ITMI20131987A1 - Dispositivi implantari antibatterici a base di titanio o sue leghe - Google Patents

Dispositivi implantari antibatterici a base di titanio o sue leghe

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ITMI20131987A1
ITMI20131987A1 IT001987A ITMI20131987A ITMI20131987A1 IT MI20131987 A1 ITMI20131987 A1 IT MI20131987A1 IT 001987 A IT001987 A IT 001987A IT MI20131987 A ITMI20131987 A IT MI20131987A IT MI20131987 A1 ITMI20131987 A1 IT MI20131987A1
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dda
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titanium
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Carlo Alberto Bignozzi
Francesco Carinci
Lallo Giuliana Di
Valeria Dissette
Massimo Ferrari
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Pavia Farmaceutici S R L
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Description

DESCRIZIONE
“DISPOSITIVI IMPLANTARI ANTIBATTERICI A BASE DI TITANIO O
SUE LEGHE”
La presente invenzione si riferisce in termini generali a dispositivi implantari di titanio o sue leghe, caratterizzati dal fatto di essere rivestiti superficialmente da una composizione antibatterica comprendente i cationi poliesametilene biguanide idrocloruro (PHMB), benzalconio cloruro (BZ) e didecildimetil ammonio cloruro (DDA).
Stato dell’arte
Il titanio e le sue leghe sono materiali largamente impiegati in implantologia grazie alle loro caratteristiche meccaniche e di biocompatibilità. Quando esposto all’ossigeno, il titanio tende ad ossidarsi incrementandone le caratteristiche intrinseche che ne favoriscono l’osteointegrazione.
L’osteointegrazione è un processo per il quale il materiale innestato (dispositivo implantare o impianto) determina un’attivazione del tessuto osseo nel quale è stato inserito, tale da determinare un’adesione del tessuto osseo al materiale. Il processo di osteointegrazione è estremamente complesso e non completamente chiarito. In esso intervengono meccanismi di controllo immunogenico (riconoscimento del self), meccanismi di osteoconduzione (processo per il quale il materiale innestato rappresenta un supporto alla neoproduzione di osso) e di osteoinduzione (processo per il quale il materiale innestato determina uno o più segnali molecolari che inducono la neosintesi di osso). Il processo di osteointegrazione può essere considerato ultimato in circa 60 giorni, corrispondenti al tempo di consolidamento delle fratture.
Per quanto riguarda gli impianti endoossei, un ruolo importante viene rivestito dall’effetto del materiale di cui sono composti, e dal design dell’impianto stesso. Entrambi i fattori, infatti, influiscono in vario grado sul processo di osteointegrazione.
Il titanio rappresenta ad oggi il materiale di prima scelta per le protesi dentali ed ortopediche in quanto unisce alle eccellenti proprietà meccaniche anche una elevata osteointegrazione.
Tuttavia, un problema che riguarda la fase precedente (fase preoperatoria) all’impianto di una protesi dentale ed ortopedico, sia durante la sua conservazione che la manipolazione, è il concreto pericolo di contaminazione della protesi stessa da parte di cariche microbiche presenti nell’ambiente. Negli studi medici e dentistici, infatti, sono normalmente presenti batteri di varia natura, che possono quindi contaminare l’impianto e trasmettersi al paziente. E’ quindi desiderabile mantenere i dispositivi prostetici liberi da ogni contaminazione microbica per un periodo di tempo più prolungato possibile, in modo da ottenere una migliore maneggiabilità del dispositivo stesso, senza il bisogno di ricorrere ad ambienti protetti o a particolari precauzioni igienico-sanitarie.
Resta pertanto il bisogno di ottenere dispositivi implantari che associno alle proprietà osteointegrative richieste, anche un’attività antimicrobica, particolarmente apprezzabile soprattutto nella fase pre-operatoria. I richiedenti hanno ora trovato che grazie all’uso di una composizione comprendente i cationi: poliesametilene biguanide idrocloruro (PHMB), benzalconio cloruro (BZ) e didecildimetil ammonio cloruro (DDA), è possibile preparare una miscela antibatterica, utile per il rivestimento, mediante adsorbimento, di dispositivi implantari realizzati in titanio o sue leghe, mantenendo sostanzialmente invariate le potenzialità osteointegrative del metallo e conferendo, inoltre, un’elevata azione antibatterica.
Sommario dell’invenzione
In un primo aspetto, l’invenzione si riferisce ad un dispositivo implantare in titanio o sue leghe rivestito superficialmente mediante adsorbimento di una composizione antimicrobica comprendente: poliesametilene biguanide idrocloruro (PHMB), benzalconio cloruro (BZ) e didecildimetil ammonio cloruro (DDA).
In un ulteriore aspetto, l’invenzione riguarda un procedimento per la realizzazione del suddetto dispositivo implantare rivestito, che comprende il contatto superficiale di un dispositivo implantare in titanio o sue leghe con una composizione, preferibilmente idroalcolica, contenente PHMB, BZ e DDA, seguito da eventuale lavaggio e successivo essiccamento.
Descrizione delle figure
Figure 1: immagine di una piastra contenente le specie batteriche S. aureus, E. coli, E. hirae, P. aeruginosa e la specie fungina C. albicans, in cui è posto un impianto in titanio non trattato.
Figura 2: immagine di una piastra contenente le specie batteriche S. aureus, E. coli, E. hirae, P. aeruginosa e la specie fungina C. albicans, in cui è posto un impianto in titanio della presente invenzione, rivestito utilizzando una composizione idroalcolica (etanolo/acqua) comprendete DDA 5%, BZ 5% e PHMB 10%. La permanenza nella piastra è stata prolungata per 60 minuti.
Figura 3: immagine relativa ad una condizione uguale a quella utilizzata in figura 2, in cui la permanenza nella piastra è stata prolungata per 120 minuti.
Descrizione dettagliata
“Percentuale in volume” (% v/v) indica la quantità in volume del singolo componente rispetto al volume finale della composizione antibatterica. Analogamente, “percentuale in peso” (% p/p) indica il peso del singolo componente rispetto al peso finale della composizione.
In una forma di realizzazione, il presente dispositivo implantare rivestito per adsorbimento è ottenuto mediante un processo che prevede l’utilizzo di una miscela idroalcolica in forma di soluzione comprendente acqua e opportuno alcool, in cui sono stati disciolti i cationi organici antibatterici PHMB, BZ, e DDA. A questo riguardo, con il termine “soluzione” si intende indicare una fase liquida sostanzialmente omogenea e priva di corpi di fondo o precipitati.
Il dispositivo implantare (o impianto) in titanio o sue leghe della presente invenzione è caratterizzato dal fatto di essere rivestito superficialmente mediante adsorbimento dei cationi organici: poliesametilene biguanide idrocloruro (PHMB), benzalconio cloruro (BZ) e didecildimetil ammonio cloruro (DDA).
Il prodotto benzalconio cloruro (CAS No. 63449-41-2), ha la seguente formula di struttura generale:
in cui il gruppo R è un gruppo alchile lineare o ramificato avente da 8 a 18 atomi di carbonio.
Il poliesametilene biguanide (CAS No.32289-58-0) ha la seguente formula di struttura generale:
mentre il didecil dimetil ammonio cloruro (CAS No. 7173-51-5), ha la seguente formula di struttura:
Dette sostanze sono caratterizzate da un potente effetto battericida con un ampio spettro d’azione ed una bassa tossicità. Il loro probabile meccanismo d’azione antibatterica consiste nella distruzione della membrana cellulare della specie microbica. Il BZ, il DDA e la PHMB sono prodotti commerciali, disponibili sia come solido che in soluzione acquosa, che possono essere entrambi utilizzati nella preparazione del presente impianto, come qui descritto e rivendicato.
Come sopra accennato, i Richiedenti hanno sorprendentemente trovato che i cationi organici di DDA il BZ e la PHMB possono essere utilizzati per la realizzazione di una composizione antibatterica, da utilizzare per il rivestimento stabile (totale o anche parziale) della superficie di un dispositivo implantare in titanio o sue leghe, mediante adsorbimento. In questo modo, il dispositivo risultante presenta sia proprietà osteointegrative che un’elevata attività antimicrobica, utile al fine di ridurre le possibilità di contaminazione da agenti esterni, soprattutto in fase preoperatoria.
Vantaggiosamente, infatti, il dispositivo rivestito dell’invenzione è in grado di adsorbire stabilmente i cationi indicati, mantenendo la sua attività antimicrobica per un lungo periodo di tempo, anche superiore a 30 giorni dalla deposizione del rivestimento. Il dispositivo, pertanto, può essere preparato anche diversi giorni prima del suo utilizzo, senza che siano necessarie particolari condizioni o trattamenti di conservazione. I Richiedenti hanno inoltre notato che il presente impianto rivestito per adsorbimento mantiene per diversi mesi una condizione accettabile di sterilità, anche se viene lasciato in presenza dei contaminanti microbici normalmente presenti nell’ambiente di utilizzo, quali ad esempio negli ambulatori medici e dentistici.
In una forma di realizzazione preferita dell’invenzione, il dispositivo implantare presenta una superficie adsorbita con BZ e DDA in una concentrazione totale compresa tra 1% e 25% p/p, e PHMB in una concentrazione compresa fra il 2% e 10% p/p.
In una forma particolarmente preferita, la superficie comprende BZ, DDA e PHMB adsorbiti in quantità comprese tra 5 e 10% p/p, essendo valori di BZ e DDA del 5% e di PHMB del 10% ancor più preferiti.
Inoltre, i tre cationi organici indicati possono essere presenti nella composizione rivestente (e quindi sulla superficie dell’impianto) in rapporto 1:1:1 tra loro, o preferibilmente in presenza di un eccesso di PHMB, ancor più preferibilmente in rapporto 2:1 rispetto a DDA e BZ. In questo modo, l’attività antimicrobica della composizione di rivestimento è in grado di esplicare la sua funzione in tempi molto rapidi, e di mantenerla sostanzialmente invariata anche per mesi, come supportato ad esempio dalla qui acclusa parte sperimentale.
Preferibilmente, il presente dispositivo è rivestito completamente (inteso per almeno il 99% della sua superficie) o anche parzialmente (inteso per un’area superficiale compresa tra 1 e 99%), a seconda ad esempio del tipo di dispositivo e delle applicazioni a cui può essere destinato.
In un ulteriore aspetto, l’invenzione si riferisce al presente dispositivo implantare in forma di: impianto dentale, ortopedico, viti di connessioni e parti trascutanee e transmucose. Preferibilmente il dispositivo è un impianto dentale od ortopedico, ancor più preferibilmente una vite. A questo proposito, sono particolarmente preferite: viti di guarigione (che si applicano provvisoriamente, avvitandole, sulla radice dentale impiantata, la cui finalità è quella di promuovere la guarigione e l'adattamento dei tessuti molli gengivali che andranno a circondare la corona dentale definitiva); viti tappo (o viti di guarigione che vengono poste all’interno dell’impianto al termine del posizionamento e che servono da guida alla gengiva per la rimarginazione dei tessuti sopra l’impianto stesso nella fase di guarigione); viti di serraggio che fissano gli abutment agli impianti con la finalita’ di ottenere un effetto antimicrobico all’interno della connessione impianto-abutment.
In una forma di realizzazione ugualmente preferita, il presente dispositivo implantare è in forma di: abutment (o moncone, in odontoiatria identifica la parte protesica staccata ed emergente dalla gengiva di un impianto endoosseo); impianto monofasico nella parte transmucosa e protesica; parte protesica, tipica ad esempio delle strutture metalliche che supportano le corone protesiche; vite ortopedica nella parte transcutanea; distrattore ortopedico, maxillofacciale ed odontoiatrico-ortodontico per la parte transcutanea e trans mucosa, e set chirurgico implantologico in generale. In ogni caso, il dispositivo rivestito dell’invenzione è in grado di mantenere la sua attività antimicrobica sostanzialmente invariata nel tempo, anche per periodi superiori ad un mese, senza che siano necessarie specifiche condizioni di conservazione o di mantenimento. In questo modo, l’impianto può essere maneggiato dall’operatore con più tranquillità e in condizioni igienico sanitarie tipiche dell’ambiente medicale in cui il presente dispositivo viene impiantato.
A supporto di ciò, le qui accluse figure mostrano chiaramente che quando una protesi di titanio non rivestita viene immersa in un ambiente ricco di batteri, non si osserva alcun effetto antibatterico (Figura 1). Al contrario, quando un impianto in titanio rivestito secondo la presente invenzione viene immerso nello stesso ambiente, per tempi di 60 e 120 minuti (Figure 2 e 3), si osserva un’elevata azione antibatterica, che dura nel tempo e permette l’utilizzo dell’impianto rivestito in modo sicuro e continuativo.
In un ulteriore aspetto, l’invenzione si riferisce anche ad un procedimento per la realizzazione del dispositivo implantare rivestito di cui sopra, che comprende il contatto del dispositivo di partenza a base di titanio o sue leghe con una composizione comprendente: poliesametilene biguanide idrocloruro (PHMB), benzalconio cloruro (BZ) e didecildimetil ammonio cloruro (DDA), seguito da eventuale lavaggio e successivo essiccamento. Preferibilmente, detto contatto avviene mediante immersione del dispositivo in una soluzione comprendente i suddetti composti, ancor più preferibilmente, in una soluzione idroalcolica.
Pertanto, in una forma di realizzazione, l’invenzione si riferisce ad un procedimento per la realizzazione del presente dispositivo implantare, che comprende i passaggi di:
a) contatto superficiale di un dispositivo implantare in titanio o sue leghe con una soluzione, preferibilmente idroalcolica, contenente BZ, DDA e PHMB;
b) eventuale lavaggio della superficie del dispositivo trattata;
c) essiccamento della superficie del dispositivo ottenuto.
Come sopra accennato, in una forma preferita del processo, il passaggio a) avviene mediante l’utilizzo di una miscela idroalcolica comprendente BZ, DDA e PHMB, intesa comprendere acqua ed almeno un alcool avente da 1 a 6 atomi di carbonio, ancor più preferibilmente etanolo o isopropanolo. In una forma di realizzazione pertanto, il presente dispositivo implantare in titanio o sue leghe è caratterizzato dal fatto di essere ottenuto (o ottenibile) mediante rivestimento con una composizione antimicrobica idroalcolica, preferibilmente acqua/etanolo, comprendente PHMB, DDA e BZ, questi ultimi ancor più preferibilmente nelle concentrazioni sopra indicate.
A questo proposito, particolarmente preferite sono miscele idroalcoliche comprendenti alcol ed acqua in rapporto compreso tra 1:1 e 1:3, essendo percentuali in volume rispetto al volume totale di alcool comprese tra 20% e 60% v/v particolarmente preferite.
In un’ulteriore forma di realizzazione, il passaggio a) del presente processo avviene per immersione del dispositivo, ancor più preferibilmente utilizzando una composizione in forma di soluzione idroalcolica comprendente alcool etilico 50% v/v e acqua 30% v/v. A seconda tipicamente della concentrazione della soluzione idroalcolica utilizzata, il rivestimento superficiale può avvenire per immersione ad esempio per un tempo compreso tra 10 e 180 minuti, a temperatura ambiente, intesa come compresa tra 15 e 40° C.
Eventualmente, al termine del passaggio a) il dispositivo trattato viene sottoposto ad un lavaggio con un alcool avente da 1 a 6 atomi di carbonio, preferibilmente con alcol etilico o alcol isopropilico. In questo modo è possibile eliminare l’eccesso dei componenti PHMB, DDA e BZ non direttamente a adsorbiti sulla superficie dell’impianto. Dopo l’eventuale lavaggio, il dispositivo rivestito viene sottoposto al passaggio c) di essiccamento, che può essere condotto ad esempio mediante flusso d’aria, preferibilmente a temperature comprese fra 20 e 60°C. In questo modo è possibile eliminare i residui di alcool e/o acqua, permettendo l’adsorbimento definitivo e stabile nel tempo dei i cationi BZ, DDA e PHMB sulle superficie del dispositivo.
A questo proposito, va notato il fatto che la quantità di BZ, DDA e PHMB che rivestono l’impianto possono essere calibrate modificando la concentrazione della soluzione e/o i tempi di trattamento, essendo inteso che maggiori concentrazioni e/o tempi più lunghi permettono il rivestimento dell’impianto con una maggiore quantità di BZ, DDA e PHMB. Ulteriori caratteristiche e vantaggi dell’invenzione risulteranno maggiormente dalla descrizione di alcuni esempi di realizzazione, fatta qui di seguito a titolo indicativo e non limitativo.
PARTE SPERIMENTALE
Esempio 1: Analisi XPS di impianti in titanio trattati con soluzioni alcoliche di BZ, DDA E PHMB.
L’analisi XPS della superficie evidenzia in modo chiaro l’avvenuto grafting superficiale della sostanza organica, testimoniato dall’aumento delle specie N e C, ben superiore alle concentrazioni atomiche già presenti sul campione di controllo (bianco).
Il tempo di rivestimento a 5 ore non modifica sensibilmente le concentrazioni atomiche delle specie N e C, già rivelate dopo 3 ore di rivestimento.
Preparazione dispositivo dell’invenzione
E’ stato eseguito un test preliminare immergendo piastrine in titanio da 1 cm<2>in soluzioni idroalcoliche contenenti rispettivamente DDA al 10% p/p, BZ 10% p/p, e PHMB 10% p/p, per un tempo pari a 45 minuti allo scopo di verificare la capacità di adsorbimento dei diversi attivi antimicrobici sulla superficie del titanio. Le piastrine sono state quindi immerse in alcol etilico per 5 minuti e poi essiccate in flusso d’aria a 50° C.
Tabella 1: dati ottenuti, espressi in % atomica e la posizione energetica della Binding Energy, B.E. in electron volt (eV).
% Atomica
Ti2p C1s N1s 01s (B.E.eV)
Ti bianco 18.4 20.4 1.9 58.2
(459) (285.5) (401) (530.5)
DDA 10.7 35.5 10.0 37.9
(459) (286) (400.5) (531)
PHMB 10.9 34.8 9.5 40.8
(459.5) (286) (400.5) (531)
BZ 10.0 34.1 9.2 41.7
(459) (286) (400.5) (531)
Dalla tabella si evince chiaramen :e l’aumen :o della concentrazione sia di C che di N nei campioni trattati rispetto al Ti di controllo (C da 20 a ca 35; N da 2 a ca 10). Le posizioni energetiche dei relativi livelli elettronici non variano sensibilmente entro 0.5 eV.
Sono stati quindi eseguiti test immergendo piastrine in Titanio in soluzioni alcoliche contenenti la miscela dei tre attivi in concentrazione p/p pari a: DDA, 5%, BZ 5% e PHMB 10% per tempi di 1 h, 3h, e 5 h.
Tabella 2: risultati in % atomica che evidenziano l'assorbimento dei cationi organici antimicrobici.
CONCENTRAZIONE ATOMICA
bianco EtOH EtOH EtOH
1 ora 3 ore 5 ore
C1 23,33 45,33 58,05 57,73
N1 6,89 14,70 24,78 25,29
01 45,97 24,35 7,43 6,77
Ti1 10,20 2,85 0,00 0,00
Si2 9,78 8,09 4,20 4,37
AI2 3,03 1 ,18 0,00 0,00
CI1 0,58 3,44 5,54 5,84
Zn1 0,22 0,06 0,00 0,00
100,00 100,00 100, 00 100,00 Nella tabella 2, l’indicazione ETOH 1 ora, 3 ore e 5 ore fa riferimento ai tempi di immersione degli impianti in titanio in soluzioni aventi la seguente composizione:
alcool etilico 50% v/v, acqua 30% v/v, BZ 5% p/p, DDA 5% p/p, PHMB 10% p/p.
In tutti i casi, dopo la fase di adsorbimento dei cationi organici, è stato effettuato un lavaggio delle piastrine attraverso immersione in alcol etilico per 5 minuti e il successivo essiccamento in corrente d’aria.
Si osserva che la superficie del campione bianco evidenzia la presenza di contaminazioni di Al e Zn, che vengono ricoperte dal componente organico depositato, così come nel caso del titanio (Ti) che non risulta più visibile dopo 3 ore di trattamento. Sono presenti anche Si e Cl, quest’ultimo aumenta con la deposizione del componente organico.
Esempio 2: Valutazione dell’attività antimicrobica di impianti in titanio trattati con la composizione dell’invenzione.
Gli impianti dentali trattati con una soluzione contenente alcool etilico 50% v/v, acqua 30% v/v, BZ 5% p/p, DDA 5% p/p, PHMB 10% p/p, e lasciati in immersione per tempi pari a 60 e 120 min, seguito da lavaggio in alcol etilico ed essiccamento in corrente d’aria, sono stati sottoposti all’analisi microbiologica al fine di valutare l’attività microbicida del rivestimento realizzato sulla loro superficie.
L’attività antimicrobica è stata valutata nei confronti dei seguenti microrganismi: Escherichia coli, Staphyloccoccus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus hirae, Candida albicans.
Esempio 3. PROCEDURA SPERIMENTALE
3.1 SISTEMA DI SAGGIO
Microrganismi
Sono stati utilizzati i seguenti ceppi test:
Pseudomonas aeruginosa ATCC 15442
Staphylococcus aureus ATCC 6538
Escherichia coli ATCC 10536
Enterococcus hirae ATCC 10541
Candida albicans ATCC 10231
I ceppi provengono dal Diagnostic International Distribution SpA.
I ceppi batterici sono stati mantenuti congelati in brodo di coltura e glicerolo al 50% (v/v); prima dell’utilizzo sono stati trapiantati su slant di TSA e conservati in frigorifero a 4° C ± 2° C.
Candida albicans è stata mantenuta congelata in brodo di coltura e glicerolo al 50%
(v/v); prima dell’utilizzo è stata trapiantata su slant di Malt Extract Agar e conservata in frigorifero a 4° C ± 2° C.
3.2 TERRENI COLTURALI E REAGENTI
Terreni
Tryptone Soya Agar (TSA) per i ceppi batterici e Malt Estract Agar (MEA) per Candida albicans.
Diluente
Triptone, digestione
pancreatica di caseina 1.0 g OXOID
NaCl 8.5 g MERCK
Acqua distillata q.b. 1000 ml
3.3 APPARECCHIATURA
- Stufa per la sterilizzazione a secco KW
- Autoclave a vapore COLUSSI
- Termostato MEMMERT
- Agitatore Vortex VELP
- Cronometro VWR
- Micropipette THERMO SCIENTIFIC
3.4. ESECUZIONE DEL SAGGIO
Preparazione delle sospensioni di prova
I ceppi batterici e il ceppo di Candida albicans, una volta scongelati, sono stati trapiantati per 2 volte di seguito su slant di TSA (MAE per Candida albicans) e incubati a 37°C ± 1°C per 18 ore, ottenendo la coltura di lavoro. Entro 2 ore dall’inizio del test la coltura di lavoro è stata sospesa in diluente usando palline di vetro e la sospensione è stata diluita fino ad ottenere una conta da 1.5 x 10<6>a 5.0 x 10<6>ufc/ml (sospensione di prova). Conta delle sospensioni di prova
Sono state effettuate diluizioni seriali in diluente fino a 10<-5>- 10<-6>delle sospensioni di prova aventi concentrazione da 1.5 x 10<6>a 5.0 x 10<6>ufc/ml. E’ stato effettuato un conteggio in doppio per inclusione in Agar. E’ stato determinato il numero di ufc/ml della sospensione dopo un periodo di incubazione di 24 ore a 37°C ± 1°C.
Rivestimenti degli impianti dentali
I rivestimenti sono stati realizzati con la seguente procedura:
1) lavaggio degli impianti con acqua distillata
2) rivestimento con la soluzione antimicrobica contenente alcool etilico 50%, acqua 30%, BZ 5%, DDA 5% PHMB 10% con tempi di immersione pari a 60 minuti e 120 minuti
3) lavaggio per immersione in etanolo per 5 minuti.
4) essiccamento in corrente d’aria.
Esecuzione del saggio
Per ogni ceppo dei microrganismi è stata allestita una provetta contenente 5 ml di sospensione di prova avente una concentrazione tra 1.5 x 10<6>e 5.0 x 10<6>ufc/ml. Successivamente, da ogni provetta è stato prelevato 1 ml e posto in un'unica provetta che contiene quindi, alla fine della procedura, una miscela di tutti i ceppi dei microrganismi aventi concentrazione compresa nell’intervallo 1.5 x 10<6>- 5.0 x 10<6>ufc/ml.
Gli impianti dentali, trattati e non trattati, sono stati immersi nelle miscele di prova, contenenti le specie microbiche, ed estratti dopo 30 secondi. I campioni sono stati lasciati sotto cappa sterile a contatto con l’aria per un tempo pari a 5 minuti. Al termine di questo tempo, gli impianti sono stati messi in piastre Petri e ricoperti con terreno di coltura liquido, mantenuto alla temperatura di 50° C. Le piastre Petri sono state poste in agitazione per 1 minuto, al fine di favorire la diffusione omogenea in tutta la piastra dei microrganismi adesi alla superficie dei campioni e il terreno è stato poi lasciato solidificare. Le piastre Petri sono state infine poste in cella di incubazione a 37° C per 24 ore.
Trascorso questo tempo le piastre sono state esaminate valutando lo sviluppo delle colonie batteriche e fungine.
Esempio 4: RISULTATI
Saggio preliminare
Tabella 3 - Valori di concentrazione (ufc/ml) delle sospensioni di prova
CONCENTRAZIONE DELLE MICROORGANISMI TEST SOSPENSIONI DI PROVA (ufc/ml) Staphylococcus aureus (ATCC 6538) 3.71x10<tì>Pseudomonas aeruginosa (ATCC 15442) 2.18x10<tì>Escherichia coli (ATCC 10536) 1.94x10<tì>Enterococcus hirae (ATCC 10541) 1.70x10<tì>Candida albicans (ATCC 10231) 3.26x10<tì>
Saggio vero e proprio
Le immagini in Figura 1 , 2 e 3 rappresentano lo sviluppo di piastre dove sono stati posti gli impianti dentali trattati con la procedura descritta sopra e non trattati dopo il contatto con la miscela di prova contenente le specie batteriche S. aureus, E. coli, E. hirae, P. aeruginosa e la specie fungina C. albicans.
Come evidenziato nelle immagini delle Figure 1-3 gli impianti dentali dell’invenzione rivestiti con la miscela DDA, BZ, PHMB dimostrano una elevata attività antimicrobica, inducendo la totale mortalità delle cellule microbiche. L’attività è stata osservata inalterata per impianti immersi nella soluzione antimicrobica per 60 o 120 min.
Va notato il fatto che l’impianto delle Figure 1-3 è stato immerso in soluzioni di microrganismi estremamente concentrate (>10<6>ufc/ml) e pertanto la superficie del dispositivo implantare è venuta a contatto con milioni di cellule microbiche. L’elevata attività antimicrobica è stata verificata per tutti i ceppi test considerati ed è stata confermata anche a distanza di 30 giorni dal trattamento iniziale.
Risulta evidente che i cationi antimicrobici si adsorbono in modo stabile sulla superficie di impianti metallici costituiti da titanio, conferendo alla loro superficie un’elevata proprietà microbicida, che si mantiene inalterata per tempi considerevoli dalla applicazione, pur mantenendo gli impianti esposti a contaminazioni derivanti dalle specie microbiche ambientali.

Claims (13)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Dispositivo implantare in titanio o sue leghe, rivestito superficialmente mediante adsorbimento di una composizione antimicrobica comprendente: poliesametilene biguanide idrocloruro (PHMB), benzalconio cloruro (BZ) e didecildimetil ammonio cloruro (DDA).
  2. 2. Dispositivo implantare secondo la rivendicazione 1, avente una superficie adsorbita con BZ e DDA in una concentrazione totale compresa tra 1% e 25% p/p, e PHMB in una concentrazione compresa fra il 2% e 10% p/p. peso.
  3. 3. Dispositivo implantare secondo la rivendicazione 2, avente una superficie adsorbita con BZ e DDA in una concentrazione del 5% rispettivamente, e PHMB del 10% p/p.
  4. 4. Dispositivo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, adsorbito per almeno il 90% della sua superficie.
  5. 5. Dispositivo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti in forma di: impianto dentale, ortopedico, viti di connessioni, parti trascutanee e transmucose.
  6. 6. Dispositivo secondo la rivendicazione 5, in forma di: vite di guarigione; vite tappo; vite di serraggio, abutment, impianto monofasico nella parte transmucosa e protesica, parte protesica, vite ortopedica nella parte transcutanea, distrattore ortopedico, maxillofacciale ed odontoiatrico-ortodontico per la parte transcutanea e trans mucosa.
  7. 7. Procedimento per la realizzazione del dispositivo implantare secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, che comprende i passaggi di: a) contatto superficiale di un dispositivo implantare in titanio o sue leghe con una soluzione, preferibilmente idroalcolica, contenente BZ, DDA e PHMB; b) eventuale lavaggio della superficie del dispositivo trattata; c) essiccamento della superficie del dispositivo ottenuto.
  8. 8. Procedimento secondo la rivendicazione 7, in cui il contatto superficiale del passaggio a) avviene mediante immersione del dispositivo in detta soluzione.
  9. 9. Procedimento secondo la rivendicazione 7 o 8, in cui la soluzione idroalcolica del passaggio a) è una soluzione comprendente: acqua, almeno un alcool avente da 1 a 6 atomi di carbonio, PHMB, DDA e BZ.
  10. 10. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 7-9 , in cui detto alcool è presente in quantità comprese tra 20% e 60% v/v.
  11. 11. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 7-10, in cui detto alcool è etanolo o isopropanolo.
  12. 12. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 7-11, in cui la soluzione idrolacolica del passaggio a) è una soluzione comprendente: acqua 30% v/v, etanolo 50% v/v, DDA 5%, BZ 5%, PHMB 5% oppure 10% p/p.
  13. 13. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 7-12, in cui il passaggio c) di essiccamento è condotto mediante flusso d’aria a temperature comprese fra 20° C e 60° C.
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