale acetato in forma cristallina, in particolare in una forma cristallina qui designata forma γ, avente un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in Figura 2, dove la principale endotermia, che indica il processo di fusione, si riscontra a circa 117 °C ed un XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 1, dove i picchi caratterizzanti espressi in 2θ si riscontrano a circa 8.85; 10.22; 12.47; 16.97; 17.71; 19.17; 19.77; 20.49; 22.36; 22.87± 0.2°.
Il sale acetato di Mirabegron in forma cristallina γ può essere preparato mediante un procedimento comprendente:
a) la formazione di una soluzione o sospensione di Mirabegron base libera in un solvente;
b) l’aggiunta di acido acetico o di un suo sale, solubile nel solvente di cui al passaggio a), alla soluzione o sospensione così formata;
c) la formazione di un precipitato;
d) il recupero del solido cristallino.
Mirabegron base libera di formula (I), come sopra definita, utilizzato come materiale di partenza può essere una qualsiasi forma nota di Mirabegron, ad esempio una forma delle forme solide α oppure β descritte in US 7,342,117.
Un solvente utilizzato nella formazione della soluzione o sospensione di Mirabegon è tipicamente scelto nel gruppo di un C1-C6alcanolo lineare o ramificato, quale un C1-C4alcanolo, ad esempio metanolo etanolo, isopropanolo, tert-butanolo; un C3-C8chetone alifatico ciclico oppure aciclico, quale acetone, metiletilchetone, metilisobutilchetone, 3-pentanone, cicloesanone, preferibilmente 3-pentanone; un etere ciclico oppure aciclico quale ad esempio dietiletere, diisopropiletere, diisobutiletere, tetraidrofurano, diossano, preferibilmente tetraidrofurano; un idrocarburo C5-C8alifatico ciclico oppure aciclico quale ad esempio pentano, esano, eptano, ciclopentano, cicloesano, cicloeptano; un idrocarburo aromatico opzionalmente sostituito da un gruppo C1-C6alchilico o da uno o più atomi di alogeno, tipicamente cloro, quale ad esempio toluene o clorobenzene; un estere C1-C6alchilico di un acido carbossilico, quale metilacetato, etilacetato, propilacetato; o una miscela di due o più, preferibilmente due o tre, di detti solventi.
In un aspetto particolarmente preferito dell’invenzione il solvente utilizzato nella formazione della soluzione o sospensione di cui al punto a) è scelto tra un C3-C8chetone, in particolare 3-pentanone, oppure un etere, in particolare tetraidrofurano.
La concentrazione di Mirabegron base nella soluzione o sospensione di partenza può essere compresa tra circa 2 e 90% p/p, preferibilmente tra circa 5 e 40%.
Se necessario, per favorire la formazione della soluzione di Mirabegron base di formula (I) di cui al passaggio a), la miscela può essere riscaldata ad una temperatura compresa tra circa 20°C e la temperatura di ebollizione del solvente, tipicamente tra circa 25°C e 100 °C, preferibilmente a circa 50 - 90°C, fino ad ottenerne la completa dissoluzione.
Alla soluzione o sospensione così formata è quindi aggiunto acido acetico, tipicamente acido acetico glaciale, oppure un sale dell’acido acetico solubile nel solvente sopra definito al passaggio a), tipicamente un sale con una ammina primaria, secondaria o terziaria, ad esempio ammonio acetato, metilammonio, dietilammonio acetato, trietilammonio acetato e butilammonio acetato.
Il rapporto molare tra Mirabegron base di partenza e l’acido acetico o un suo sale, è tipicamente compreso tra circa 1:1 e circa 1:3, preferibilmente intorno ad 1:1.
L’acido acetico o il suo sale è aggiunto alla soluzione o sospensione in un tempo compreso tra circa 5 minuti e 10 ore, preferibilmente in circa 5 minuti.
La formazione del precipitato può essere ottenuta mantenendo in agitazione la soluzione o sospensione, ad esempio per un tempo compreso tra circa 10 minuti e circa 20 ore tipicamente in circa 2-8 ore.
Se necessario, per favorire la formazione del precipitato, la soluzione può essere raffreddata, ad esempio ad una temperatura compresa tra circa -5° e 25°C, tipicamente intorno a circa 20-25°C.
Alternativamente, per favorire la formazione del precipitato, la soluzione o sospensione può essere inseminata con un germe di Mirabegron acetato in forma cristallina γ, precedentemente ottenuto.
Il recupero del solido cristallino di Mirabegron sale acetato in forma cristallina γ può essere effettuato mediante tecniche note, ad esempio mediante filtrazione o centrifugazione. In particolare, se necessario, il recupero può essere favorito dall’eventuale aggiunta di un solvente opportuno per fluidificare la dispersione, ad esempio un qualunque solvente miscibile col solvente di formazione del sale acetato, ma in cui il sale acetato non sia solubile.
Il solido cristallino così ottenuto può essere opzionalmente essiccato con metodi noti, ad esempio in stufa a una temperatura non superiore a circa 20°C e 30°C, opzionalmente sotto vuoto, a ottenere un prodotto avente un contenuto di acqua inferiore all’1%.
Il solido così ottenuto di Mirabegron acetato in forma cristallina, ed in particolare nella forma qui designata come Forma γ, sono un oggetto dell’invenzione.
Si è sorprendentemente trovato che Mirabegron acetato in forma cristallina γ può essere convertito in una nuova ulteriore forma cristallina di Mirabegron sale acetato, qui designata come forma cristallina δ.
E’ quindi un ulteriore oggetto dell’invenzione una forma cristallina di Mirabegron acetato qui designata forma δ, avente un contenuto di acqua inferiore all’1%, in particolare intorno allo 0,3%, tale da poter essere definita sostanzialmente anidra. Tale forma presenta un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in Figura 4, dove la principale endotermia, che indica il processo di fusione, si riscontra a circa 119 °C ed un XRPD, come sostanzialmente riportato in Figura 3, dove i picchi caratterizzanti espressi in 2θ si riscontrano a circa 10.65; 11.16; 12.36; 13.86; 14.14; 16.33; 16.62; 18.49; 20.70; 21.41; 24.87± 0.2°.
Un ulteriore oggetto dell’invenzione è quindi un procedimento per la preparazione di Mirabegron sale acetato, in forma cristallina δ, comprendente il riscaldamento di Mirabegron sale acetato in forma cristallina γ, preferibilmente a pressione ridotta, ad una temperatura compresa tra circa 30°C e circa 70°C, preferibilmente a circa 50°C e 60°C Detto riscaldamento è tipicamente effettuato in un intervallo di tempo compreso tra circa 2 e 72 ore, preferibilmente tra circa 10 e 30 ore.
Le dimensioni dei cristalli del sale acetato di Mirabegron di formula (I) in forma cristallina γ o δ come ottenibili in accordo ai procedimenti sopra descritti sono entrambe caratterizzate da un valore di D50compreso tra circa 25 e 250 µm. Se desiderato, tali valori possono essere ridotti mediante micronizzazione o fine molitura.
Il sale acetato di Mirabegron così ottenuto in Forma cristallina γ avente purezza chimica calcolata per HPLC superiore al 99,8% può essere convertito nel corrispondente Mirabegron sale acetato in Forma cristallina δ avente la stessa purezza chimica.
Mirabegron sale acetato in forma cristallina γ ed in forma cristallina δ avente una purezza calcolata per HPLC uguale o superiore al 99.8% è quindi un ulteriore oggetto dell’invenzione.
Si è sorprendentemente trovato che le forme cristalline di Mirabegron sale acetato γ e δ, come sopra definite, possono essere utilizzate come intermedi nella preparazione di Mirabegron base, in elevata resa e purezza, in particolare nelle forme cristalline α e β note da US 7,342,117.
In accordo all’arte nota, Mirabegron base è ottenibile con una purezza chimica valutata mediante HPLC del 99,4% e la sua purificazione mediante cristallizzazione ad ottenere Mirabegron base Forma α permette di ottenere un solido cristallino con una purezza del 99,6% HPLC, che può essere ricristallizzato ad ottenere un solido con purezza del 99,8% HPLC.
Sorprendentemente, si è trovato che sottoponendo lo stesso Mirabegron base, avente una purezza chimica del 99,4% HPLC, ad un processo di purificazione comprendente la formazione di Mirabegron sale acetato, è possibile ottenere con un’unica cristallizzazione il sale acetato con una purezza, valutata mediante HPLC maggiore del 99,8% e quindi, a seguito dello sblocco del sale acetato, Mirabegron base, in forma solida, in particolare in forma cristallina α e β, con una purezza valutata mediante HPLC maggiore del 99,8%.
E’ quindi ulteriore oggetto dell’invenzione un procedimento per la preparazione di Mirabegron base, in forma solida, in particolare in forma cristallina α e β, comprendente:
1) la formazione di una soluzione di Mirabegron sale acetato in un solvente scelto nel gruppo comprendente acqua o una sua miscela con un C1-C6alcanolo lineare o ramificato;
2) l’aggiunta di una base organica oppure inorganica;
3) la precipitazione del solido; ed
4) il recupero del solido.
Mirabegron acetato utilizzato come materiale di partenza può essere Mirabegron acetato, in particolare in forma γ o δ o una loro miscela, ottenibile come precedentemente descritto.
Un C1-C6alcanolo lineare o ramificato al passaggio 1) è tipicamente un C1-C4alcanolo, preferibilmente metanolo, etanolo, n-propanolo, isopropanolo, n-butanolo, isobutanolo, tert-butanolo.
Se desiderato, la formazione della soluzione di cui al punto 1) può essere facilitata per riscaldamento della miscela a una temperatura tra circa 20°C e 100°C, preferibilmente intorno a circa 25°C.
Una base organica in accordo al passaggio 2) può essere ad esempio un C1-C4alcossido di un metallo alcalino, ad esempio sodio o potassio: una base inorganica è tipicamente scelta nel gruppo comprendente un idrossido di un metallo alcalino, un carbonato di un metallo alcalino o un bicarbonato di un metallo alcalino quale ad esempio sodio o potassio. In accordo ad un aspetto preferito dell’invenzione la base è inorganica ed è sodio idrossido.
Il rapporto molare tra la base organica o inorganica e Mirabegron sale acetato di partenza è tipicamente compreso tra circa 1:1 e circa 3:1, preferibilmente intorno a circa 1:1.
La precipitazione del solido può essere favorita per raffreddamento ad esempio a una temperatura compresa tra circa -5° e 25°C, tipicamente intorno a circa 20°C.
Mirabegron base, così ottenuto, può essere sottoposto a un processo di cristallizzazione a ottenere ad esempio la sua forma cristallina α o β, in accordo a metodi noti, ad esempio da US 7,342,117.
Inoltre nella precipitazione di Mirabegron al passaggio 3), la miscela può essere innescata per aggiunta di un germe di forma cristallina di Mirabegron in forma α o β, così da ottenere rispettivamente Mirabegron in forma cristallina α o β, ad esempio come riportato in US 7,342,117.
Mirabegron base, in particolare in forma cristallina α o β, può essere così recuperato in accordo a metodi noti, tipicamente per filtrazione oppure centrifugazione.
Alternativamente Mirabegron base, in particolare in forma cristallina α oppure β, può essere direttamente ottenuto mediante un procedimento comprendente il riscaldamento di Mirabegron sale acetato, in particolare in forma cristallina γ o δ come sopra definite, ad una temperatura compresa tra circa 70°C e 110°C, preferibilmente intorno a circa 80- 90°C.
Sorprendentemente, Mirabegron base, in particolare in forma cristallina α, β, γ oppure δ, ottenuto in accordo ai procedimenti sopra riportati, ha una purezza calcolata per HPLC uguale o superiore al 99,8%, tale da soddisfare i requisiti regolatori internazionali sui principi attivi.
L’invenzione fornisce quindi come ulteriore oggetto un metodo di preparazione di Mirabegron base, in particolare in forma cristallina α oppure β, con una purezza chimica uguale o superiore al 99,8% comprendente l’uso come materiale di partenza di Mirabegron sale acetato, in particolare in forma cristallina γ o δ o una loro miscela, avente una purezza superiore al 99,8%.
A differenza di Mirabegron base che è quasi del tutto insolubile in acqua, Mirabegron sale acetato ha una solubilità in acqua a circa 25°C di quasi 100 g/L.
Un ulteriore oggetto dell’invenzione è una composizione farmaceutica comprendente come principio attivo Mirabegron sale acetato eventualmente in forma singola cristallina γ oppure δ, oppure una loro miscela, ed un eccipiente e/o veicolante e/o diluente farmaceuticamente accettabile.
Tale composizione farmaceutica può essere allestita in una forma farmaceutica in accordo a metodiche note. Il dosaggio del principio attivo Mirabegron sale acetato, eventualmente in forma cristallina, per la somministrazione nell’uomo può essere quello comunemente usato in clinica per Mirabegron base; lasciando comunque al clinico la scelta del dosaggio più opportuno.
I seguenti esempi illustrano l’invenzione.
Esempio 1: Preparazione del sale acetato di Mirabegron in Forma γ Una sospensione di 2-(2-Ammino-1,3-tiazol-4-il)-N-[4-(2-{[(2R)-2 idrossi-2-feniletil]ammino}etil)fenil]acetamide (9 g, 23 mmol) in 3-pentanone (180 mL) è scaldata a 90°C. Alla miscela è aggiunto AcOH (1.4 g, 23 mmol) in intervallo di tempo di circa 5 minuti. La sospensione è raffreddata in 6 ore fino ad una temperatura di 20°C. Il solido cristallizzato è raccolto su buchner e lavato con 3-pentanone (20 mL). Il solido è essiccato sotto battente di azoto. Il diffrattogramma del solido nella forma cristallina γ mostra un XRPD, come riportato in figura 1 avente i seguenti picchi più caratterizzanti espressi in 2θ: 8.85; 10.22; 12.47; 16.97; 17.71; 19.17; 19.77; 20.49; 22.36; 22.87; e un tracciato DSC come riportato in figura 2 dove l’endotermia principale si riscontra a circa 117°C.
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 9.97 (1H, s); 7.49 (2H, d J=8.4 Hz); 7.33-7.26 (4H, m); 7.23-7.21 (1H, m); 7.11 (2H, d J=8.4 Hz); 6.88 (2H, s); 6.29 (1H, s); 5.18 (1H, bs); 4.61-4.57 (1H, m); 3.45 (2H, s); 2.78-2.70 (2H, m); 2.65-2.58 (4H, m); 1.7 (1H, bs)
Esempio 2: Preparazione del sale acetato di Mirabegron in Forma δ Ad una sospensione di 2-(2-Ammino-1,3-tiazol-4-il)-N-[4-(2-{[(2R)-2-idrossi-2-feniletil]ammino}etil)fenil]acetamide (3 g, 7.6 mmol) in 3-pentanone (40 mL) a circa 25°C è aggiunto AcOH (0.47 g, 7.6 mmol). La miscela è mantenuta alla stessa temperatura per 6 ore ed il solido precipitato è filtrato su buchner, lavato con 3-pentanone (10 mL). La forma cristallina di Mirabegron acetato così ottenuta è la forma cristallina γ di Mirabegron acetato. Detta forma cristallina è quindi riscaldata in stufa a 50°C per 30h a pressione ridotta. Il diffrattogramma di Mirabegron acetato nella forma cristallina δ ha un tracciato DSC come riportato in Figura 4 avente la principale endotermia a circa 119°C e mostra un XRPD come riportato in Figura 3 dove i picchi principali espressi in 2θ si riscontrano a: 10.65; 11.16; 12.36; 13.86; 14.14; 16.33; 16.62; 18.49; 20.70; 21.41; 24.87± 0.2°.
Esempio 3: Preparazione del sale acetato di Mirabegron in Forma δ La forma cristallina γ di Mirabegron acetato ottenuta nell’esempio 1 è sottoposta a riscaldamento in stufa a pressione ridotta per circa 30 ore ad una temperatura di circa 50°C. Si ottiene quindi Mirabegron acetato in forma cristallina δ avente un tracciato DSC come riportato in Figura 4 avente la principale endotermia a circa 119°C ed un XRPD come riportato in Figura 3 dove i picchi più caratteristici si riscontrano a picchi principali espressi in 2θ: 10.65; 11.16; 12.36; 13.86; 14.14; 16.33; 16.62; 18.49; 20.70; 21.41; 24.87± 0.2°.
Esempio 4: Preparazione del sale acetato di Mirabegron in Forma γ Una sospensione di 2-(2-Ammino-1,3-tiazol-4-il)-N-[4-(2-{[(2R)-2-idrossi-2-feniletil]ammino}etil)fenil]acetamide (purezza HPLC 99,4%) (1.5 g ; 3.8 mmol) in THF (25 mL) è scaldata a 50°C. Alla miscela è aggiunto AcOH (0.28 g ; 3.8 mol). La miscela è raffreddata in 6 ore fino ad una temperatura di 25°C. Il solido cristallizzato è raccolto su buchner e lavato con THF (10mL). Si ottengono 1.5 g di 2-(2-Ammino-1,3-tiazol-4-il)-N-[4-(2-{[(2R)-2-idrossi-2-feniletil]ammino}etil)fenil]acetamide sale acetato con una purezza HPLC superiore del 99,8%. Il sale acetato di Mirabegron in forma cristallina γ mostra un XRPD, come riportato in figura 1 avente i seguenti picchi più caratterizzanti espressi in 2θ: 8.85; 10.22; 12.47; 16.97; 17.71; 19.17; 19.77; 20.49; 22.36; 22.87 e un tracciato DSC come riportato in figura 2 dove l’endotermia principale si riscontra a circa 117°C.
Esempio 5: Formazione di Mirabegron base di formula (I) a partire da Mirabegron sale acetato
Ad una soluzione di 2-(2-Ammino-1,3-tiazol-4-il)-N-[4-(2-{[(2R)-2-idrossi-2-feniletil]ammino}etil)fenil]acetamide sale acetato (1.7 g; 3.3 mmol) in H2O (20 mL) è aggiunta una soluzione acquosa di NaOH 30% (0.44 g ; 3.4 mol) mantenendo la temperatura a circa 25°C. Il solido precipitato è raccolto su buchner e lavato con H2O (15 g). Si ottengono 1.1 g di 2-(2-Ammino-1,3-tiazol-4-il)-N-[4-(2-{[(2R)-2-idrossi-2-feniletil]ammino}etil)fenil]acetamide con una purezza HPLC superiore del 99.8%.
Esempio 6: Formazione di Mirabegron base di formula (I) a partire da Mirabegron sale acetato in forma cristallina γ
Mirabegron sale acetato in forma cristallina γ ottenuta in accordo all’Esempio 3 è sottoposta a riscaldamento in stufa ad una temperatura di circa 80 °C per circa 24 ore a pressione ridotta ad ottenere Mirabegron avente una purezza calcolata per HPLC superiore al 99.8% ed una resa quantitativa (pari cioè a circa 100%).
Procedendo in modo analogo a quanto descritto nell’esempio 6, partendo da Mirabegron sale acetato in forma gamma si ottiene Mirabegron.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Mirabegron sale acetato, preferibilmente in forma cristallina.
- 2. Mirabegron sale acetato in forma cristallina, in accordo alla rivendicazione 1, scelta tra: - Mirabegron sale acetato in forma cristallina γ avente un tracciato DSC dove la principale endotermia si riscontra a circa 117°C; un XRPD dove i picchi caratterizzanti espressi in 2θ si riscontrano a circa 8.85; 10.22; 12.47; 16.97; 17.71; 19.17; 19.77; 20.49; 22.36; 22.87± 0.2°; e - Mirabegron sale acetato in forma cristallina δ, avente un tracciato DSC dove la principale endotermia si riscontra a circa 119°C; un XRPD, dove i picchi caratterizzanti espressi in 2θ si riscontrano a circa 10.65; 11.16; 12.36; 13.86; 14.14; 16.33; 16.62; 18.49; 20.70; 21.41; 24.87± 0.2°.
- 3. Un procedimento per la preparazione di Mirabegron sale acetato in forma cristallina γ, in accordo alla rivendicazione 2, comprendente: a) la formazione di una soluzione o sospensione di Mirabegron base in un solvente; b) l’aggiunta di acido acetico o di un suo sale, solubile nel solvente di cui al passaggio a), alla soluzione o sospensione così formata; c) la formazione di un precipitato; d) il recupero del solido cristallino.
- 4. Procedimento in accordo alla rivendicazione 3 in cui il solvente è scelto nel gruppo comprendente un C1-C6alcanolo lineare o ramificato; un C3-C8chetone alifatico ciclico oppure aciclico, preferibilmente 3-pentanone; un etere ciclico oppure aciclico preferibilmente tetraidrofurano; un idrocarburo C5-C8alifatico ciclico oppure aciclico; un idrocarburo aromatico opzionalmente sostituito da un gruppo C1-C6alchilico o da uno o più atomi di alogeno; un estere C1-C6alchilico di un acido carbossilico; o una miscela di due o più, preferibilmente due o tre, di detti solventi.
- 5. Un procedimento in accordo alle rivendicazioni 3 o 4 dove la concentrazione di Mirabegron base nella soluzione o sospensione di partenza è compresa tra circa 2 e 90% p/p, preferibilmente tra circa 5 e 40%.
- 6. Un procedimento in accordo alle rivendicazioni 3-5 in cui il rapporto molare tra Mirabegron base di partenza e l’acido acetico o un suo sale è compreso tra circa 1:1 e circa 1:3, preferibilmente intorno ad 1:1.
- 7. Un procedimento per la preparazione di Mirabegron sale acetato in forma cristallina δ come definito in rivendicazione 2, comprendente il riscaldamento di Mirabegron sale acetato in forma cristallina γ, preferibilmente a pressione ridotta, ad una temperatura compresa tra circa 30°C e circa 70°C, preferibilmente a circa 50°C-60°C.
- 8. Un procedimento in accordo alle rivendicazioni 3-7 comprendente inoltre la preparazione di Mirabegron base in forma solida, in particolare in forma cristallina α e β, mediante un procedimento comprendente: 1) la formazione di una soluzione di Mirabegron sale acetato in un solvente scelto nel gruppo comprendente acqua o una sua miscela con un C1-C6alcanolo lineare o ramificato; 2) l’aggiunta di una base organica oppure inorganica; 3) la precipitazione del solido; 4) il recupero del solido; oppure mediante un procedimento comprendente il riscaldamento di Mirabegron sale acetato, in particolare in forma cristallina γ o δ come definite nella rivendicazione 2, ad una temperatura compresa tra circa 70°C e 110°C, preferibilmente intorno a circa 80-90°C.
- 9. Mirabegron sale acetato in accordo alle rivendicazioni 1 oppure 2, avente una purezza valutata per HPLC uguale o superiore al 99,8% e/o un D50compreso tra circa 25 e 250 µm.
- 10. Una composizione farmaceutica comprendente come principio attivo Mirabegron sale acetato, eventualmente in forma singola cristallina γ oppure δ, oppure una loro miscela, e un eccipiente e/o veicolante e/o diluente farmaceuticamente accettabile.
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