ITMI20131782A1 - Procedimento per la preparazione di un agonista della trombopoietina - Google Patents

Procedimento per la preparazione di un agonista della trombopoietina

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ITMI20131782A1
ITMI20131782A1 IT001782A ITMI20131782A ITMI20131782A1 IT MI20131782 A1 ITMI20131782 A1 IT MI20131782A1 IT 001782 A IT001782 A IT 001782A IT MI20131782 A ITMI20131782 A IT MI20131782A IT MI20131782 A1 ITMI20131782 A1 IT MI20131782A1
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Emanuele Attolino
Roberto Rossi
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Dipharma Francis Srl
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Description

Descrizione
“PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI UN AGONISTA DELLA TROMBOPOIETINA”
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di Eltrombopag, di intermedi utili nella sua preparazione e un procedimento per la preparazione di detti intermedi.
STATO DELLA TECNICA
L’acido 3’-[(2Z)-[1-(3,4-dimetilfenil)-1,5-diidro-3-metil-5-osso-4H-pirazol-4-idene]idrazino]-2’-idrossi-1,1’-bifenil-3-carbossilico di formula (I),
noto anche come Eltrombopag, è un agonista dei recettori della trombopoietina ed è impiegato nel trattamento di pazienti affetti da porpora trombocitopenica immunitaria (PTI), che risulta in un abbassamento repentino delle piastrine senza una giustificata causa apparente, una malattia rara che può colpire sia i bambini che gli adulti.
Eltrombopag è commercializzato come sale di bisetanolammina in compresse rivestite contenenti 25 o 50 mg di Eltrombopag come acido libero.
Eltrombopag è noto da US 7,160,870 che ne descrive la sintesi mediante un procedimento che prevede la reazione di diazocopulazione tra il sale di diazonio di formula A ed il derivato N-arilato del 3-metil-5-pirazolone di formula B.
Il sale di diazonio di formula A è preparato a sua volta per trattamento con sodio nitrito in ambiente acido dell’anilina di formula (II). Mentre il pirazolone di formula B è ottenibile con metodi ben noti alla persona esperta del ramo, ad esempio per condensazione della 3,4-dimetilfenil idrazina con l’acetoacetato di etile. La sintesi dell’intermedio di formula (II) è ben descritta nell’Esempio 3 di US 7,674,887 ed è riportata nello Schema.
In accordo a tale schema sintetico, l’ossidrile fenolico del 2-bromo-6-nitrofenolo di formula C, commercialmente disponibile, viene protetto come metiletere per reazione con ioduro di metile così da ottenere l’intermedio protetto di formula D, che può essere quindi sottoposto a reazione di cross coupling nelle condizioni di Suzuki con l’acido boronico (V). Viene così ottenuto l’intermedio bifenilico protetto F. La deprotezione di detto intermedio di formula F con HBr acquoso al 48% in acido acetico a riflusso permette di ottenere l’intermedio di formula G, che per successiva idrogenazione catalitica viene convertito nel composto desiderato di formula (II).
A ben analizzare il procedimento sintetico sopra riportato, si rileva che lo stesso risulta piuttosto laborioso, in quanto consta di quattro passaggi sintetici. Inoltre, la reazione di cross coupling del composto di formula D con il costoso acido boronico di formula (V) porta ad una resa piuttosto bassa (pari al 47%). Tra l’altro, detto procedimento prevede l’impiego dello ioduro di metile, noto agente cancerogeno. Da ultimo, ma certamente non meno importante, gli inventori della presente invenzione hanno verificato che la reazione di deprotezione dell’ossidrile fenolico in un composto di formula F nelle condizioni sopra riportate è effettuata in condizioni particolarmente drastiche (i.e. in HBr 48% in acido acetico a riflusso) e porta alla formazione di diverse impurezze del composto di formula G.
Esiste quindi la necessità di un metodo di preparazione alternativo migliorato, più semplice e vantaggioso, per preparare il composto di formula (II) e quindi Eltrombopag di formula (I). Tale nuovo metodo dovrebbe in particolare prevedere un minore numero di passaggi sintetici, l’impiego di intermedi più facilmente sintetizzabili e purificabili su scala industriale. Detto procedimento dovrebbe inoltre essere economico, sicuro per l’uomo e l’ambiente, impiegare condizioni blande di reazione in maniera da ottenere Eltrombopag di formula (I) con alta resa ed efficienza.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE.
La presente invenzione si riferisce ad un procedimento per la preparazione di un intermedio di formula (II), o un suo sale,
comprendente l’idrogenazione di un composto di formula (III), o un suo sale,
dove R e R’ sono come qui di seguito definiti, e opzionalmente la conversione di un composto di formula (II) così ottenuto in un suo sale o vice versa; ed inoltre la presente invenzione si riferisce ad un procedimento per la preparazione di intermedi di formula (III) oppure (IV), o un loro sale,
dove R, R’ e Y sono come di seguito definiti, utili nella preparazione del composto di formula (II), o un suo sale, e al loro uso in un procedimento per la preparazione di Eltrombopag di formula (I), o un suo sale,
DESCRIZIONE DELLE FIGURE E DEI METODI ANALITICI
La forma cristallina dell’acido 2’-benzilossi-3’-nitrobifenil-3-carbossilico di formula (III) e della forma cristallina di benzil 2-bromo-6-nitrofenil etere di formula (IV) pure oggetto della presente invenzione sono state caratterizzate mediante analisi XRPD. Gli spettri di diffrazione di raggi X (XRPD) di tali forme cristalline sono stati raccolti con diffrattometro automatico per polveri Bruker D8 Advance radiazione CuKa (λ= 1,54 Å), scansione con intervallo angolare 3-40° in 2θ, passo angolare di 0,02° per un tempo 0,5 sec. Il detector impiegato è PSD LynxEye.
Figura 1: XRPD della forma cristallina dell’acido 2’-benzilossi-3’-nitrobifenil-3-carbossilico di formula (III);
Figura 2: XRPD della forma cristallina di benzil 2-bromo-6-nitrofenil etere di formula (IV).
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Oggetto della presente invenzione è un procedimento per la preparazione di un composto di formula (II), o un suo sale,
comprendente l’idrogenazione di un composto di formula (III), o un suo sale,
dove ciascuno di R ed R’, uguali o diversi tra di loro, è indipendentemente H, un gruppo C1-C6alchile, oppure un gruppo arile e Ar è un gruppo arile; e, opzionalmente, la conversione di un composto di formula (II) così ottenuto in un suo sale o viceversa.
Un gruppo C1-C6alchile che può essere lineare o ramificato è tipicamente un gruppo C1-C4alchile, quale metile, etile, propile, isopropile oppure butile, isobutile, tert-butile che può essere sostituito da uno o più sostituenti, preferibilmente da uno a tre sostituenti, quale un gruppo alogeno, ad esempio cloro o fluoro.
Un gruppo arile può essere ad esempio un gruppo fenile o un gruppo naftile. Detto gruppo arile può essere opzionalmente sostituito da uno a tre sostituenti scelti indipendentemente tra un gruppo C1-C4alchile lineare o ramificato, a sua volta opzionalmente sostituito da uno a tre atomi di alogeno, tipicamente fluoro; un gruppo idrossi; un gruppo C1-C4alcossi, quale metossi; un atomo di alogeno, quale bromo o cloro; un gruppo ciano e un gruppo nitro.
L’idrogenazione del composto di formula (III) o un suo sale è tipicamente catalitica e può essere opzionalmente condotta in condizioni di transfer di idrogeno.
L’idrogenazione catalitica è tipicamente condotta in presenza di idrogeno (H2) e di un catalizzatore metallico omogeneo o eterogeneo, ad esempio a base di palladio (Pd), platino (Pt), nickel (Ni), rodio (Rh) o rutenio (Ru), preferibilmente detta idrogenazione è condotta in presenza di un catalizzatore metallico a base di Pd. Quando il catalizzatore metallico è eterogeneo, esso è preferibilmente depositato su un supporto inerte quale, ad esempio, carbone, bario idrossido, allumina, calcio carbonato; preferibilmente carbone.
In un aspetto particolarmente preferito della presente invenzione il catalizzatore metallico è un catalizzatore metallico eterogeneo, più preferibilmente palladio supportato su carbone (Pd/C).
La concentrazione del metallo sul supporto inerte può variare tra circa l’1% ed il 30%, preferibilmente tra circa il 5% e circa il 20%.
La pressione di idrogeno impiegata può variare tra circa 1 bar e 10 bar, preferibilmente la reazione è condotta tra circa 2 bar e 6 bar, più preferibilmente a circa 4 bar.
La quantità molare di catalizzatore metallico impiegata, riferita al composto di formula (II) o un suo sale, è tipicamente compresa tra circa lo 0,1 ed il 10%, preferibilmente tra circa lo 0,5 ed il 5%.
La reazione di idrogenazione può essere condotta in presenza di un solvente organico, scelto, ad esempio, tra un solvente polare aprotico, tipicamente dimetilformammide, dimetilacetammide, acetonitrile, dimetilsolfossido; un etere ciclico o aciclico, tipicamente tetraidrofurano o diossano o metil-tertbutil etere; un solvente clorurato, tipicamente diclorometano; un solvente apolare aprotico, tipicamente toluene o esano; un solvente polare protico, quale un C1-C6alcanolo lineare o ramificato, in particolare metanolo, etanolo, isopropanolo n-butanolo o tert-butanolo; acqua; un estere, ad esempio acetato di etile, acetato di isopropile, acetato di butile; un C3-C7chetone lineare o ramificato, ad esempio acetone, metil-etil chetone, metil isobutil chetone; un acido carbossilico, ad esempio acido acetico o acido propionico; o miscele di due o più, preferibilmente due o tre, di detti solventi.
In alternativa, la reazione può essere condotta in una soluzione di un acido minerale, ad esempio acido cloridrico o acido solforico, o una sua miscela con uno o più, preferibilmente due o tre, dei solventi organici sopra elencati. Preferibilmente la reazione può essere condotta in un C1-C6alcanolo lineare o ramificato, come sopra definito, o in una miscela contenente almeno due dei C1-C6alcanoli come sopra definiti, o in una miscela di almeno un C1-C6alcanolo come sopra definito con acqua, oppure in una miscela acetonitrile/acqua; preferibilmente la reazione di idrogenazione è condotta in metanolo.
Detta reazione di idrogenazione di un composto di formula (III), o un suo sale come sopra definito, può essere condotta ad una temperatura compresa tra circa 0°C e la temperatura di riflusso del solvente, preferibilmente tra circa 10°C e 60°C, più preferibilmente a circa 50°C.
La reazione di idrogenazione catalitica di un composto di formula (III), o un suo sale, può essere opzionalmente condotta in condizioni di transfer di idrogeno ed effettuata impiegando un catalizzatore metallico omogeneo o eterogeneo, ad esempio come sopra definito, ed un donatore di idrogeno.
Un donatore di idrogeno in accordo alla presente invenzione è tipicamente scelto nel gruppo comprendente cicloesene, cicloesadiene, metilcicloesene, limonene, dipentene, mentene, idrazina, acido fosfinico o suoi derivati, ad esempio sodio ipofosfito, indolina, acido ascorbico, acido formico o suoi sali di sodio o di ammonio, ed un alcol secondario, ad esempio isopropanolo. Preferibilmente il donatore di idrogeno è ammonio formiato.
La quantità molare di catalizzatore impiegata nelle condizioni di transfer di idrogeno rispetto al composto di formula (II), o un suo sale, è tipicamente compresa tra circa lo 0,1 ed il 10%, preferibilmente tra circa lo 0,5 ed il 5%.
Il rapporto molare tra il donatore di idrogeno ed il composto di formula (III), o un suo sale, può essere compreso tra circa 1,5 e 50, preferibilmente tra circa 1,5 e 10.
La reazione di idrogenazione catalitica in transfer di idrogeno può essere condotta in presenza di un solvente organico, scelto ad esempio nel gruppo dei solventi sopra menzionati.
La reazione di idrogenazione di un composto di formula (III), o un suo sale, in accordo ai metodi sopra riportati porta alla formazione del composto di formula (II), o un suo sale, mediante contemporanea riduzione del gruppo nitro a gruppo ammino e rimozione del raggruppamento alchilico (CRR’Ar) dall’ossidrile fenolico del composto di formula (III).
Il composto di formula (II), o un suo sale, ottenuto secondo il procedimento della presente invenzione, dopo cristallizzazione presenta una purezza uguale o superiore al 98% valutata mediante analisi HPLC.
Un composto di formula (II), o un suo sale, ottenuto secondo il processo della presente invenzione, può essere efficientemente impiegato nella sintesi di Eltrombopag, ad esempio secondo quanto descritto in US 7,674,887.
Pertanto ulteriore oggetto della presente invenzione è la conversione di un composto di formula (II), o un suo sale, ottenuto secondo il procedimento della presente invenzione, in Eltrombopag di formula (I), o un suo sale.
Un composto di formula (III), o un suo sale, preferibilmente in forma cristallina, è nuovo ed è un ulteriore oggetto della presente invenzione. Detto composto, in particolare in forma cristallina, permette di ottenere Eltrombopag di formula (I), o un suo sale, in alta resa e purezza.
In un aspetto preferito dell’invenzione, il composto di formula (III), è l’acido 2’-benzilossi-3’-nitrobifenil-3-carbossilico, cioè un composto di formula (III) dove R ed R’ sono entrambi H e Ar è fenile, preferibilmente in forma cristallina.
E’ in particolare oggetto della presente invenzione l’acido 2’-benzilossi-3’-nitrobifenil-3-carbossilico di formula (III) in forma cristallina avente uno spettro XRPD come riportato in Figura 1, dove i picchi più intensi espressi in 2θ si riscontrano a circa 6,44; 8,42; 12,87; 15,57; 15,91; 18,35; 19,35; 20,25; 20,88; 22,46 ± 0,2°.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione è un procedimento per la preparazione di un composto di formula (III), o un suo sale, comprendente la reazione tra un composto di formula (IV), dove R, R’ e Ar sono come sopra definiti ed Y è un gruppo uscente,
e l’acido boronico di formula (V) o un suo sale, nelle condizioni di Suzuki
Un gruppo uscente Y in accordo alla presente invenzione è tipicamente un atomo di alogeno, preferibilmente bromo o iodio, oppure un gruppo OSO2P, dove P è ad esempio, metile, etile, fenile, benzile, p-tolile, p-bromobenzile, p-nitrobenzile, trifluorometile, nonafluorobutile oppure N-imidazolo, preferibilmente metile.
La reazione di Suzuki tra un composto di formula (IV) ed un composto di formula (V) può essere effettuata in accordo a metodo noti all’esperto del ramo, ad esempio può effettuata in presenza di un catalizzatore a base di Pd(0), preformato o generato in situ a partire da un sale di Pd(II), in particolare PdCl2o Pd(OAc)2, e, se desiderato, in presenza di un legante, quale, ad esempio, la trifenilfosfina, e di una base organica o inorganica, in particolare scelta nel gruppo comprendente un’ammina secondaria, un’ammina terziaria, un idrossido o un carbonato di un metallo alcalino. Detta reazione può essere nel caso effettuata in presenza di un solvente, quale, ad esempio, un solvente dipolare aprotico, tipicamente dimetilformammide, dimetilacetammide, acetonitrile, dimetilsolfossido; un solvente etereo, tipicamente tetraidrofurano o diossano; un solvente alcolico, tipicamente un C1-C4alcanolo, ad esempio isopropanolo; acqua o una miscela di due o più, preferibilmente due o tre, dei solventi sopra elencati.
Preferibilmente la reazione di Suzuki, in accordo alla presente invenzione, è condotta in una miscela di tetraidrofurano e acqua impiegando carbonato di potassio come base.
In queste condizioni di reazione il composto di formula (III) o un suo sale, in particolare in forma cristallina, è ottenuto in alta resa e purezza chimica.
In particolare partendo dal composto di formula (IV), dove il gruppo uscente Y è bromo, R ed R’ sono entrambi H e Ar è fenile, il composto di formula (III) è ottenuto dopo cristallizzazione con una resa dell’80% e purezza chimica uguale o superiore al 98% valutata mediante HPLC, ed il composto di formula (II) è ottenuto con una analoga alta resa e purezza.
Impiegando invece le stesse condizioni di reazione, ma partendo dall’intermedio protetto come metiletere di formula D riportato nello schema, analogo al composto di formula (IV), gli autori della presente invenzione hanno trovato che il composto di formula (II) è invece ottenuto con una resa molto bassa e pari a circa il 50%.
Pertanto il procedimento della presente invenzione è particolarmente vantaggioso e il risultato ottenuto è sorprendente e del tutto inatteso, con particolare riferimento alle rese di procedimento e alla purezza dei prodotti ottenuti.
Un composto di formula (IV), o un suo sale, in particolare in forma cristallina è nuovo e costituisce un ulteriore oggetto della presente invenzione.
In un aspetto preferito dell’invenzione, il composto di formula (IV) è benzil 2-bromo-6-nitrofenil etere, cioè un composto di formula (IV) dove R ed R’ sono entrambi H, Ar è fenile e Y è bromo, preferibilmente in forma cristallina.
E’ in particolare oggetto della presente invenzione benzil 2-bromo-6-nitrofenil etere di formula (IV) in forma cristallina avente uno spettro XRPD come riportato in Figura 2 dove i picchi più intensi espressi in 2θ si riscontrano a circa 12,09; 13,21; 13,49; 15,42; 16,55; 17,81; 19,84; 21,28; 22,64; 22,85 ± 0,2°.
Si mette in rilievo che i composti di formula (III) e (IV), o un loro sale, possono essere efficientemente convertiti nel composto di formula (II), o un suo sale, che può quindi essere vantaggiosamente impiegato nella sintesi di Eltrombopag di formula (I), o un suo sale.
E’ pertanto un ulteriore oggetto dell’invenzione l’uso di un composto di formula (III) o (IV), o un loro sale, come intermedio in un procedimento per la preparazione di Eltrombopag di formula (I), o un suo sale.
Un composto di formula (V) o un suo sale è commercialmente disponibile, mentre un composto di formula (IV) può essere preparato per eterificazione di 2-bromo-6-nitrofenolo con un composto di formula (VI)
R Y
R'
Ar (VI)
dove Y, R, R’ ed Ar sono come sopra definiti.
La reazione di eterificazione può essere condotta nelle condizioni ben note all’esperto del ramo per la protezione dell’ossidrile fenolico come etere, ad esempio in presenza di una base organica o inorganica in un solvente.
Un sale di un composto di formula (I), (II), (III) oppure (IV) è preferibilmente un suo sale farmaceuticamente accettabile, ad esempio un sale noto nell’arte, quale ad esempio il sale di sodio, di potassio, di etanolammina, di bisetanolammina.
La conversione di un sale di un composto di formula (I), (II), (III) oppure (IV) nel corrispondente composto libero può essere effettuata mediante metodiche note nell’arte, ad esempio per sblocco del sale in condizioni acide, ad esempio per aggiunta di acido cloridrico.
La conversione di un composto di formula (I), (II), (III) oppure (IV) nel suo sale può essere effettuata mediante metodiche note nell’arte, ad esempio per trattamento del composto in forma libera con una base.
I seguenti esempi illustrano ulteriormente l’invenzione.
Esempio 1: Sintesi di benzil 2-bromo-6-nitrofenil etere di formula (IV)
In un pallone da 2 L munito di agitatore meccanico, refrigerante, termometro ed inertizzato in atmosfera di azoto si sospendono in acetone (600 ml) 2-bromo-6-nitrofenolo (100 g, 0,459 mol), K2CO3(74,2 g, 0,537 mol), KI (3,81 g, 23 mmol) e benzil cloruro (62,7 g, 0,495 mol). La miscela di reazione è scaldata alla temperatura di reflusso per 15 ore, quindi raffreddata a circa 25°C e filtrata su un pannello di celite. Il pannello è ulteriormente lavato con acetone e le fasi organiche sono riunite e concentrate a pressione ridotta. Il residuo così ottenuto è cristallizzato da esano (600 ml). Il prodotto solido è filtrato ed essiccato in stufa a 40°C a pressione ridotta. Si ottengono 126 g di benzil 2-bromo-6-nitrofenil etere (IV) con una resa del 90%.
Il composto di formula (IV) così ottenuto presenta uno spettro XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 2 dove i picchi più intensi espressi in 2θ si riscontrano a circa 12,09; 13,21; 13,49; 15,42; 16,55; 17,81; 19,84; 21,28; 22,64; 22,85 ± 0,2 ° in 2θ.
<1>H-NMR (CDCl3,300 MHz), δ: 7,86-7,75 (m, 2H); 7,67-7,50 (m, 2H) 7,46-7,32 (m, 3H); 7,14 (t, J=8.2 Hz, 1H); 5,19 (s 2H).
Esempio 2: Sintesi dell’acido 2’-benzilossi-3’-nitrobifenil-3-carbossilico di formula (III)
In un pallone da 100 mL munito di agitazione magnetica ed inertizzato in atmosfera di azoto si discioglie la trifenilfosfina (5,62 g, 21,4 mmol) in THF (50ml) e si addiziona il palladio acetato (1,6 g, 7,14 mmol). La sospensione è mantenuta in agitazione per un’ora a temperatura ambiente, quindi aggiunta ad una sospensione di benzil 2-bromo-6-nitrofenil etere (IV) (110g, 0.357 mol), ottenuto come nell’esempio 1, e K2CO3(128 g, 0.93mol) in THF (660 ml), preparata in un pallone da 1L inertizzato munito di agitazione meccanica, termometro e refrigerante. La miscela di reazione è quindi scaldata alla temperatura di riflusso e trattata con l’acido 3-carbossifenilboronico (65,2g, 0,393 mol), aggiunto solido a porzioni. La miscela di reazione è mantenuta alla stessa temperatura per 12 ore, quindi è raffreddata a circa 25°C, diluita con acqua (400 ml) e trattata con H2SO4concentrato (92 g, 0,94 mol). Il solvente è quindi distillato a pressione ridotta ed il prodotto è estratto in diclorometano (3 x 300 ml). Le fasi organiche riunite sono lavate con acqua, anidrificate su sodio solfato, filtrate e concentrate a pressione ridotta. Il residuo solido così ottenuto è sospeso in acqua (500 ml) e la sospensione scaldata a riflusso fino a completa dissoluzione. La soluzione è quindi raffreddata a circa 0°C ed il prodotto solido ottenuto è filtrato su buchner. Il solido è lavato con acqua e seccato in stufa a 50°C. Si ottengono 100 g di 2’-benzilossi-3’-nitrobifenil-3-carbossilico di formula (III) con una resa dell’80% ed una purezza HPLC superiore al 98%. Il composto di formula (III) così ottenuto presenta uno spettro XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 1 dove i picchi più intensi espressi in 2θ si riscontrano a circa 6,44; 8,42; 12,87; 15,57; 15,91; 18,35; 19,35; 20,25; 20,88; 22,46 ± 0,2°.
<1>H-NMR (DMSO-d6,300 MHz), δ: 8,12 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 7,92 (d, 1H); 7,82 (d, 1H), 7,76 (d 1H), 7,60 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,30-7,19 (m, 3H), 7,02-6,94 (m, 2H), 4,65 (s, 2H).
Esempio 3: Sintesi dell’acido 3’-ammino-2’-idrossibifenil-3-carbossilico di formula (II)
In un idrogenatore da 1L si pone la soluzione ottenuta dissolvendo il 2’-benzilossi-3’-nitrobifenil-3-carbossilico (97g, 0,278 mol), ottenuto come in Esempio 2, in metanolo (400 ml). Alla soluzione si aggiunge Pd/C al 5% (23,68 g, 13,9 mmol Pd, umidità circa 50%). La sospensione è inertizzata, posta ad una pressione di idrogeno di circa 4 bar e mantenuta in agitazione a circa 50°C per 8 ore. La sospensione è quindi raffreddata a circa 25°C e filtrata su un pannello di celite. Il pannello è lavato con metanolo caldo e le fasi organiche sono riunite e concentrate a pressione ridotta. Il residuo solido così ottenuto è sospeso in esano (400 ml) e la sospensione ottenuta è scaldata a 55°C per 2 ore. La sospensione è quindi raffreddata a circa 25°C, filtrata ed il solido seccato in stufa a 50°C. Si ottengono 50 g di acido 3’-ammino-2’-idrossibifenil-3-carbossilico (II) con una resa dell’80% ed una purezza HPLC superiore al 98%.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ: 8,12 (s, 1H), 7,81 (d, 1H) 7,63 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 6,75-6,60 (m, 2H), 6,45 (d, 1H).

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Un procedimento per la preparazione di un composto di formula (II), o un suo sale, O H2N<OH> OH (II) comprendente l’idrogenazione di un composto di formula (III), o un suo sale, O O2N OH R O R' Ar (III) dove ciascuno di R ed R’, uguali o diversi tra di loro, è indipendentemente H, un gruppo C1-C6alchile, oppure un gruppo arile e Ar è un gruppo arile; e, opzionalmente, la conversione di un composto di formula (II) così ottenuto in un suo sale o viceversa.
  2. 2. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, in cui l’idrogenazione è catalitica ed è condotta in presenza di idrogeno (H2) e di un catalizzatore metallico omogeneo o eterogeneo, ad esempio a base di palladio (Pd), platino (Pt), nickel (Ni), rodio (Rh) o rutenio (Ru), preferibilmente in presenza di un catalizzatore metallico a base di Pd.
  3. 3. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1 o 2, in cui l’idrogenazione è condotta in condizioni di transfer di idrogeno.
  4. 4. Un procedimento in accordo alle rivendicazioni 2 o 3, in cui il catalizzatore metallico è eterogeneo ed è preferibilmente palladio supportato su carbone (Pd/C).
  5. 5. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 4, in cui la concentrazione del metallo sul supporto inerte varia tra circa l’1% ed il 30%, preferibilmente tra circa il 5% e circa il 20%.
  6. 6. Un procedimento in accordo alle rivendicazioni 2-5, in cui la quantità molare di catalizzatore metallico impiegata, riferita al composto di formula (II) o un suo sale, è tipicamente compresa tra circa lo 0,1 ed il 10%, preferibilmente tra circa lo 0,5 ed il 5%.
  7. 7. Procedimento in accordo alle rivendicazioni 1-6, in cui la reazione di idrogenazione è condotta in presenza di un solvente organico, scelto nel gruppo comprendente un solvente polare aprotico, tipicamente dimetilformammide, dimetilacetammide, acetonitrile, dimetilsolfossido; un etere ciclico o aciclico; un solvente clorurato; un solvente apolare aprotico, tipicamente toluene o esano; un solvente polare protico, quale un C1-C6alcanolo lineare o ramificato, preferibilmente metanolo; acqua; un estere; un C3-C7chetone lineare o ramificato; un acido carbossilico; o miscele di due o più, preferibilmente due o tre, di detti solventi; o, in alternativa, la reazione di idrogenazione è condotta in una soluzione comprendente un acido minerale o una sua miscela con uno o più dei solventi organici sopra riportati.
  8. 8. Un composto scelto tra: - un composto di formula (III), o un suo sale, in particolare in forma cristallina, O O2N OH R O R' Ar (III) dove ciascuno di R ed R’, uguali o diversi tra di loro, è indipendentemente H, un gruppo C1-C6alchile, oppure un gruppo arile, e Ar è un gruppo arile; e - un composto di formula (IV), o un suo sale, in particolare in forma cristallina, O2N<Y> R O R' (IV) Ar dove R, R’ ed Ar sono come precedentemente definiti ed Y è un gruppo uscente.
  9. 9. Un procedimento in accordo alle rivendicazioni 1-7, comprendente inoltre la conversione di un composto di formula (II), o un suo sale, così ottenuto in Eltrombopag di formula (I), o un suo sale, O N N N OH H N OH O (I).
  10. 10. Un procedimento per la preparazione di un composto di formula (III), o un suo sale, come definito in rivendicazione 8, comprendente la reazione tra un composto di formula (IV), dove R, R’, Ar ed Y sono come definiti in rivendicazione 8, O2N<Y> R O R' Ar (IV) e l’acido boronico di formula (V), o un suo sale, OH O B H O OH (V) nelle condizioni di Suzuki.
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