ITMI20132065A1 - Sistemi terapeutici a rilascio modificato per la somministrazione orale di curcumina nel trattamento delle malattie intestinali - Google Patents

Sistemi terapeutici a rilascio modificato per la somministrazione orale di curcumina nel trattamento delle malattie intestinali

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ITMI20132065A1
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Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“SISTEMI TERAPEUTICI A RILASCIO MODIFICATO PER LA SOMMINISTRAZIONE ORALE DI CURCUMINA NEL TRATTAMENTO DELLE MALATTIE INTESTINALI”
La presente invenzione ha per oggetto composizioni a rilascio modificato contenenti curcumina inglobata in matrici idrofile caricate in un sistema monolitico reso gastroresistente pH dipendente o acido resistente pH indipendente con relativo lag time in grado di fornire profili di rilascio ottimali per il trattamento di malattie dell’intestino.
Le composizioni dell’invenzione modulano l’attività della curcumina, riducendone la frequenza di somministrazione e modulandone il rilascio in particolari siti del tratto gastrointestinale.
Le composizioni dell’invenzione sono utili nel trattamento delle malattie intestinali di origine infiammatoria, immunologica e/o sistemica, in particolare nel trattamento della sindrome dell’intestino irritabile, del morbo di Crohn e della colite ulcerosa.
Stato della tecnica
La curcumina si ottiene per estrazione con solvente dal rizoma essiccato e macinato della pianta di Curcuma longa (Curcuma domestica Valeton). L’estratto deve essere separato dagli aromi presenti, per cui viene purificato per cristallizzazione. Ad essa si accompagnano piccole quantità dei suoi derivati demetossi- e bis-demetossi-, ovvero privi di uno o di entrambi i gruppi -OCH3.
Il prodotto ottenuto è liposolubile, di un colore giallo brillante tendente al verdastro.
Per poter essere adatta all'uso alimentare, la somma della curcumina e dei suoi derivati demetossilati non deve essere inferiore al 90% del totale.
I rizomi della Curcuma longa (turmeric) contengono inoltre minori quantità di olii e resine quali sesquiterpeni (chetoni ed alcoli; alfa Turmerone, beta Turmerone, Curlon, zingiberen, ar-Turmerone, Turmenorolo A, Turmenorolo B.
Studi clinici condotti su esseri umani rivelano come la curcumina sia una molecola scarsamente biodisponibile quando assunta per via orale; più precisamente, la curcumina viene rapidamente coniugata a livello epatico ed intestinale in curcumina glucuronide e curcumina solfato, oppure ridotta ad esaidrocurcumina; questi metaboliti esplicano un'attività biologica inferiore rispetto alla curcumina. Studi di farmacocinetica hanno dimostrato che
se la curcumina viene assunta a dosaggi inferiori a 3,6-4 g/die, la curcumina stessa ed i suoi metaboliti possono risultare irrilevabili nel plasma. Esistono delle evidenze scientifiche secondo cui la curcumina somministrata oralmente tende ad accumularsi nei tessuti dell'apparato digerente, dove esplica le sue più interessanti e dimostrate attività biologiche e terapeutiche
Sono note e già disponibili in commercio formulazioni di curcumina caratterizzate da rilascio immediato con un profilo di cessione del principio attivo dalle formulazioni non soddisfacente in quanto non in grado di garantire un rilascio omogeneo nell’’intero tratto colonico.
Descrizione dell’invenzione
Si è ora trovato che è possibile ottenere un rilascio ottimale colonspecifico di curcumina grazie a composizioni farmaceutiche comprendenti: a) una matrice costituita da sostanze idrofiliche in cui è dispersa la curcumina
b) un rivestimento gastroresistente della matrice a).
Le sostanze idrofiliche sono costituite da polimeri o copolimeri dell’acido acrilico o metacrilico, polimeri alchilvinilici, cellulose, metilcellulose, idrossialchilcellulose, carbossialchilcellulose, polisaccaridi, alginati, pectine, amidi e derivati, gomme naturali o sintetiche, polietilenossidi a diversi gradi di polimerizzazione.
E’ particolarmente preferita l’idrossipropilmetilcellulosa con diversi gradi di viscosità.
Il rivestimento gastroresistente è costituito tipicamente da derivati delle cellulose, polimeri dell’acido metacrilico, shellac, alginati, preferibilmente da shellac e idrossipropilcellulosa oppure da etilcellulosa ed acido alginico oppure da polimetacrilati. E’ particolarmente preferita una miscela di shellac e idrossipropilcellulosa.
Le composizioni dell’invenzione conterranno in linea di massima una dose unitaria compresa fra 200 e 500 mg di curcumina.
Il rapporto in peso fra curcumina e matrice idrofila è compreso tra1:10 e 10:1 (preferibilmente 1:4).
Le composizioni dell’invenzione possono inoltre contenere altri eccipienti, ad esempio agenti bagnanti, tensioattivi ionici o non ionici, disgreganti, super disgreganti, polimeri crosslincati, complessanti, lubrificanti.
Esempi di tali eccipienti comprendono fosfatidi, lecitine, sodio lauril solfato, esteri del sorbitano, sucrosio palmitato, sodio laurilsarcosinato, acidi colici, poloxamer, ciclodestrine, amidi, sodio amido glicolato, croscarmellose, polivinilpirrolidoni reticolati.
La matrice idrofila può essere eventualmente modificata mediante aggiunta di componenti lipofili allo scopo di modulare la cinetica di rilascio.
Le composizioni dell’invenzione consentono la massimizzazione dell’effetto farmacologico del curcumina nel trattamento della sindrome dell’intestino irritabile, grazie alla capacità di veicolare e liberare specificamente nel colon il principio attivo. Il rivestimento gastroresistente deve essere in grado di assicurare il mantenimento della struttura per circa 1-2 ore a pH 1.2 e un profilo di rilascio controllato nelle successive 8-24 ore a pH 7.2, garantendo così la copertura farmacologica dal tratto ascendente a quello trasversale e discendente del colon.
Per l’impiego previsto è infatti importante garantire una liberazione controllata a cominciare dal tratto terminale dell’ileo per proseguire nell’intero tratto colonico. Inoltre occorre garantire una certa omogeneità di quantità di rilascio nel tempo e contemporaneamente consentire, una volta liberata una quota di principio attivo, l’attività dello stesso sia a livello topico che a livello sistemico. Le composizioni dell’invenzione sono pertanto particolarmente utili per il trattamento di malattie acute e croniche gastrointestinali quali sindrome dell’Intestino irritabile, diarrea, costipazione, morbo di Crohn, colite ulcerosa e in generale le malattie dell’intestino.
Per la preparazione delle composizioni dell’invenzione si possono impiegare tecniche convenzionali quali compressione diretta, granulazione ad umido, compattazione / granulazione a secco, granulazione per fusione.
Il prodotto addizionato di eccipienti, quali agenti bagnanti, surfattanti, disgreganti, super disgreganti, scivolanti, antiaderenti, lubrificanti, viene inglobato in una matrice idrofila utilizzando una opportuna tecnica di granulazione ad umido, a secco, ripartizione diretta, compressione diretta, comacinazione o granulazione per fusione, granulazione per estrusione.
Al core così ottenuto viene quindi applicato il rivestimento esterno con materiali dotati di gastroresistenza e/o proprietà di rilascio in diversi pH intestinali (pH dipendente) e/o proprietà di cosiddetto lag time (rilascio ritardato) pH indipendente. Secondo una forma generale di attuazione dell’invenzione si prepara dapprima una matrice idrofilica contenente curcumina a cui si aggiungono diversi eccipienti funzionali per diluire e rendere macchinabile il prodotto attraverso diversi processi farmaceutici. La quantità di attivo sulla matrice può variare 1:1 a 1:9 e non supera di norma il rapporto 1:4 rispetto all’ eccipiente; il quantitativo ottimale è compreso tra lo 0,1% ed il 50%.
A questa miscela è possibile aggiungere fin d’ora una quantità variabile di diluenti fino al 50%, lubrificanti (0,5-3%), scivolanti (0,5-3%) e disgreganti, superdisgreganti (0,1– 40%), complessanti (0,1-40%).
Le composizioni dell’invenzione potranno inoltre contenere altri ingredienti attivi ad attività sinergica, complementare o comunque utili. Esempi di tali ingredienti attivi comprendono: probiotici (lattobacilli, bifidobatteri), enzimi digestivi (succhi enterici), prebiotici (butirrati, propionati, acidi grassi a media lunga catena, acidi grassi o esteri omega 3), fibre (psyllium, gomma guar, fibre di acacia, calcio policarbofil), antispastici (trimebutina e suoi sali, ottilonio bromuro e altri sali, diciclomina e suoi sali, tiropramide, propantelina e suoi sali, biperidene e suoi sali, otatropina e suoi sali, memantina, ditropan), antiinfiammatori (mesalazina, corticosteroidi, azatioprina, mercaptopurina, acido alfa lipoico), farmaci attivi nell’IBS (lubiprostone, linaclotide), estratti o principi attivi di origine vegetale (carciofo, astaxantina, camomilla, curcumina, boswellia, tè verde).
In termini di caratteristiche di dissoluzione, il contatto delle composizioni sopra descritte con acqua o fluidi biologici enterici provoca il rilascio ritardato, controllato e sito specifico del principio attivo. Gli eccipienti ed i polimeri presenti nella struttura regolano la bagnabilità del sistema ed il passaggio omogeneo ed in ristretti range di rilascio in soluzione del curcumina favorendo una sua attività localizzata e un assorbimento continuo e graduale nel tratto gastrointestinale.
I seguenti esempi illustrano l’invenzione in maggior dettaglio.
ESEMPIO 1
500 g di curcumina attivato vengono caricati in miscelatore / mescolatore / granulatore con 100 g di calcio fosfato bibasico. Allo stesso sistema si aggiungono nell’ordine 2 g di crospovidone, 5 g di lecitina e 200 g di matrice idrofila, costituita da idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K100 lv) (100 mg) e da idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K4M) (100 mg).
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea delle matrici e quindi si aggiungono nell’ordine 10 g di magnesio stearato, 10 g di silice colloidale.
Si comprime la miscela finale fino ad un peso unitario di 827 mg/cpr per somministrare 500 mg di principio attivo per singola compressa.
Le compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/ sospensione gastroresistente a base di 28 g di Shellac (25%), 12 g di idrossipropilmetilcellulosa, 5 di glicerina, fino ad ottenere una compressa dal peso medio di 872 mg.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione a pH 1.2 rimangono intatte per almeno 2 ore; sottoposte al test di dissoluzione in ambiente intestinale simulato a pH 7.2 e al 2% di sodio lauril solfato hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 60 minuti non più del 20%, dopo 480 minuti non più dell’40%; dopo 24 ore il valore deve comunque essere > 70%.
ESEMPIO 2
500 g di curcumina attivato vengono caricati in miscelatore / mescolatore / granulatore con 100 g di cellulosa microcristallina. Allo stesso sistema si aggiungono nell’ordine 2 g di croscarmellose, 5 g di lecitina e 200 g di matrice idrofila, costituita da idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K100 lv).
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea delle matrici e quindi si aggiungono nell’ordine 10 g di magnesio stearato, 15 g di silice colloidale.
Si comprime la miscela finale fino ad un peso unitario di 842 mg/cpr per somministrare 500 mg di principio attivo per singola compressa.
Le compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/ sospensione gastroresistente a base di 30 g di Shellac (25%), 10 g di idrossipropilmetilcellulosa, 5 g di glicerina, fino ad ottenere una compressa dal peso medio di 887 mg
Le compresse sottoposte a test di disgregazione a pH 1.2 rimangono intatte per almeno 2 ore; sottoposte al test di dissoluzione in ambiente intestinale simulato a pH 7.2 e al 2% di sodio lauril solfato hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 60 minuti non più del 30%, dopo 480 minuti non più dell’60%; dopo 24 ore il valore deve comunque essere > 80%.
ESEMPIO 3
500 g di curcumina attivato vengono caricati in miscelatore / mescolatore / granulatore con 200 g di mannitolo. Allo stesso sistema si aggiungono nell’ordine 2 g di sodio amido glicolato, 5 g di lecitina e 200 g di matrice idrofila, costituita da idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K 15M).
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea delle matrici e quindi si aggiungono nell’ordine 15 g di magnesio stearato, 10 g di silice colloidale.
Si comprime la miscela finale fino ad un peso unitario di 932 mg/cpr per somministrare 500 mg di principio attivo per singola compressa.
Le compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/ sospensione gastroresistente a base di 40 g di Shellac (25%), 8 g di idrossipropilmetilcellulosa, 5 g di glicerina, fino ad ottenere una compressa dal peso medio di 985 mg.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione a pH 1.2 rimangono intatte per almeno 2 ore; sottoposte al test di dissoluzione in ambiente intestinale simulato a pH 7.2 e al 2% di sodio lauril solfato hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 60 minuti non più del 15%, dopo 480 minuti non più dell’65%; dopo 24 ore il valore deve comunque essere > 80%.
ESEMPIO 4
In granulatore/omogeneizzatore vengono caricati 800 g di Curcumina cui si aggiungono
200 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K100 lv), 200 mg di Poliossietilenossido (PEO-20NF) 480 g di mannitolo, 252 g di cellulosa microcristallina.
Si procede a mescolare per almeno 15 minuti fino ad ottenere una miscela omogenea.
Si aggiungono nell’ordine 3 g di croscarmellose, 25 g di lecitina, 50 g di silice colloidale e 30 g di magnesio stearato.
Si comprime la miscela finale fino ad un peso unitario di 510 mg/cpr per somministrare 200 mg di principio attivo per singola compressa.
I nuclei ottenuti vengono rivestiti con una dispersione acquosa contenente 80 g di etilcellulosa, 16 g sodio alginato, 2 g di titanio biossido, 2 g di acido stearico. Si ottiene una filmatura con circa 25 mg di rivestimento per compressa.
Le compresse sottoposte a test di dissoluzione in ambiente intestinale simulato hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 120 minuti in succo gastrico < 10%; dopo 60 minuti non più del 25%, dopo 180 minuti non più del 60%, dopo 8 ore non più dell’80. Dopo 24 ore > 80%.
ESEMPIO 5
In granulatore/omogeneizzatore vengono caricati 800 g di Curcumina cui si aggiungono
420 g di gomma guar, 500 g di mannitolo.
Si procede a mescolare per almeno 15 minuti fino ad ottenere una miscela omogenea.
Si aggiungono nell’ordine 160 g di betaciclodestrine, 60 g di sodio amido glicolato, 20 g di lecitina, 40 g di silice colloidale e 40 g di gliceril beenato.
Si comprime la miscela finale fino ad un peso unitario di 510 mg/cpr per somministrare 200 mg di principio attivo per singola compressa.
I nuclei ottenuti vengono rivestiti con 90 g di polimetacrilato S 80 g (Eudragit S), 80 g di polimetacrilato L (Eudragit L), 12 g di trietilcitrato, 28 g di glicerina. Si ottiene una filmatura gastroresistente con circa 50 mg di rivestimento per compressa.
Le compresse sottoposte a test di dissoluzione in succo gastrico quindi in ambiente intestinale simulato hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 120 minuti in succo gastrico < 10%, dopo 60 minuti in succo enterico non più del 25%, dopo 180 minuti > del 70%, dopo 300 minuti > dell’80%.
ESEMPIO 6
250 g di Curcumina attivato vengono caricati in miscelatore/mescolatore/granulatore con 175 g di calcio fosfato bibasico.
Allo stesso sistema si aggiungono nell’ordine 1 g di crospovidone ed 75 g di matrice idrofila, idrossipropilmetilcellulosa (HPMC15M).
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea delle matrici e quindi si aggiungono nell’ordine 2,5 g di magnesio stearato, 2,5 g di silice colloidale, 4 g di gliceril beenato.
Si comprime la miscela finale fino ad un peso unitario di 547,5 mg/cpr per somministrare 250 mg di principio attivo per singola compressa.
Le compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione gastroresistente a base di 80 g di Shellac (25%), 10 g di idrossipropilmetilcellulosa, 4 g di glicerina.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione a pH 1.2 rimangono intatte per almeno 2 ore; sottoposte al test di dissoluzione in ambiente intestinale simulato a pH 7.2 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 60 minuti non più del 30%, dopo 240 minuti non più del 60%, dopo 480 minuti non più dell’ 70%; dopo 24 ore il valore deve comunque essere > 70%.

Claims (11)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizioni farmaceutiche a cessione protratta a rilascio colon specifico, comprendenti: a) una matrice costituita da sostanze idrofiliche in cui è dispersa curcumina; b) un rivestimento gastroresistente o acido resistente ph indipendente con lag time della matrice a).
  2. 2. Composizioni secondo la rivendicazione 1 in cui le sostanze idrofiliche sono costituite da polimeri o copolimeri dell’acido acrilico o metacrilico, polimeri alchilvinilici, cellulose, metilcellulose, idrossialchilcellulose, carbossialchilcellulose, polisaccaridi, alginati, pectine, amidi e derivati, gomme naturali o sintetiche.
  3. 3. Composizioni secondo la rivendicazione 2 in cui la sostanza idrofila è idrossipropilmetilcellulosa a diversi gradi di viscosità.
  4. 4. Composizioni secondo la rivendicazione 3 in cui il rivestimento gastroresistente è costituito da derivati delle cellulose, polimeri dell’acido metacrilico, shellac, alginati.
  5. 5. Composizioni secondo la rivendicazione 4 in cui il rivestimento gastroresistente è costituito da shellac e idrossipropilcellulosa oppure da etilcellulosa ed acido alginico oppure da polimetacrilati.
  6. 6. Composizioni secondo una o più delle rivendicazioni precedenti comprendenti da 50 a 500 mg di curcumina.
  7. 7. Composizioni secondo una o più delle rivendicazioni precedenti in cui il rapporto in peso fra curcumina e matrice idrofilo è compreso tra 1:10 – 10:1 preferibilmente 1:4.
  8. 8. Composizioni secondo una o più delle rivendicazioni precedenti comprendenti inoltre eccipienti scelti fra agenti bagnanti, tensioattivi ionici o non ionici, disgreganti, lubrificanti.
  9. 9. Composizioni secondo la rivendicazione 8 in cui detti eccipienti sono scelti fra fosfatidi, lecitine, sodio lauril solfato, esteri del sorbitano, sucrosio palmitato, sodio laurilsarcosinato, acidi colici, poloxamer, ciclodestrine, amidi, sodio amido glicolato, croscarmellose, polivinilpirrolidoni reticolati.
  10. 10. Composizioni delle rivendicazioni 1-9 comprendenti inoltre uno o più ingredienti scelti fra probiotici, enzimi digestivi, prebiotici, fibre, antispastici, anti infiammatori, farmaci attivi nell’IBS, estratti o principi attivi di origine vegetale.
  11. 11. Composizioni delle rivendicazioni 1-10 per uso nel trattamento delle malattie intestinali su base infiammatoria.
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KR1020167015411A KR102320783B1 (ko) 2013-12-11 2014-12-10 장 질환의 치료에서 쿠르쿠민의 경구 투여를 위한 변형-방출성 치료 시스템
US15/103,086 US10828268B2 (en) 2013-12-11 2014-12-10 Modified-release therapeutic systems for oral administration of curcumin in the treatment of intestinal disorders
JP2016539205A JP6513093B2 (ja) 2013-12-11 2014-12-10 腸障害の治療におけるクルクミンの経口投与用の放出調節（ｍｏｄｉｆｉｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）治療システム
ES14830619T ES2695200T3 (es) 2013-12-11 2014-12-10 Sistemas terapéuticos de liberación modificada para la administración oral de curcumina en el tratamiento de trastornos intestinales

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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9668991B1 (en) 2015-12-09 2017-06-06 International Business Machines Corporation SCFA colonic composition
JP2017137294A (ja) * 2016-01-29 2017-08-10 静岡県公立大学法人 ショウガ科植物抽出物送達用組成物
CN108066296B (zh) 2016-11-11 2020-11-17 南京益恒寿生命科技有限公司 一种生物学活性组分结肠靶向组合物及其应用
AT16167U1 (de) * 2017-11-08 2019-03-15 Alcus Med Gmbh Kombinationspräparat zur diätetischen behandlung von darmbeschwerden bei reizdarmsyndrom
IT201900008265A1 (it) * 2019-06-06 2020-12-06 Cristalfarma S R L Integratore alimentare a rilascio colonico come coadiuvante nel trattamento dei disturbi del colon causati da sospetta o confermata alterazione del quadro infiammatorio e destabilizzazione del microbiota
CN120866510A (zh) * 2019-08-12 2025-10-31 雷杰纳荣制药公司 巨噬细胞刺激1受体(mst1r)变体及其用途
IT202000011050A1 (it) * 2020-05-14 2021-11-14 Mogon Pharmaceuticals Sagl Composizioni orali solide comprendenti matrici monolitiche composite per la somministrazione cronotropica nel tratto gastroenterico di ingredienti attivi
WO2021239614A1 (en) * 2020-05-25 2021-12-02 Metaceutic Aps Nutraceutical composition
WO2022162649A1 (en) * 2021-01-31 2022-08-04 Vikram Andrew Naharwar Delayed release composition comprising enteric coated drug loaded in psyllium husk matrix
CN121752260A (zh) * 2023-06-02 2026-03-27 赛默生命国际有限责任公司 可溶性姜黄素以及其衍生物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008059522A2 (en) * 2006-09-28 2008-05-22 Unijules Life Sciences Ltd Herbal gastrointenstinal controlled drug delivery dosage forms including pellets and process for their preparation
CN101791298A (zh) * 2009-06-04 2010-08-04 徐州弘康科技有限公司 一种以果胶/玉米朊为包衣的结肠给药片
WO2011002972A2 (en) * 2009-07-02 2011-01-06 Hercules Incorporated Stable shellac enteric coating formulation for nutraceutical and pharmaceutical dosage forms
WO2013171270A1 (en) * 2012-05-16 2013-11-21 Labomar S.R.L. Formulation for low bioavailability substances containing a n-acetylcysteine-chitosan salt

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4369172A (en) * 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
JPH0624962A (ja) * 1992-07-09 1994-02-01 Green Cross Corp:The 腸溶徐放性製剤
AP1243A (en) * 1999-02-01 2004-02-02 Servier Lab Core tablet for controlled release of gliclazide after oral administration.
US7115297B2 (en) 2000-02-22 2006-10-03 Suzanne Jaffe Stillman Nutritionally fortified liquid composition with added value delivery systems/elements/additives
EP1753405A4 (en) * 2004-06-10 2008-09-17 Glatt Air Tech Inc SLOW RELEASE PHARMACEUTICAL PREPARATION
RU2009144972A (ru) * 2007-05-04 2011-06-10 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. (Us) Композиции и способы лечения нарушений, ассоциированных с задержкой соли или жидкости
CN101590020B (zh) * 2008-05-30 2012-02-08 上海新菲尔生物制药工程技术有限公司 一种对氨基水杨酸钠结肠定位给药系统
CN101780055A (zh) 2010-02-02 2010-07-21 浙江大学 一种控释型结肠靶向给药制剂及制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008059522A2 (en) * 2006-09-28 2008-05-22 Unijules Life Sciences Ltd Herbal gastrointenstinal controlled drug delivery dosage forms including pellets and process for their preparation
CN101791298A (zh) * 2009-06-04 2010-08-04 徐州弘康科技有限公司 一种以果胶/玉米朊为包衣的结肠给药片
WO2011002972A2 (en) * 2009-07-02 2011-01-06 Hercules Incorporated Stable shellac enteric coating formulation for nutraceutical and pharmaceutical dosage forms
WO2013171270A1 (en) * 2012-05-16 2013-11-21 Labomar S.R.L. Formulation for low bioavailability substances containing a n-acetylcysteine-chitosan salt

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GAZZANIGA A ET AL: "Time-controlled oral delivery systems for colon targeting", EXPERT OPINION ON DRUG DELIVERY, INFORMA HEALTHCARE, GB, vol. 3, no. 5, 1 January 2006 (2006-01-01), pages 583 - 597, XP009102881, ISSN: 1742-5247, DOI: 10.1517/17425247.3.5.583 *

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