ITMI20132041A1 - Derivati dell'acido gamma-idrossibutirrico, loro preparazione e loro uso medico. - Google Patents

Description

Deposito della domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo:

“DERIVATI DELL’ACIDO GAMMA-IDROSSIBUTIRRICO, LORO PREPARAZIONE E LORO USO MEDICO’

*;;CAMPO DELL’INVENZIONE ;La presente invenzione riguarda derivati dell’acido gamma-idrossibutirrico (GHB), loro preparazione e loro impiego medico ;La presente invenzione origina nel settore farmaceutico, in particolare nel campo dei medicinali ad azione sul sistema nervoso centrale (SNC) e delle dipendenze, in particolare dipendenza da etanolo. ;STATO DELLA TECNICA ;L’acido gamma-idrossi butirrico è un noto agente ipnoinducente che trova applicazione nel trattamento di alcuni stati patologici del sistema nervoso centrale tra cui narcolessia, disturbi del sonno, sindrome dell’apnea notturna ostruttiva, insonnia associata con schizofrenia, sedazione eccessiva, tremore essenziale, sindrome del l'affaticamento cronico ed insonnia cronica. ;L’acido gamma-idrossi butirrico è noto con l'acronimo GHB. ;L’acido gamma idrossibutirrico trova indicazione specifica di utilizzo nel trattamento della dipendenza da etanolo, in particolare per ridurre o prevenire i sintomi dell’astinenza da alcool. Il GHB è inoltre indicato per ridurre l’incidenza delle recidive dell’alcolismo, ridurre il desiderio e la dipendenza cronica di alcool e nella sindrome di astinenza etilica. ;Generalmente, l’acido gamma-idrossi butirrico viene utilizzato in forma salificata, tipicamente come sale di sodio, noto anche con la denominazione di sodio oxibato. ;Il sodio oxibato nel trattamento della sindrome da astinenza da alcool ha avuto un ottimo riscontro nel campo medico poiché la sua somministrazione è pressoché scevra dagli effetti collaterali che accompagnano l’assunzione del disulfiram, un principio attivo nel trattamento della dipendenza da alcool la cui assunzione è collegata alla “sindrome di acetaldeide”, un effetto collaterale che in alcuni casi è risultato fatale per il paziente che l’assumeva. ;Ulteriori sostanze farmacologiche ad attività psicotropa, approvate dall'EMA e dalla FDA per il trattamento delle patologie alcol-correlate, quali il Naltrexone e l'Acamprosato, hanno dimostrato, in recenti trials internazionali, una modesta attività clinica. ;Da un punto di vista farmacologico l’uso del GHB in forma salificata non è però del tutto scevro dal presentare inconvenienti. In particolare il GHB in forma salificata, a fronte di una modesta tossicità per l’organismo, presenta un profilo farmacocinetico (PK) piuttosto inadeguato. Infatti il farmaco viene assorbito in maniera particolarmente rapida lungo il tratto gastrointestinale per cui si ottiene il picco di concentrazione massima di principio attivo dopo soli 30-45 minuti dall’assunzione. Poiché l’emivita del GHB è limitata a ca. 20-25 minuti questo principio attivo richiede di essere somministrato più volte nel corso della giornata. Le indicazioni di uso prevedono una frequenza di somministrazione comunque non inferiore alle 3 somministrazioni al giorno. ;Nello specifico, la posologia minima prevista per l'alcol dipendenza è pari a 3 somministrazioni al giorno mentre per la narcolessia si somministra il farmaco al momento di coricarsi e nelle successive 2.5 - 4 ore, durante la notte, riducendo considerevolmente la compliance del paziente e in alcuni casi mettendo a rischio la riuscita della terapia. ;Il non favorevole profilo farmacocinetico del GHB riduce quindi la compliance del farmaco per il paziente e, considerato anche che la popolazione target del trattamento è spesso restia ad assumere farmaci con costanza, rappresenta un limite ad un uso efficace e, non ultimo, al suo successo commerciale. ;Allo stato attuale si sente quindi l’esigenza di disporre di nuovi farmaci o profarmaci idonei al trattamento dell’alcolismo e della sindrome da dipendenza da alcool che non presentino effetti collaterali severi come quelli riscontrati con l’uso di disulfiram e che nel contempo abbiamo un profilo farmacocinetico più favorevole di GHB. ;Uno degli scopi generali della presente invenzione consiste nel fornire nuovi farmaci per il trattamento dell’alcoolismo e nella sindrome di dipendenza da alcool con un favorevole rapporto rischio/beneficio, la cui assunzione non comporti gravi effetti collaterali. ;Un altro scopo dell’invenzione consiste nel fornire profarmaci del GHB provvisti di un profilo farmacocinetico più favorevole del GHB. ;;SOMMARIO DELL’INVENZIONE ;Gli inventori hanno individuato la possibilità di realizzare profarmaci del GHB provvisti di una porzione o struttura molecolare che può essere eliminata attraverso una o più reazioni portando alla liberazione della molecola farmacologicamente attiva. ;I composti dell’invenzione hanno un profilo farmacocinetico migliorato rispetto al GHB per cui presentano una durata di azione superiore al GHB ed ai suoi Sali. Conseguentemente i composti dell'invenzione trovano applicazione in ambito medico in particolare nel trattamento di forme di tossicodipendenza da sostanze psicotrope e/o nel trattamento dell’alcolismo e della sindrome di astinenza da alcool. ;In accordo ad un primo aspetto la presente invenzione fornisce un derivato dell’acido gamma-idrossibutirrico (GHB) di formula (I): ;o ;;(I) ;un suo sale farmaceuticamente accettabile o un suo isomero, in cui ;X indica R1, -NHR1, ;dove R1 è H, gruppo CrCi6alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile facoltativamente sostituito, arile facoltativamente sostituito, eteroarile facoltativamente sostituito, eterociclo facoltativamente sostituito; e ;Y indica O, ;oppure un residuo di formula (i) ;o ;;;(A) ;(i) ;dove A, se presente, è -(CR2R3)-, o -(CR2R3)-(CR’2R’3)-, ;R2, R3, R’2 ed R’3 sono, indipendentemente l’uno dall’altro, H, gruppo C1-C16 alchile, alchenile, alchinile, cìcloalchile facoltativamente sostituito, arile facoltativamente sostituito, eteroarile facoltativamente sostituito, eterociclo facoltativamente sostituito, oppure R2 ed R3 e/o R’2 ed R’3 sono fusi insieme a formare un anello C5-C8 alifatico, aromatico o eteroaromatico, facoltativamente sostituito, ;oppure un residuo di formula (ii) ;;(ii) ;dove R4 è un gruppo C1-C16 alchile, alchenile, alchinile, cìcloalchile facoltativamente sostituito, arile facoltativamente sostituito, eteroarile facoltativamente sostituito, eterociclo facoltativamente sostituito, ;oppure un residuo di formula (iii) ;;(iii) ;dove (B) è -(CR5R6)-, o -(CR5R6)-(CR’5R’6)-, ;R5, R6, R’5 ed R'6 sono, indipendentemente l’uno dall’altro, H, gruppo C1-C16 alchile, alchenile, alchinile, cìcloalchile facoltativamente sostituito, arile facoltativamente sostituito, eteroarile facoltativamente sostituito, eterociclo facoltativamente sostituito, oppure R5 ed R6 e/o R’5 ed R’6 sono fusi insieme a formare un anello C5-C8 alifatico, aromatico o eteroaromatico, facoltativamente sostituito, ;oppure un residuo di formula (iv) ;O ;;dove R7 è H, un gruppo C1-C16 alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile facoltativamente sostituito, arile facoltativamente sostituito, eteroarile facoltativamente sostituito, eterociclo facoltativamente sostituito. ;Sotto un altro aspetto, la presente invenzione concerne un procedimento di preparazione di tale derivato dell’acido gamma-idrossibutirrico (GHB) di formula (I), comprendente le fasi di: ;a) fornire un precursore di formula (Z) ;o ;;(Z) ;in cui Z è -0(A)C00H, -NHR4, -0(B)0H, -NHCH2(R7)COOH; e ;b) fare reagire il precursore di formula (Z) con tetraidrofurano (THF) oppure con diidrofurano (DHF) a dare il derivato di formula (I). ;Sotto un ulteriore aspetto, la presente invenzione concerne l’uso di detto derivato dell’acido gamma-idrossibutirrico (GHB) di formula (I) nel trattamento delle malattie o affezioni del SNC sensibili al trattamento con GHB, nonché della dipendenza da etanolo o del trattamento o prevenzione dell’alcolismo, in generale. Sotto un ancora ulteriore aspetto, la presente invenzione concerne una composizione farmaceutica comprendente almeno un derivato di formula (I) ed almeno un veicolo farmaceuticamente accettabile. ;Le caratteristiche ed i vantaggi della presente invenzione saranno evidenti dalla descrizione dettagliata di seguito riportata, dagli esempi realizzativi forniti a titolo illustrativo e non limitativo, e dalle annesse Figure, in cui: ;- Figura 1 mostra la curva della concentrazione sierica di GHB vs tempo, registrata in seguito alla somministrazione i.v. di GHB 50 mg/Kg, come da Esempio 4; ;- Figura 2 mostra la curva della concentrazione sierica di GHB vs tempo, registrata in seguito alla somministrazione p.o. di GHB 50 mg/Kg, come da Esempio 4; e ;- Figura 3 mostra la curva della concentrazione sierica di GHB vs tempo, registrata in seguito alla somministrazione p.o. della dose equivalente di un derivato dell’invenzione, come da Esempio 4. ;DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE ;In un primo aspetto la presente invenzione concerne pertanto un composto o derivato dell’acido gamma-idrossibutirrico (GHB) di formula (I): ;;un suo sale farmaceuticamente accettabile o un suo isomero, in cui ;X indica R1, -NHR1, ;dove R1 è H, gruppo C1-C16 alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile facoltativamente sostituito, arile facoltativamente sostituito, eteroarile facoltativamente sostituito, eterociclo facoltativamente sostituito; e ;Y indica O, ;oppure un residuo di formula (i) ;o ;;dove A, se presente, è -(CR2R3)-, o -(CR2R3)-(CR’2R'3)-, ;R2, R3, R’2 ed R’3 sono, indipendentemente l'uno dall'altro, H, gruppo C1 C16 alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile facoltativamente sostituito, arile facoltativamente sostituito, eteroarile facoltativamente sostituito, eterociclo facoltativamente sostituito, oppure R2 ed R3 e/o R'2 ed R’3 sono fusi insieme a formare un anello C5-C8 alifatico, aromatico o eteroaromatico, facoltativamente sostituito, ;oppure un residuo di formula (ii) ;;(ii) ;dove R4 è un gruppo C1-C16 alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile facoltativamente sostituito, arile facoltativamente sostituito, eteroarile facoltativamente sostituito, eterociclo facoltativamente sostituito, ;oppure un residuo di formula (iii) ;;(iii) ;dove (B), è -(CR5R6)-, o -(CR5R6HCR'5R’6)-, ;R5, R6, R’5 ed R’6 sono, indipendentemente l’uno dall’altro, H, gruppo C1-C16 alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile facoltativamente sostituito, arile facoltativamente sostituito, eteroarile facoltativamente sostituito, eterociclo facoltativamente sostituito, oppure R5 ed R6 e/o R’5 ed R’6 sono fusi insieme a formare un anello C5-C8 alifatico, aromatico o eteroaromatico, facoltativamente sostituito, ;oppure un residuo di formula (ìv) ;o ;;(iv) ;dove R7 è H, un gruppo C1-C167alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile facoltativamente sostituito, arile facoltativamente sostituito, eteroarile facoltativamente sostituito, eterociclo facoltativamente sostituito. ;In certe forme di realizzazione la presente invenzione concerne un derivato dell’acido gamma-idrossibutirrico (GHB) di formula (II) ;o ;;in cui ;Y è O ;X indica R1, -NHR1, ;;dove R1 è H, gruppo C1-C16 alchile, C1-C6 alchenile, ;cicloalchile scelto tra ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloesano, arile scelto tra fenile, alfa o beta naftile, bifenile; ;eteroarile scelto tra pirrolile, ossazolile, tiazolile, benzofuranile, ossazolile, piridile, pirazinile, pirimidinile, piridazinile, benzotiofenile, ;eterociclo scelto tra tetraidrofurano, tetraidropirano, azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina. ;In certe forme di realizzazione del composto di formula (II) Y è O, X è R1 o NHR1 In cui R1 è H, gruppo C1-C6 alchile, arile scelto tra fenile, alfa o beta naftile, bifenile, ciascuno opzionalmente sostituito con un C1-C6 alchile o C1-C4 alchile. In alcune forme di realizzazione, del composto di formula (II) Y è O e R1 è H, gruppo C1-C6 alchile, arile scelto tra fenile, alfa o beta naftile, bifenile, preferibilmente un fenile. ;Per gli scopi della presente invenzione, con il termine "alchile", come qui utilizzato, si intende un radicale idrocarburico alifatico saturo, comprendente una catena lineare o ramificata da 1 a 16 atomi di carbonio. In certe forme di realizzazione, "alchile" si riferisce, ad una catena lineare o ramificata da 1 a 12 atomi di carbonio, in particolare da 1 a 6 C. Esempi non limitativi di alchile sono metile, etile, propile, isopropile, n-butile, iso-butile, terz-8butile, n-amile, iso-amile, n-esile, neptile, n-ottile e simili. ;Qualsiasi gruppo alchile può essere non sostituito o sostituito con uno o più sostituenti. Così, il termine "alchile" comprende gruppi alchile come sopra definito in cui uno o più atomi o gruppi funzionali della porzione alchilica sono sostituiti con un altro atomo o gruppo funzionale compresa, a titolo di esempio, alchile, alogeno, arile, arile sostituito, ossidrile, ammino, alcossile, alchilammino, solfato. In certe forme di realizzazione, falchile è sostituito da uno o più sostituenti scelti indipendentemente dal gruppo consistente in alogeno, trifluorometile, idrossi, alcossi, trifluorometossi, ammino, monoalchilammino o dialchilammino. ;Con il termine "alchenile" si intende un gruppo alchile, come qui definito, costituito da almeno due atomi di carbonio e contenenti almeno un doppio legame carboniocarbonio. Esempi adatti sono etenile, 1 -propenile, 2-propenile, 1- o 2-butenile, e simili. Qualsiasi gruppo alchenilico può essere non sostituito o sostituito con uno o più sostituenti scelti indipendentemente dal gruppo consistente in alogeno, trifluorometile, idrossi, alcossi, trifluorometossi, ammino, monoalchilammino o dialchilammino. ;Con il termine "alchinile" si intende un gruppo alchile, come qui definito, costituito da almeno due atomi di carbonio e contenente almeno un carbonio-carbonio triplo legame. Esempi adatti sono etinile, 1 -propinile, 2-propinile, 1- o 2-butinile, e simili. Qualsiasi gruppo alchinile può essere non sostituito o sostituito con uno o più sostituenti scelti indipendentemente dal gruppo consistente in alogeno, trifluorometile, idrossi, alcossi, trifluorometossi, ammino, monoalchilammino o dialchilammino. ;Il termine "cicloalchile", come qui utilizzato, indica un anello monociclico a 3 - 7 membri, che può contenere uno o più doppi legami, ma non ha un sistema di elettroni π completamente coniugato. ;Esempi di gruppi cicloalchilici includono ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopentene, cicloesano, cicloesene, cicloesadiene e cicloeptano. ;In certe forme di realizzazione, un gruppo cicloalchile adatto è scelto tra ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloesano, e cicloeptano. ;Un gruppo cicloalchile può essere non sostituito o sostituito con da uno a tre sostituenti scelti indipendentemente dal gruppo consistente in alchile C1-C6, alogeno, trifluorometile, idrossi, alcossi, trifluorometossi, ammino, monoalchilammino o dialchilammino. ;Il termine "arile", come qui utilizzato, indica un idrocarburo consistente in un sistema ad anello mono-, bi- o triciclico, in cui gli anelli sono fusi insieme o collegati tra loro covalentemente e almeno uno degli anelli carbociclici è aromatico. In particolari forme di realizzazione, il termine "arile" indica un aromatico ciclico quale un idrocarburo a 6 membri, un idrocarburo avente due anelli a 6 membri fusi tra loro, oppure un idrocarburo avente due anelli a 6 membri legati covalentemente tra loro. ;Esempi di gruppi arilici includono fenile, alfa- o beta-naftile, 9,10-diidroantracenile, indanile, fluorenile, bifenile e simili. ;Il gruppo arile può essere facoltativamente sostituito ("arile sostituito") con uno o più sostituenti arilici, che possono essere uguali o diversi, in cui il termine "sostituente arilico" include alchile, alchile sostituito, arile, arile sostituito, aralchile, idrossìle, alcossi, arilossile, aralchilossile, carbossile, acile, alogeno, nitro, alcossicarbonil, arilossicarbonile, aralcossicarbonile, acilossile, acilammino, arilammino, carbamoile, alchilcarbamoile, dialchilcarbamoil, ariltio, alchiltio, alchilene, e -NK'K", in cui K 'e K" può essere ciascuno indipendentemente dall’altro idrogeno, alchile, alchile sostituito, arile, arile sostituito, e aralchile. ;Il termine "eteroarile", come qui utilizzato, indica sistema ad anello mono-, bi- o triciclico contenente da uno a tre eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno e zolfo, in cui gli anelli sono fusi insieme o collegati tra loro covalentemente e almeno uno degli anelli è aromatico. ;Esempi di gruppi eteroarilici includono pirrolile, furoile, tiofenile, imidazolile, pirazolile, ossazolile, isossazolile, tiazolile, isotiazolile, indolile, benzofuranile, benzotiofenile, benzimidazolile, benzopirazolile, benzossazolile, benzoisossazolile, benzotiazolile, benzoisotiazolile, triazolile, ossadiazolile, tetrazolile, piridile, pirazinile, pirimidinile, piridazinile, chinolinile, isochinolinile, chinazolinile, chinossalinile. ;In certe forme di realizzazione, un gruppo eteroarile adatto è scelto tra tiofenile, furoile, ossazolile, tiazolile, imidazolile, pirazolile, benzofuranile, benzotiofenile, ossadiazolile, piridile, pirazinile, pirimidinile, piridazinile, e chinazolinile.Un gruppo eteroarile può essere non sostituito o sostituito (“eteroarile sostituito”) con uno o più sostituenti eteroarilici, che possono essere uguali o diversi, in cui il termine "sostituente eteroarilico" include alchile, alchile sostituito, arile, arile sostituito, aralchile, idrossile, alcossile, arilossile, aralchilossile, carbossile, acile, alogeno, nitro, alcossicarbonile, arilossicarbonile, aralcossicarbonile, acilossile, acilammino, arilammino, carbamoile, alchìlcarbamoile, dialchilcarbamoile, ariltio, alchiltio, alchilene, e -NK'K", in cui K'e K" possono essere ciascuno indipendentemente idrogeno, alchile, alchile sostituito, arile, arile sostituito, o aralchile. ;I termini "eterociclo" o "anello eterociclico", come qui utilizzato, significano un anello carbociclico da 3 a 7 membri, saturo o parzialmente insaturo, in cui uno o più atomi di carbonio sono indipendentemente sostituiti da azoto, ossigeno o zolfo. Esempi di gruppi eterociclici includono radicali derivati da ossirano, aziridina, ossetano, azetidina, tetraidrofurano, diidrofuran, tetraidrotiofene, diidrotiofene, pirrolidina, diidropirrolo, pirano, diidropirano, tetraidropirano, tetraidrotiopirano, piperidina, pirazolina, ossazolina, isossazolidina, isossazolina, tiazolidina, tiazolina, isotiazolina, diossano, piperazina, morfolina, tiomorfolina, esametileneimmina, omopiperazina, e simili. ;Un eterociclo o un anello eterociclico possono essere non sostituiti o sostituiti da uno a tre sostituenti scelti indipendentemente dal gruppo consistente in alchile C1-C3, alogeno, trifluorometile, idrossi, alcossi, trifluorometossi, ammino, monoalchilammino o dialchilammino. ;In certe forme di realizzazione, un eterociclo adatto è scelto tra ossetano, tetraidrofurano, pirano, diidropirano, tetraidropirano, diossano, ossazolina, azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, e morfolina. ;II termine "aromatico" si riferisce ad un residuo in cui gli atomi costituenti formano un sistema ad anello insaturo, tutti gli atomi nel sistema di anello sono ibridizzati sp<2>e il numero totale di elettroni π è uguale a 4n+2, in cui n è un numero intero. Si è infatti sorprendentemente osservato che la cinetica di rilascio dell’acido gamma idrossibutirrico (GHB) risulta influenzata dalla presenza di un gruppo protettore del gruppo -OH di lenta rimozione in vivo, ossia avente una cinetica di idrolisi molto lenta. Nel derivato di formula (I) dell’invenzione, tale gruppo protettore è rappresentato dal residuo: ;o ;;;X ;;In aggiunta, la cinetica di rilascio di GHB è stata ulteriormente ed opportunamente migliorata mediante un secondo gruppo protettore, in questo caso avente una cinetica di idrolisi rapida. Nel derivato di formula (I) dell’invenzione, tale secondo gruppo protettore è rappresentato dal residuo: ;;Infatti, come si vedrà dagli esempi seguenti, la somministrazione del derivato dell’invenzione ha portato ad una precoce rilevazione di GHB nel circolo sistemico, a indicazione di una reale ed efficace biotrasformazione del derivato stesso in GHB. Ciò ha dimostrato che i derivati dell’invenzione agiscono efficacemente come profarmaci del GHB. In particolare, la biodisponibilità in GHB, conseguente alla somministrazione orale del profarmaco, è risultata aumentata rispetto alla somministrazione orale di GHB come tale. Inoltre, a distanza di 120 minuti dalla somministrazione, la concentrazione sierica di GHB derivante dal profarmaco è risultata superiore a quella derivante dalla somministrazione di GHB tal quale. In alcune forme di realizzazione Y è O. ;In alcune forme di realizzazione, il gruppo sostituente X di formula (I) indica R1, o -NHR1, dove preferibilmente R1 è arile facoltativamente sostituito, eteroarile facoltativamente sostituito, o eterociclo facoltativamente sostituito. ;Secondo forme di realizzazione preferite, R1 è arile facoltativamente sostituito. In forme di realizzazione preferite, R1 è fenile oppure fenile sostituito, ad esempio con un alogeno, tipicamente CI. ;In altre forme di realizzazione, Y indica O, un residuo di formula (i) dove (A) è -(CR2R3)-(CR’2R’3)-, un residuo di formula (ii) dove R4 è arile facoltativamente sostituito, eteroarile facoltativamente sostituito o eterociclo facoltativamente sostituito, un residuo di formula (iii) dove (B) è -(CR5R6)-, oppure un residuo di formula (iv) dove è R7 è H, un gruppo C1-C16 alchile, alchenile, alchinile, o cicloalchile facoltativamente sostituito. ;Secondo forme di realizzazione preferite, Y indica O, un residuo di formula (i) dove (A) è -(CR2R3)-(CR'2R‘3)- ed R2 e R2’ sono fusi insieme a formare un anello C5-C8 alifatico, aromatico o eteroaromatico, facoltativamente sostituito, un residuo di formula (ii) dove R4 è arile facoltativamente sostituito, oppure un residuo di formula (iv) dove è R7 è H o un gruppo C1-C16 alchile. ;In alcune forme di realizzazione B è C1-C6 alchile, C1-C3 alchile. ;In alcune forme di realizzazione X è un arile, tipicamente un fenile opzionalmente sostituito con un alogeno ad esempio CI ed Y è O. ;In altre forme di realizzazione preferite, X indica R1 , o -NHR1 , ed Y indica O. ;Particolarmente preferito è il derivato di formula “PROGHB8”: ;;Alternativamente, è preferito il derivato di formula: ;;NHCOO ;;ci ;In ulteriori forme di realizzazione preferite, X indica R1, ed Y indica un residuo di formula (i), dove (A) è -(CR2R3)-(CR’2R’3)-. Più preferibilmente, (A) è -(CR2R3)-(CR’2R’3)- ed R2 e R2’ sono fusi insieme a formare un anello C5-C8 alifatico, aromatico o eteroaromatico, facoltativamente sostituito. ;Particolarmente preferito è il derivato di formula: ;;In ulteriori forme di realizzazionei3preferite, X indica R1, o -NHR1, ed Y indica un residuo di formula (ii). Più preferibilmente, R4 è un gruppo C1-C16 alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile facoltativamente sostituito. Particolarmente preferiti sono i derivati in cui R4 è arile facoltativamente sostituito. ;In ulteriori forme di realizzazione preferite, X indica R1, o -NHR1, ed Y indica un residuo di formula (iii), dove (B) è -(CR5R6)-, R5 e R6 sono, indipendentemente l'uno dall'altro, H, gruppo C1-C16 alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile facoltativamente sostituito, arile facoltativamente sostituito, eteroarile facoltativamente sostituito, eterociclo facoltativamente sostituito. ;In alcune forme di realizzazione B è C1-C6 alchile, C1-C3 alchile. ;;In ulteriori forme di realizzazione preferite, X indica R1, o -NHR1, ed Y indica un residuo di formula (iv). Più preferibilmente, R7 è H o un gruppo C1-C16 alchile. ;Particolarmente preferito è il derivato di formula: ;Ί~Β— 8 OCOPh ;;Sotto un altro aspetto, la presente invenzione concerne un procedimento per la preparazione del derivato dell’acido gamma-idrossibutirrico (GHB) di formula (I), comprendente le fasi di: ;a) fornire un precursore di formula (Z) ;;0 ;;z ;;Ο ;(Z) ;in cui Z è -0(A)C00H, -NHR4, -0(B)0H, -NHCH2(R7)COOH; e ;b) fare reagire il precursore di formula (Z) con tetraidrofurano (THF) oppure con diidrofurano (DHF) a dare il derivato di formula (I). ;In particolare, nella fase a), qualora non sia già commercialmente disponibile, detto precursore di formula (Z) può essere preparato mediante reazioni note nella tecnica, ad esempio come indicato nel seguito. ;Nella fase b), il precursore di formula (Z) viene fatto reagire direttamente con tetraidrofurano (THF) oppure con diidrofurano (DHF) a dare il derivato di formula (I)· ;Ad esempio, nel caso dei derivati in cui X indica -NHR1, il precursore di formula (Z) può essere preparato facendo reagire un estere benzilico di formula FIOfCFl^aCOOCHpPh ed un reagente di formula R1NCO. Si ottiene così un intermedio di formula RINCQQfCFbìsCQQCFbPh. Tale intermedio è quindi fatto reagire con diossano in presenza di Pd/C al 10%, ottenendo un precursore (Z) formula R1NCOO(CH2)3COOH. ;Nel caso di alcuni derivati di formula (l)(i), ossia in cui Y è un residuo di formula (i), dove A è -(CR2R3)-(CR’2R’3)-, è possibile far reagire acido 4-benzoilbutirrico ed un reagente di formula FIO-(CR2R3MCR'2R'3)-COQFI. ottenendo un precursore (Z) di formula PhCFbCOO(CFb)3COO-(CR2R3HCR’2R’3VCOOH. ;Nel caso dei derivati di formula (l)(iv), ossia in cui Y è un residuo di formula (iv), è possibile far reagire un acido di formula XCfOIOfCH^CQOH con 1-Ì3-dimetilamminopropill-3-etilcarbodiimmide cloridrata (EDC HCI) e 1-idrossibenzotriazolo (OFIBt), e successivamente con benzoilglicina paratoluensulfonata e diisopropiletilammina (ΡΙΡΕΑΊ fino a pH basico, così ottenendo un intermedio di formula: ;;o ;Tale intermedio è quindi fatto reagire con diossano in presenza di Pd/C al 10%, ottenendo un precursore (Z) di formula: ;o o ;;o ;;Sotto un ulteriore aspetto, la presente invenzione concerne l’uso di detto derivato dell’acido gamma-idrossibutirrico (GHB) di formula (I) come pro-farmaco nel trattamento della dipendenza da etanolo. ;Sotto un ancora ulteriore aspetto, la presente invenzione concerne una composizione farmaceutica comprendente almeno un derivato di formula (I) ed adatti veicoli e/o eccipienti farmaceuticamente accettabili. ;Adatti veicoli farmaceuticamente accettabili comprendono diluenti, glidanti, leganti, lubrificanti, stabilizzanti, adsorbenti e conservanti. In particolare, detti veicoli possono essere amido naturale, amido parzialmente idrolizzato, lattosio, glucosio, saccarosio, mannitolo, sorbitolo, cellulosa e suoi derivati, cellulosa microcristallina e suoi derivati, fosfato di calcio, carbonato di calcio, solfato di calcio, magnesio stearato, maltodestrina, gelatina, gomma adragante, gomma arabica, gomma xantana, talco, silice, silice colloidale, silice precipitata, silicati di magnesio, silicati di alluminio, sodio laurilsolfato, magnesio laurilsolfato, copolimeri metacrilati e loro miscele. ;La composizione farmaceutica dell’invenzione può essere in forma di dose unitaria. ;La composizione dell’invenzione può essere in forma di goccia, perla, sospensione, elisir, sciroppo, soluzione, capsula, compressa, minicompressa, micro-compressa, granulo, micro-granulo, polvere, pellet, multiparticolato, o particolato micronizzato. ;Una idonea composizione farmaceutica è una formulazione in forma per la somministrazione orale del composto attivo secondo l’invenzione. ;In certe forme di realizzazione la composizione dell’invenzione comprende dal 5 al 50% in peso, dal 10 al 40%, o dal 20 al 35% in peso di derivato dell’acido gammaidrossibutirrico (GHB) di formula (I). ;In accordo a certe forme di realizzazione il derivato dell’acido gammaidrossibutirrico (GHB) di formula (I) può essere somministrato ad un soggetto in necessità di trattamento ad un dosaggio che varia da 1 a 50 mg/kg/die, da 5 a 30 mg/kg/die in funzione dell’età peso e condizioni di salute del soggetto. ;In accordo ad un altro aspetto la presente invenzione fornisce un derivato dell’acido gamma-idrossibutirrico (GHB) di formula (I) per l'uso come medicamento. ;In accordo ad alcune forme di realizzazione il derivato dell’acido gamma-idrossibutirrico (GHB) di formula (I) trova applicazione nel trattamento di una affezione del SNC e/o nel trattamento delle forme di dipendenza. ;In certe forme di realizzazione il derivato dell’acido gamma-idrossibutirrico (GHB) di formula (I) trova applicazione nel trattamento di una o più affezioni o patologie del SNC scelte tra narcolessia, catalessia, disturbi del sonno, sindrome dell’apnea notturna ostruttiva, insonnia associata con schizofrenia, sedazione eccessiva, tremore essenziale, sindrome dell’affaticamento cronico ed insonnia cronica. ;;È da intendersi che tutti gli aspetti identificati come preferiti e vantaggiosi per il derivato dell'invenzione sono da ritenersi analogamente preferiti e vantaggiosi anche per il procedimento di preparazione, le composizioni farmaceutiche ed i relativi usi. ;;È da intendersi inoltre che risultano analogamente preferite, e quindi descritte, anche tutte le possibili combinazioni degli aspetti identificati come preferiti e vantaggiosi per il gruppo sostituente X e per il gruppo sostituente Y del derivato di formula (I) dell’invenzione. ;Si riportano di seguito Esempi di preparazione di derivati secondo la presente invenzione, nonché esempi di valutazione della loro efficacia come profarmaci di GHB, forniti a titolo illustrativo e non limitativo. ;ESEMPI ;Esempio 1. ;- Preparazione del composto '‘PROGHB8”: ;;100 mg di acido 4-benzoilbutirrico sono stati sciolti in toluene (soluzione 1M) ed è stato aggiunto DHF (1.2 eq). ;\ 0 n ;;DH ;;La miscela è stata lasciata reagire 24 ore a 50°C. La comparsa del prodotto finale è stata seguita mediante TLC (AcOEt: Esano 1/1). La reazione è stata ripresa in toluene e sono stati eseguiti tre lavaggi con una soluzione satura di NaHC03 fino a scomparsa dell’acido di partenza non reagito. È stato aggiunto sodio solfato anidro per anidrificare, il prodotto è stato filtrato e il solvente è stato evaporato a pressione ridotta. Il prodotto finale è stato ottenuto in forma pura come confermato dalle analisi spettroscopiche: ;1H-NMR, CDCI3, 200MHz: 1.94-2.20 m, 6H; 2.43-2.51, m, 2H; 3.89-4.06, m, 2H; 4.36, 2H, t, J = 6.3 Hz; 6.30, s, 1 H; 7.39-7.56, m, 3H, aril-H; 8.00-8.05, m, 2H, aril-H; 13C-NMR: 23.07; 24.22; 31.42; 32.28; 64.12; 69.13; 99.28; 128.57; 129.78; 130.40; 133.17; 166.67; 172.50; Massa (ESI+): m/z 301.1 (100%); IR 3431, 1719 cm-1. ;;Esempio 2. ;- Preparazione del composto: ;;NHCOO<'>;;CI ;L’estere benzilico 1 (100 mg) è stato solubilizzato in diclorometano e posto a reagire sotto agitazione magnetica, a T ambiente e in atmosfera d’azoto con una quantità equimolecolare di p-CI-fenilisocianato 2. ;;Hi,PdjC ;La reazione è stata controllata mediante TLC (AcOEt/Cicloesano 4:6) ed è andata a completamento in circa 24h. Il prodotto 3 è stato purificato mediante colonna cromatografica flash (AcOEt/Cicloesano 4:6) e successivamente cristallizzato da una miscela di Et20/etere di petrolio. ;Il composto 3 è stato solubilizzato in diossano e idrogenato con Pd/C 10%, come catalizzatore. La reazione è andata a completamento in circa 2h. La miscela è stata filtrata su celite e la soluzione ottenuta evaporata a pressione ridotta. Il grezzo ottenuto è stato cristallizzato da DCM/Et20 fornendo l’acido 4 in forma pura. ;Una volta ottenuto l’acido 4, per ottenere il composto finale è stata seguita la medesima procedura dell’Esempio 1, in cui l’acido è sciolto in toluene (1M) e 1.2 eq di DHF sono aggiunti e lasciati reagire a 50°C per 24 h. ;Il prodotto finale è stato ottenuto in forma pura come confermato dalle analisi spettroscopiche. ;;Esempio 3. ;- Preparazione del composto di formula: ;;Al composto 1 (200 mg, 0.609 mmoli), generato attraverso reazione di esterificazione dell’acido 4-benzoilbutirrico con acido 2-id rossibenzoico, sono stati aggiunti 20 eq di THF e 2.54 mi di AcOEt. ;COOH ;;Sono stati aggiunti poi Bu4NI (20% in moli; 44.9 mg) e 2.2 eq di TBHP (soluzione acquosa al 70%). Si è lasciato reagire a 80°C seguendo in TLC (AcOEt:Esano 1:1) la scomparsa dell’acido 1 di partenza. A reazione completa, il solvente è stato evaporato sotto vuoto e successivamente è stata eseguita una colonna flash cromatografica (AcOEt/esano), ottenendo il prodotto di interesse. ;;Esempio 4. ;- Preparazione dei composti di formula: ;;RCOO ;;È stata preparata una soluzione 1M in DCM di RCOOCH2CH2CH2CONHPh (3 mmoli) a cui vengono aggiunti 1.2eq di DHF e acido para-toluensolfonico monoidrato in quantità catalitica. La reazione è stata lasciata reagire a T ambiente per 1-3h. ;;RCOO' CONHPh RCOO ;;La scomparsa dell'ammide di partenza è stata valutata tramite analisi in TLC (AcOEt: Esano 1/2). La reazione è stata elaborata lavando 3 volte il DCM con soluzione satura di bicarbonato. Da ultimo, è stata effettuata una purificazione su colonna cromatografica flash. ;Esempio 5. ;- Preparazione del composto di formula: ;;0 OCOPh ;°Ύ<">η ;;È stata preparata una soluzione 0.1 M di HOOC-(CH2)3-OCOPh in DCM ed è stata portata a 0°C. Sono stati aggiunti HOBT (1.1 eq) ed EDC HCI (1.1 eq) e si è lasciato reagire 1h a 0°C. Poi, sono stati aggiunti benzoilglicina p-toluensolfonato (1eq) e 4eq di DIPEA (pH basico). Si è lasciato reagire a T ambiente. La reazione è stata seguita in TLC (AcOEt:Esano 1:1) osservando la scomparsa dell’acido di partenza. ;;Θ ;0 Ph ;OCOPh Ph„ ;HOOC H3N OCOPh ;0 ;;1 ;;A fine reazione, è stato effettuato prima un lavaggio con una soluzione satura NH4CI, poi con una soluzione satura di NaHC03fino a pH 8 e poi con una soluzione satura di NaCI. Il prodotto è stato purificato mediante cromatografia su colonna (eluente AcOEt/ Esano). ;La debenzilazione successiva è stata realizzata solubilizzando 2 g di composto 1 in circa 100 mi di diossano a cui viene aggiunto 1 g di Pd/C al 10%. La reazione è lasciata procedere per 3 h a T ambiente. La scomparsa del prodotto di partenza è stata seguita in TLC( AcOEtEsano 1:1). Si è filtrato quindi il Pd/C su celite, lavando bene il filtro con diossano e acetato d’etile. Il solvente è stato evaporato a P ridotta. ;;H2 Pd/C ;OCOPh ;;OCOPh OCOPh ;^ΓΊ† ^ΐΤ"9<·>;Il prodotto finale è stato ottenuto in forma pura come confermato dalle analisi spettroscopiche: ;Clear Oil; 1H-NMR, CDCI3, 200MHz: ppm 1.95-2.20, m, 2H; 2.35-2.42, m, 2H; 4.05, d, 2H, J=6.3 Hz; 4.35, d, 2H, J= 6.3 Hz; 5.15, s, 2H; 6.40, bs, 1H; 7.32-7.53, m, 8H; 8.02-8.04, m, 2H. Massa: 355,38 m/z: 355.14 (100.0%), ;;Esempio 6. Valutazione dell’attività del derivato dell’acido gammaidrossibutirrico (GHB) di formula (la) ;Per lo studio del profilo farmacocinetico di PROGHB8 (Esempio 1) sono stati utilizzati ratti albini di ceppo Wistar Kyoto del peso compreso tra 300-350 g e di sesso maschile. Gli animali sono stati allevati in gabbie di dimensioni appropriate, in cui hanno libertà di movimento, con libero accesso ad acqua e cibo ed esposti a cicli alternati di luce/buio di 12 ore. ;La sperimentazione è stata condotta in conformità alla normativa comunitaria (Direttiva CEE 86-609) e alla normativa italiana (D.L. n. 116/92). ;Gli animali sono stati anestetizzati con pentobarbitale sodico 70mg/kg i.p. e operati al fine di provvedere all’incannulazione della trachea e deH’arteria carotidea. ;La cannula tracheale era collegata a una pompa di ventilazione (Basile MOD. ;7025) ed i parametri utilizzati per la ventilazione erano i seguenti: ;70 atti respiratori/minuto; ;1 mi di aria/100 g di peso corporeo dell’animale, per atto respiratorio. ;L’incannulazione deN’arteria carotidea consentiva di effettuare i prelievi di sangue in determinati periodi di tempo, somministrare la soluzione fisiologica, citrato di sodio 3,8% p/v e pentobarbitale 10 mg/kg i.v., quando richiesto, per il mantenimento dell’anestesia. ;I farmaci sotto esame sono stati somministrati attraverso due vie: ;- somministrazione ENDOVENOSA (i.v.) è eseguita attraverso la vena giugulare. - somministrazione ORALE (p.o.), tramite gavaggio. Per la somministrazione orale i composti sotto esame sono stati dispersi in una sospensione di carbossimetilcellulosa 1%. ;Eseguita la procedura sopra descritta e dopo aver atteso un periodo di stabilizzazione (15 minuti), sono stati eseguiti i prelievi di aliquote di sangue (300 μΙ). I prelievi sono stati eseguiti prima della somministrazione del composto in esame (basale) e ai seguenti tempi: 5, 15, 35 minuti, 1, 2, 4 ore dopo la somministrazione del GHB o del composto in esame. ;Il GHB è stato somministrato i.v. e p.o. alla dose di 50 mg/Kg, mentre PROGHB8 è stato somministrato p.o. alla dose equivalente a GHB (la dose equivalente di PROGHB8 è pari a 1/2 della molarità di GHB, poiché una molecola di PROGHB8 è teoricamente in grado di liberare due molecole di GHB in seguito a biotrasformazione). ;Dopo il prelievo, i campioni di sangue sono stati centrifugati 4°C a 2040 giri per 20 minuti, in maniera tale da separare il siero (100 pi), quindi deproteinizzati con acetonitrile (AcCN 500 μΙ) in cui è presente acido α-idrossi-isovalerico (Standard Interno, S.I.), in concentrazione 100 ng/500 μΙ (Fig. 11). Infine il campione era trattato con solfato di sodio (Na2S04) per eliminare l’acqua presente e sottoposto di nuovo a centrifugazione a 9000 giri per 10 minuti a 22°C. Il surnatante così ottenuto era prelevato e conservato a una temperatura di -20°C, fino al momento dell’analisi gas-cromatografica. ;Per poter procedere all’analisi GC-MS, i campioni sono stati portati quindi a secco, eliminando l'acetonitrile mediante flusso di azoto e successivamente derivatizzati con 50 μΙ di BSTFA w/1% TMCS a 70°C per mezz’ora, con introduzione di gruppi trimetil-sililici. ;Le condizioni gas-cromatografiche utilizzate per queste analisi sono state: ;Volume iniettato: 1 μΙ, ;Iniezione in modalità Splitless con iniettore a 280°C, ;T iniziale: 65 °C per 1 min, ;22 °C/min. fino a 140 °C, ;140 °C per 3 min, ;50 °C/min fino a 290 °C, ;290 °C per 5 min, ;Transfer line 290°C, ;Ionie Source 250°C. ;Gli ioni identificativi del GHB sono: 73, 147, 233 (m/z). ;Lo ione per la quantificazione del GHB (SIM o Mass Range) è: 233 (m/z). ;Gli ioni identificativi dell’acido α-idrossi-isovalerico sono: 73, 145, 219 (m/z). ;Lo ione per la quantificazione dell’acido α-idrossi-isovalerico (SIM o Mass Range) è: 145 (m/z). ;Gli strumenti utilizzati per la sperimentazione sono stati: ;- Apparecchio per la respirazione (Ugo Basile Srl), ;- Centrifuga Universal 32 (Euro Clone, Speed Master 14 R centrifuge), ;- Gas cromatografo Trace-GC con autocampionatore modello AS2000, rivelatore di massa Polaris-Q a trappola ionica e software gestionale Xcalibur (Thermo Finnigan), ;- Gas cromatografo Focus-GC con autocampionatore modello TriPlus, rivelatore di massa DSQ II a singolo quadrupolo e software gestionale Xcalibur (Thermo Finnigan). ;- Colonna Restek Rtx-5MS (30m χ 025mm χ 025pm). ;- Sistema di evaporazione sotto flusso di azoto (Reacti-vap con Reacti-Therm, Thermo). ;Analisi dei dati ;I livelli di GHB determinati nei campioni serici sono stati riportati in termini di concentrazione espressa in ng/ml. Queste concentrazioni servono per estrapolare i principali parametri di farmacocinetica descrittiva. Tali parametri sono: ;Cmax, ovvero la massima concentrazione piasmatica riscontrata nella curva concentrazione/tempo ricavata dai vari prelievi, ;Co (calcolato solo per la via endovenosa) rappresenta la concentrazione teorica al tempo T0estrapolata dal prolungamento della curva concentrazione/tempo fino all’intercetta con l’asse delle ordinate, ;Tmax che è il tempo, tra i vari prelievi sperimentali, a cui si ha la Cmax, ;C a 120' che è la concentrazione rilevata a 120 minuti e che fornisce un’ulteriore informazione sulla permanenza del GHB nel torrente circolatorio in seguito alla somministrazione delle molecole sotto esame, ;Biodisponibilità è stata calcolata per il GHB somministrato per os, come ;;AUCGHBPO/AUCGHBÌV><100, ;dove I’AUCGHBPOindica l’area24sotto la curva concentrazione sierica vs tempo, che si ottiene dopo la somministrazione per os di GHB, e I’AUCGHBÌVindica l’area sotto la curva concentrazione sierica vs tempo relativa alla somministrazione di GHB per via endovenosa, ;Biodisponibilità riferita al profarmaco è stata calcolata come ;AUCGHBPO/AUCGHBÌV x 100, ;dove I’AUCGHBPO indica l’area sotto la curva delle concentrazioni sieriche di GHB vs tempo, che si registrano dopo la somministrazione p.o. di PROGHB8. e I’AUCGHBÌVindica l’area sotto la curva concentrazione sierica vs tempo relativa alla somministrazione di GHB per via endovenosa. ;Risultati ;La somministrazione di GHB 50 mg/Kg i.v. ha portato a rilevare una Co di circa 35000 ng/ml (pari ad un volume di distribuzione di circa 1 ,4 l/Kg). La concentrazione di GHB è rapidamente diminuita, con un valore di t-i/2 di circa 9 minuti. La somministrazione di GHB 50 mg/Kg per via orale ha evidenziato una biodisponibilità di circa il 30%. La somministrazione di PROGHB8 ha portato ad una precoce rilevazione di GHB nel circolo sistemico, a indicazione di una reale ed efficace biotrasformazione di PROGHB8 in GHB. Ciò dimostra che PROGHB8 agisce efficacemente come profarmaco del GHB. In particolare, è da notare che la biodisponibilità in GHB, conseguente alla somministrazione orale del profarmaco è aumentata rispetto alla somministrazione orale di GHB come tale. Inoltre, è da notare che a 120’ dalla somministrazione, la concentrazione sierica di GHB derivante dal profarmaco è superiore rispetto a quella derivante dalla somministrazione di GHB come tale. I risultati sono illustrati nelle seguenti tabelle. Tabella 1. ;Composto Co Figura ;(GHB ng/ml) ;1: Curva concentrazione sierica di GHB GHB 35774 ± 3566 vs tempo, registrata in seguito alla somministrazione i.v. di GHB 50 mg/Kg ;Tabella 2. ;Composto Cmax Tmax C a Biodisponibilità Figura (GHB (min) 120’ ;ng/ml) ;;2: Curva concentrazione sierica di GHB vs tempo, GHB 768 ± 169 48 ± 18 337 33 ± 5 registrata in seguito alla somministrazione p.o. di GHB 50 mg/Kg ;3: Curva concentrazione sierica di GHB vs tempo, registrata in seguito alla ProGHB8 1621 ± 308 20 ± 5 470 40 ± 12 (II) ;somministrazione p.o. della dose equivalente di PROGHB8 *

Claims (13)

1. RIVENDICAZIONI Derivato dell’acido gamma-idrossibutirrico (GHB) di formula (I): 0 o X (I) un suo sale farmaceuticamente accettabile o un suo isomero, in cui X indica R1, -NHR1, dove R1 è H, gruppo C1-C16 alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile facoltativamente sostituito, arile facoltativamente sostituito, eteroarile facoltativamente sostituito, eterociclo facoltativamente sostituito; e Y indica O, oppure un residuo di formula (i) o (i) dove A, se presente, è -(CR2R3)-, o -(CR2R3)-(CR’2R’3)-, R2, R3, R’2 ed R’3 sono, indipendentemente l’uno dall'altro, H, gruppo C1-C16 alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile facoltativamente sostituito, arile facoltativamente sostituito, eteroarile facoltativamente sostituito, eterociclo facoltativamente sostituito, oppure R2 ed R3 e/o R’2 ed R’3 sono fusi insieme a formare un anello C5-C8 alifatico, aromatico o eteroaromatico, facoltativamente sostituito, oppure un residuo di formula (ii) (ii) dove R4 è un gruppo C1-C16 alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile facoltativamente sostituito, arile facoltativamente sostituito, eteroarile facoltativamente sostituito, eterociclo facoltativamente sostituito, oppure un residuo di formula (iii) dove (B) è -(CR5R6)-, o -(CR5R6)-(CR’5R’6)-, R5, R6, R’5 ed R’6 sono, indipendentemente l’uno dall’altro, H, gruppo C1-C16 alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile facoltativamente sostituito, arile facoltativamente sostituito, eteroarile facoltativamente sostituito, eterociclo facoltativamente sostituito, oppure R5 ed R6 e/o R’5 ed R’6 sono fusi insieme a formare un anello C5-C8 alifatico, aromatico o eteroaromatico, facoltativamente sostituito, oppure un residuo di formula (iv) o H dove R7 è H, un gruppo C1-C16 alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile facoltativamente sostituito, arile facoltativamente sostituito, eteroarile facoltativamente sostituito, eterociclo facoltativamente sostituito.
2. 2. Il derivato dell’acido gamma-idrossibutirrico (GHB) di formula (I) di rivendicazione 1 , in cui X indica R1 , o -NHR1 , ed Y indica O.
3. 3. Il derivato dell’acido gamma-idrossibutirrico (GHB) di formula (I) di rivendicazione 1, in cui X indica R1, ed Y indica un residuo di formula (i), dove (A) è -(CR2R3)-(CR’2R’3)-.
4. 4. Il derivato dell’acido gamma-idrossibutirrico (GHB) di formula (I) di rivendicazione 1, in cui X indica R1, o -NHR1, ed Y indica un residuo di formula (")■
5. 5. Il derivato dell’acido gamma-idrossibutirrico (GHB) di formula (I) di rivendicazione 1 , in cui X indica R1 , o -NHR1 , ed Y indica un residuo di formula (iii), dove (B) è -(CR5R6)-, R5 e R6 sono, indipendentemente l’uno dall’altro, H, gruppo C1-C16 alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile facoltativamente sostituito, arile facoltativamente sostituito, eteroarile facoltativamente sostituito, eterociclo facoltativamente sostituito.
6. 6. Il derivato dell’acido gamma-idrossibutirrico (GHB) di formula (I) di rivendicazione 1, in cui X indica R1, o -NHR1, ed Y indica un residuo di formula (iv).
7. 7. Derivato dell’acido gamma-idrossibutirrico (GHB) di formula (II) o in cui Y è 0 X indica R1 , -NHR1 , in cui R1 è H, gruppo C1-C16 alchile, C1-C6 alchenile, cicloalchile scelto tra ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloesano, arile scelto tra fenile, alfa o beta naftile, bifenile; eteroarile scelto tra pirrolile, ossazolile, tiazolile, benzofuranile, ossazolile, piridile, pirazinile, pirimidinile, piridazinile, benzotiofenile, eterociclo scelto tra tetra idrofura no, tetraidropirano, azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina.
8. 8. Il derivato dell’acido gamma-idrossibutirrico (GHB) di rivendicazione 1 o 7, avente formula: NHCOO O eoo o U , oppure OCOPh 8
9. 9. Procedimento per la preparazione di un derivato dell’acido gammaidrossibutirrico (GHB) di formula (I), comprendente le fasi di: a) fornire un precursore di formula (Z) 0 z x (Z) in cui Z è -0(A)C00H, -NHR4, -0(B)0H, -NHCH2(R7)COOH; e b) fare reagire il precursore di formula (Z) con tetra idrofura no (THF) oppure con diidrofurano (DHF) a dare il derivato di formula (I).
10. 10. Derivato dell’acido gamma-idrossibutirrico (GHB) di formula (I) di rivendicazione 1 o 7, per l’uso nel trattamento o prevenzione di una o più affezioni o malattie del sistema nervoso centrale scelta tra narcolessia, catalessia, disturbi del sonno, sindrome dell’apnea notturna ostruttiva, insonnia associata con schizofrenia, sedazione eccessiva, tremore essenziale, sindrome deN’affaticamento cronico ed insonnia cronica
11. 11. Derivato dell’acido gamma-idrossibutirrico (GHB) per l’uso di rivendicazione 10 nel trattamento della dipendenza da alcool.
12. 12. Il derivato dell’acido gamma-idrossibutirrico (GHB) per l’uso di rivendicazione 10 o 11 , avente formula:
13. 13. Composizione farmaceutica comprendente un derivato dell’acido gammaidrossibutirrico (GHB) di formula (I) o (II) secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-8 ed un eccipiente e/o veicolo farmaceuticamente accettabile, preferibilmente in forma per la somministrazione orale.