ITMI960468A1 - Ceppi di batteri, composizione farmaceutica contenente uno o piu' di tali ceppi e uso dei medesimi per la prevenzione e la terapia delle - Google Patents

Ceppi di batteri, composizione farmaceutica contenente uno o piu' di tali ceppi e uso dei medesimi per la prevenzione e la terapia delle Download PDF

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Description

D E S C R I Z I O N E
annessa a domanda di brevetto per INVENZIONE INDUSTRIALE avente per titolo:
"CEPPI DI BATTERI, COMPOSIZIONE FARMACEUTICA, CONTENENTE UNO O PIU' DI TALI CEPPI ED USO DEI MEDESIMI PER LA PREVENZIONE E LA TERAPIA DELLE MALATTIE ASSOCIATE O PROVOCATE DA UN ALTERATO METABOLISMO DEGLI ACIDI BILIARI".
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce a ceppi di batteri, composizione farmaceutica, contenente uno o più di tali ceppi ed uso dei medesimi per la prevenzione e la terapia delle malattie associate o provocate da un alterato metabolismo degli acidi biliari .
La bile epatica è un fluido isotonico pigmentato con una composizione elettrolitica che assomiglia al plasma del sangue. La bile è costituita per la maggior parte da acqua (82%), acidi biliari (12%), lecitina ed altri fosfolipidi (4%), e colesterolo non esterificato (0,7%). Altri costituenti comprendono bilirubina coniugata, proteine, elettroliti, muco ed i prodotti della trasformazione epatica di farmaci, ormoni, ecc.
La produzione di bile da parte del fegato, in condizioni basali, è circa 500-1000 ml/giorno.
Gli acidi biliari primari, l'acido colico (CA) e l'acido chenodesossicolico (CDCA) sono sintetizzati dal colesterolo nel fegato, coniugati con glieina o taurina, e secreti nella bile. Gli acidi biliari secondari, comprendenti l'acido desossicolico (DCA) e l'acido litocolico (LA), sono formati nel colon come metaboliti batterici degli acidi biliari primari. Altri acidi biliari, chiamati acidi biliari terziari (ad esempio l'acido ursodesossicolico UDCA), sono formati nell'intestino a seguito dell'epimerizzaz ione enzimatica di gruppi -OH su anelli di sterolo da parte della flora intestinale. Nella bile normale, il rapporto dei coniugati di glieina rispetto ai coniugati di taurina è circa 2:1, mentre in pazienti con colestasi si trovano spesso concentrazioni aumentate di acidi biliari solfati e glicuronati. La microflora intestinale trasforma gli acidi biliari in diversi metaboliti. Queste biotrasformazioni comprendono l'idrolisi del legame tra l'acido biliare e taurina o glieina, con produzione di acidi biliari non coniugati o liberi e taurina o glieina. Gli acidi biliari non coniugati sono pertanto resi disponibili per l'ossidazione dei gruppi idrossilici alle posizioni C3, C7, e C12 e per la deidrossilazione alle posizioni la e 7B. Quest 'ultima trasformazione porta alla formazione degli acidi biliari secondari DCA e LA. Gli acidi biliari primari, deconiugati ma non trasformati, e gli acidi biliari secondari sono riassorbiti dal lumen dell'intestino ed entrano nel flusso sanguigno portale, quindi sono captati dagli epatociti, coniugati con glieina o taurina e ri-secreti nella bile (circolazione enteroepatica).
Normalmente, la massa degli acidi biliari circola approssimativamente da 5 a IO volte al giorno. L’assorbimento intestinale della massa ha una resa del 95% circa, cosicché la perdita fecale degli acidi biliari è nel range di 0,3 a 0,6 g/giorno. La perdita fecale è compensata da una uguale sintesi giornaliera.
Per questo motivo la composizione della massa degli acidi biliari presenti nella bile è il risultato di complicate interazioni che si verificano fra il fegato e gli enzimi della microflora.
L'attività di deconiugazione è una caratteristica condivisa da molti batteri, aerobi ed anaerobi, ma è particolarmente comune fra i batteri anaerobi obbligati, cioè Bacteroides, Eubacteria. Clostridia.
Bifidobacteria . ecc. La maggioranza dei batteri è attiva contro i coniugati sia di glieina sia di taurina; tuttavia, alcuni di questi hanno un certo grado di specificità, in funzione dell'amminoacido legato, e del numero di idrossidi legati al nucleo steroideo. Gli acidi biliari liberi ottenuti a seguito dell'azione di idrolasi batterica possono subire l'ossidazione dei gruppi idrossilici presenti alle posizioni C3, C7, e C12 per l'idrossisteroidodeidrogenasi .
L’interesse nei disordini metabolici degli acidi biliari deriva dall'ipotesi che gli acidi biliari e/o i loro metaboliti sono implicati nella patogenesi di alcune malattie epato-biliari e gastro-enterologiche : dispepsia biliare, colelitiasi, epatopatie acute e croniche, malattie infiammatorie del colon, etc..
In letteratura molto spesso 1'idrofobicità dell'acido biliare è correlata alla capacità detergente; gli acidi biliari secondari sono più idrofobici dei primari, infatti il desossicolico (DCA) è più detergente del colico (CA). Pertanto un aumento della concentrazione di DCA nella bile può comportare :
a) un aumento della secrezione di colesterolo con conseguente aumento dell'indice di saturazione, b) un effetto citotossico sugli epatociti.
Per questo una modifica qualitativa del pattern degli acidi biliari potrebbe essere determinante specialmente nel trattamento delle patologie prima menzionate.
Non sono stati trovati ceppi di batteri che possano modificare qualitativamente il pattern degli acidi biliari .
Così, rimane la necessità di trovare ceppi batterici o composizioni efficaci che, riducendo sia l'attività della 7a-deidrossilasi ed al contempo la deconiugazione, possano essere utilizzati per trattare e/o prevenire le malattie associate a disordini metabolici degli acidi biliari.
Uno scopo della presente invenzione è quello di usare ceppi di batteri caratterizzati dal presentare: (a) attività 7a-deidrossilasi inferiore al 50%, e, (b) attività di deconiugazione degli acidi biliari inferiore al 50%, e loro discendenti mutanti e derivati che conservano le attività (a) e (b); composizione farmaceutica che usa uno o più di tali ceppi ed uso dei medesimi per la prevenzione e la terapia delle malattie correlate o provocate da un alterato metabolismo degli acidi biliari.
Questi ed altri scopi, che risulteranno più chiari nella descrizione dettagliata che segue, sono stati conseguiti dagli inventori che hanno trovato che esistono dei ceppi di batteri che hanno una ridotta o assente attività della 7a-deidrossilasi ed una ridotta o assente capacità di deconiugare gli acidi biliari. Ciò è in contrasto con la tecnica nota precedente. Pertanto, la presente invenzione prevede l'uso di tali ceppi per modificare il metabolismo degli acidi biliari in modo utile per prevenire o curare le malattie causate o correlate ai disordini metabolici degli acidi biliari.
La presente invenzione prevede altresì una composizione farmaceutica per curare e/o prevenire i disordini metabolici degli acidi biliari somministrando ad un paziente che ne ha bisogno uno 0 più ceppi di batteri che hanno una attività della 7a-deidrossilasi di meno del 50% ed una attività di deconiugazione degli acidi biliari coniugati di meno del 50%.
Nel contesto della presente invenzione, i disordini metabolici degli acidi biliari sono coinvolti nella patogenesi di malattie del fegato e dell'apparato digerente comprendenti la sindrome dell'ansa cieca, 1 calcoli biliari, la cirrosi, epatopatie croniche, epatopatie acute, la fibrosi cistica, la colestasi intraepatica, le malattie infiammatorie intestinali, le colonpatie, il malassorbimento. Le presenti composizioni farmaceutiche possono anche essere utilizzate per prevenire l'insorgere di calcoli biliari nelle donne durante la gravidanza o nei periodi successivi, ed in soggetti che sono sottoposti a programmi di perdita di peso o diete. L'attività della 7a-deidrossilasi del ceppo di batteri dovrebbe essere meno del 50%. I valori dell'attività della 7a-deidrossilasi sono quelli ricavati dall'Esempio 1 che segue. In particolare, le 10^ cellule del ceppo in questione sono incubate a 37°C per 48 ore, in 15 mi del terreno colturale specifico addizionato con 2 mg/ml di acido glicocolico (GCA) o 2 mg/ml di acido taurocolico (TCA), e quindi viene misurata la quantità del prodotto 7a-deidrossilato. Il valore percentuale per l'attività della 7a-deidrossilasi viene calcolato dalla seguente formula:
In base a quanto precedentemente esposto, il ceppo dei batteri da somministrare dovrebbe inoltre, anche, avere un'attività di deconiugazione degli acidi biliari coniugati di meno del 50%. La capacità di deconiugare l'acido biliare è determinata usando la stessa procedura di incubazione descritta per misurare l'attività della 7a-deidrossilasi, seguita dalla misurazione della quantità di prodotto deconiugato formato. L'attività di deconiugazione viene calcolata usando la formula seguente:
I ceppi di batteri della presente invenzione possono essere somministrati per via enterica. Preferibilmente, i ceppi di batteri della presente invenzione sono somministrati per via orale. Sebbene possa essere somministrato un singolo ceppo di batteri, è anche possibile somministrare una miscela di due o più batteri secondo la presente invenzione.
Sebbene il dosaggio esatto di batteri da somministrare vari con la condizione e la taglia del paziente, la malattia esatta da trattare, e l'identità dei ceppi da somministrare, sono stati ottenuti buoni risultati somministrando da 10<3 >a 10<13 >cellule per grammo di preparato, preferibilmente da 10<8 >a 10<12 >per grammo del ceppo di batteri. Per raggiungere i buoni effetti della presente invenzione, si preferisce che il ceppo sia somministrato in una quantità ed una concentrazione sufficiente per far sì che esso possa essere presente in quantità significativa nell'intestino del paziente. Così, si preferisce che il ceppo sia somministrato in una composizione che contiene da 10<3 >a 10<13 >cellule per grammo, preferibilmente da 10<8 >a 10<12 >cellule per grammo e che la composizione sia somministrata secondo un tale regime per cui il paziente riceva da 100 mg a 100 grammi al giorno, preferibilmente da 1 grammo a 20 grammi al giorno, per un periodo da 1 a 365 giorni, preferibilmente da 3 a 60 giorni in caso di terapia o a cicli periodici in caso di profilassi. Il ceppo di batteri può essere somministrato in qualsiasi forma idonea per la somministrazione per via enterica, ad esempio capsule, compresse, o liquidi per somministrazione orale o liquidi per iniezione enterica.
Tipicamente, la somministrazione del ceppo di batteri secondo la presente invenzione potrà essere prescritta qualora vengano diagnosticati disordini metabolici degli acidi biliari. Tuttavia, nel caso della profilassi dei calcoli biliari, il ceppo può essere somministrato quando si è determinato che il soggetto appartiene ad un gruppo di popolazione a rischio, ad esempio in caso di gravidanza o con l'inizio di un programma di perdita di peso o dieta. Inoltre, il presente ceppo di batteri può essere somministrato dopo che un paziente ha tolto la cistifellea.
In una forma di realizzazione preferita, si prevede la somministrazione contemporanea di lattulosio quando la malattia da trattare è la cirrosi. Convenientemente, il lattulosio viene somministrato in una quantità da 100 mg a 100 g, preferibilmente da 1 grammo a 20 grammi al giorno.
In un'altra forma di realizzazione preferita, si prevede la somministrazione contemporanea di preparati a base di acidi biliari quali l’acido ursodesossicolico o l'acido tauroursodesossicolico. Convenientemente, l'acido ursodesossicolico o l’acido tauroursodesossicolico vengono somministrati in una quantità da 10 a 3000 mg/giorno, preferibilmente da 50 a 800 mg/giorno.
La presente invenzione fornisce infine nuove composizioni farmaceutiche per curare e/o prevenire i disordini metabolici degli acidi biliari, che comprendono (a) un ceppo o più ceppi di batteri aventi una attività della 7a-deidrossilasi di meno del 50% ed una attività di deconiugazione degli acidi biliari di meno del 50%. e (b) un eccipiente farmaceuticamente accettabile. Preferibilmente, le presenti composizioni farmaceutiche contengono il ceppo di batteri in una concentrazione da 10<3 >a 10<13 >cellule per grammo, preferibilmente da 10<8 >a 10<12 >cellule per grammo. L'eccipiente farmaceuticamente accettabile può essere uno qualsiasi purché sia idoneo per la somministrazione per via enterica e sia compatibile con il ceppo di batteri, quale ad esempio destrosio, calcio carbonato assieme a diverse sostanze addizionali quali amido, gelatina, vitamina, sostanze antiossidanti, coloranti o sostanze correttrici del gusto.
Come componente opzionale le composizioni dell'invenzione possono eventualmente contenere un farmaco compatibile con i batteri impiegati e che può potenziare l'attività dei principi attivi presenti. Si possono qui menzionare i farmaci anticolinergici, antistaminici, adrenergici, sedativi, antiinf iammatori, antipiretici, antisettici, analgesici, antireumatici, diuretici, epatoprotettori, antilipemici, ecc..
Quando si cura la cirrosi, si preferisce che la composizione farmaceutica comprenda anche lattulosio. Convenientemente, la composizione conterrà da 100 mg a 100 g, preferibilmente da 1 grammo a 20 grammi al giorno di lattulosio. Quando si cura la cirrosi biliare o l'epatite cronica, si preferisce che la composizione farmaceutica comprenda preparati a base di acidi biliari quali l'acido ursodesossicolico o l'acido tauroursodesossicolico. Convenientemente, la composizione conterrà da IO a 3000 mg/giorno di tali preparati di acidi biliari, preferibilmente da 50 a 800 mg al giorno di acido ursodesossicolico o di acido tauroursodesossicolico.
Altre caratteristiche dell'invenzione risulteranno chiare nel corso delle descrizioni che seguono di forme di realizzazione esemplificative che vengono date per illustrare l'invenzione e che non intendono limitarla.
ESEMPI
Esempio 1
Sono stati provati ceppi delle seguenti specie: Streptococcus thermophilus , Streptococcus faecium. Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus bulgaricus . Lactobacillus casei . Lactobacillus plantarum, Bif idobacterium infantis . Ogni ceppo ( IO7 CFU) è stato coltivato in duplicato in brodi nutritivi specifici ( 15 mi) .
Elenco dei terreni culturali impiegati in funzione delle diverse specie:
Bifidobacteriua infantis: HRS t 0, 5| glucosio (aggiunto dopo sterilizzazione diluendo una soluzione al 20% sterile) Streptococcus theraonhilus: H17
Tutti i ceppi riaanenti: HRS
Il Bifidobacterium infantis è stato coltivato in condizioni anaerobiche perchè è noto che è un batterio anaerobio. Dopo un periodo di incubazione di 24 ore a 37°C, a ciascun tubo è stata aggiunta una quantità di sale biliare equivalente a 30 mg, per ottenere una concentrazione finale di 2 mg/ml. Gli acidi biliari impiegati sono: acido glicocolico (GCA) e acido taurocolico (TCA), ottenuti da Sigma Chemicals. Ciascun acido biliare è stato aggiunto separatamente ad ogni serie di colture batteriche. Dopo 48 ore di incubazione sono stati aggiunti 3 mi di isopropanolo per 2 minuti. Quindi si è centrifugato a 400 giri per 15 minuti ed il supernatante è stato raccolto (5 mi). Il supernatante è stato mantenuto raffreddato a -30°C finché non è stato analizzato. E' stata determinata mediante HPLC (cromatografia liquida ad elevata prestazione) la percentuale di sale biliare coniugato presente, utilizzando un apparecchio Gilson dotato di un rilevatore Diode Array mod 1000 e una colonna a fase inversa Spherisorb 5 pm ODS 2 C18, una fase mobile composta da metanolo/tampone fosfato (20 mM pH 2,5 in acqua)/acqua/aceto nitrile (150:60:20:20), un flusso di 0,85 ml/min., ad una lunghezza d'onda di 205 nm; 100 pi di campione da analizzare essiccati sotto azoto sono stati ripresi con 100 μΐ di fase mobile contenente 7α-ΟΗ-12α-ΟΗ-dihydroxy-58-cholanic acid {Calbiochem U.S.A.) alla concentrazione di 2 mg/ml, usato come standard interno .
La percentuale del recupero dell'acido biliare incubato con le colture batteriche è stata calcolata facendo il rapporto tra area dell'acido biliare da ricercare (GCA o TCA) e quella dello standard interno. Quando la quantità dell'acido biliare coniugato trovato nelle colture batteriche dopo 48 ore di incubazione era meno del 50%, è stata eseguita la cromatografia su strato sottile (TLC) su piastre di gel di silice 60 per rilevare la presenza di CA e DCA, usando una fase mobile di cicloesano/isopropanolo/acido acetico (30:10:1 per volume). Su ogni piastra, sono stati messi a macchia 20 μl dell'estratto alcolico del campione, 20 μl di una soluzione di CA e DCA, e 20 μΐ di CA, 20 μl di DCA. Le piastre dopo sviluppo a temperatura ambiente, sono state trattate con acido solforico e riscaldate a 145 “C fino a quando non sono apparse macchie colorate.
I risultati degli esperimenti di deconiugazione (Tabella I) mostrano che 5 su 17 ceppi provati con GCA sono in grado di deconiugare completamente l'acido biliare aggiunto alla coltura, come precedentemente riportato in letteratura ed ampiamente noto a tutti i ricercatori. Sorprendentemente, dieci ceppi sono stati in grado di deconiugare GCA ma non completamente, in una gamma dal 9 al 90% (Tabella I). Non c'è stata differenza fra i batteri aerobi ed anaerobi. Due ceppi, Streptococcus thermophilus YS 52 e Bifidobacterium infantis Bi 6 non hanno alcuna attività deconiugante per GCA. 11 ceppo YS 52 inoltre non attacca il legame acido biliare taurina.
Solo uno su 17 ceppi provati è stato in grado di deconiugare completamente il TCA: il Bifidobacterium infantis Bi 6.
I risultati degli esperimenti di deidrossilazione (Tabella II) mostrano che su 17 ceppi solo uno (Bi 4) è in grado di deidrossilare completamente il GCA. Non deidrossilano affatto 6 ceppi: YS 52; SF 2; SF 4; LA 3; LA 10; Bi 6. Gli altri ceppi in varia percentuale che va dal 9% al 90% deidrossilano il GCA. Per il TCA, i ceppi che non lo deidrossilano sono 8: YS 52; SF 3; LA 3; LA 10; LB 1; LB 7; LB 77; LS 1;. Un ceppo - Bi 6 - deidrossila il TCA al 100%; i rimanenti ceppi deidrossilano il TCA in percentuale variabile.
accesso sotto riportati:
Il seguente ceppo è già depositato presso l'ATCC USA - American Type Culture Collection USA al numero di accesso sotto riportato:
Lactobacillus casei LS 1: ATCC 25180
I seguenti ceppi sono invece custoditi presso il Centro Ricerche Sitia-Yomo S.p.A., contraddistinti dalle sigle sotto riportate:
Questi risultati dimostrano che la maggioranza dei ceppi da noi provati ha una bassa capacità di deconiugare gli acidi biliari e che vi sono ceppi che non deconiugano affatto. Questa osservazione è sorprendente in considerazione che si sapeva che i batteri costituenti la flora intestinale deconiugavano i sali biliari. Inoltre, è evidente che gli enzimi dei ceppi sono selettivi per lo specifico acido biliare legato sulla catena laterale. In questo studio, l’esempio più chiaro viene offerto dal Bif idobacterium infantis Bi 6. Questo ceppo è in grado di non deconiugare l'acido biliare glicina-coniugato ma è in grado di deconiugare totalmente l'acido biliare taurinaconiugato. Alcuni altri ceppi (LS 1, LB 1, LB 7, LB 77, SF 3) non sono in grado di deconiugare TCA ma sono in grado di deconiugare GCA in una certa misura.
In conclusione, sono stati scoperti dei ceppi che hanno una scarsa od assente capacità di deconiugare e di deidrossilare.
Esempio 2
Tre volontari sani sono stati testati per il loro contenuto di acidi biliari seguendo un trattamento con una preparazione di batteri lattici contenente 1x10<11 >cellule di Streptococcus thermophilus YS 52 per grammo per un totale giornaliero di 6 g per 28 giorni. Prima di iniziare il trattamento e dopo 12 ore di inanizione, i soggetti sono stati intubati e la bile della cistifellea, a seguito di stimolazione con ceruletide, è stata raccolta e congelata a -80°C. E' stata accertata la contrazione della cistifellea mediante ecografia e la posizione del tubo, nella seconda parte del duodeno è stata controllata con Rx (fluoroscopia).
Dopo un trattamento di 4 settimane, i soggetti hanno subito una seconda intubazione e raccolta di bile. I campioni di bile sono stati poi testati per il loro contenuto di alcuni acidi biliari, come precedentemente descritto. I risultati sono indicati in Tabella III.
Tabella III
NOTA: (gli acidi biliari sono elencati in ordine di idrofilicità, ovvero in ordine inversamente proporzionale alla detergenza)
Taurocolico
Taurodesossicolico
Glicoursodesossicolico
Glicodesossicolico
Glichenodesossicolico
Questo esperimento conferma quanto visto nell'esempio n. 1, ovvero una minore deconiugazione in uno degli acidi biliari primari se vengono somministrati i batteri oggetto della presente invenzione. Il risultato che si ottiene è un mantenimento più lungo degli acidi biliari primari nel circolo entero-epatico.
Le proprietà degli acidi biliari sono ripresi nella nota in Tabella III. Così, secondo questi risultati, la somministrazione di ceppi scelti di batteri può ridurre il potere di detergere e quindi l'attività citolitica degli acidi biliari.
Esempio 3
Quattordici pazienti con epatite cronica sono stati trattati con una preparazione batterica contenente Streptococcus thermophilus YS 46, YS 48 (due ceppi), Lactobacillus bulqaricus LB 1, LB 7, LB 77 (tre ceppi) e Lactobacillus casei LS 1. Ogni ceppo era stato portato alla concentrazione di 150x10<9 >cellule per grammo prima di essere miscelato con gli altri. E’ stata somministrata una miscela dei ceppi batterici sopra citati pari a 6 grammi per giorno, per 28 giorni. Sono stati misurati gli enzimi epatici prima e dopo il trattamento, ed i risultati sono rappresentati in Tabella IV.
Tabella IV
Influenza del trattamento con miscela batterica su enzimi epatici aspartico transaminasi (AST; SGOT) e alanina transaminasi (ALT; SGPT)
Ovviamente, sono possibili numerose modifiche e varianti della presente invenzione alla luce degli insegnamenti di cui sopra. Va pertanto compreso che, entro l'ambito delle allegate rivendicazioni, l'invenzione può essere messa in pratica in modo diverso da come qui specificatamente descritto.

Claims (36)

  1. RIVENDICAZIONI 1) Ceppo di batteri caratterizzato dal fatto di presentare : (a) attività della 7a-deidrossilasi inferiore al 50%; e (b) attività di deconiugazione degli acidi biliari inferiore al 50%, e loro discendenti, mutanti e derivati che conservano le attività (a) e (b).
  2. 2) Ceppo di batteri secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che è scelto tra Streptococcus thermophi1us. Streptococcus faecium. Lactobaci11us bulgaricus e Lactobacillus casei.
  3. 3) Ceppo secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che è i1 ceppo di Streptococcus thermophilus YS 52 depositato presso il CNCM Collection Nationale de Cultures de Microorganismes - Institut Pasteur al numero di accesso 1-1670.
  4. 4) Ceppo secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che è il ceppo di Streptococcus thermophilus YS 46 depositato presso il CNCM -Collection Nationale de Cultures de Microorganismes - Institut Pasteur al numero di accesso 1-1668.
  5. 5) Ceppo secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che è il ceppo di Streptococcus thermoohilus YS 48 depositato presso il CNCM Collection Nationale de Cultures de Microorganismes - Institut Pasteur al numero di accesso 1-1669.
  6. 6) Ceppo secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che è i1 ceppo di Streptococcus faecium SF 3 depositato presso il CNCM - Collection Nationale de Cultures de Microorganismes - Institut Pasteur al numero di accesso 1-1671.
  7. 7) Ceppo secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che è il ceppo di Lactobaci l lus bulgaricus LB 1 depositato presso il CNCM - Collection Nationale de Cultures de Microorganismes - Institut Pasteur al numero di accesso 1-1664.
  8. 8) Ceppo secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che è i1 ceppo di Lactobacillus bulgaricus LB 3 depositato presso il CNCM - Collection Nationale de Cultures de Microorganismes - Institut Pasteur al numero di accesso 1-1665.
  9. 9) Ceppo secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che è il ceppo di Lactobacillus buloaricus LB 7 depositato presso il CNCM - Collection Nationale de Cultures de Microorganismes - Institut Pasteur al numero di accesso 1-1666.
  10. 10) Ceppo secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che è il ceppo di Lactobacillus bulgaricus LB 77 depositato presso il CNCM - Collection Nationale de Cultures de Microorganismes - Institut Pasteur al numero di accesso 1-1667.
  11. 11) Ceppo secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che è il ceppo di Lactobaci11us casei LS 1 depositato presso 1'ATCC USA - American Type Culture Collection USA al numero di accesso ATCC 25180.
  12. 12) Composizione farmaceutica somministrabile per via enterale per la prevenzione e terapia delle malattie provocate o associate all'alterato metabolismo degli acidi biliari, caratterizzata dal fatto che comprende una quantità efficace ad indurre un effetto normalizzante su tale alterato metabolismo in un paziente che ne è affetto, di (1) almeno un ceppo di batteri dotato di: (a) attività della 7a-deidrossilasi inferiore al 50%; e (b) attività di deconiugazione degli acidi biliari inferiore al 50%, e loro discendenti, mutanti e derivati che conservano le attività (a) e (b) (2) un eccipiente farmaceuticamente accettabile.
  13. 13) Composizione secondo la rivendicazione 12, caratterizzata dal fatto che detto almeno un ceppo di batteri è scelto tra Streptococcus thermophilus. Streptococcus faecium. Lactobacillus bulgaricus e Lactobacil lus casei.
  14. 14) Composizione secondo la rivendicazione 13, caratterizzata dal fatto che il ceppo di batteri è Streptococcus thermophi lus YS 52 depositato presso il CNCM - Collection Nationale de Cultures de Microorganismes - Institut Pasteur al numero di accesso 1-1670.
  15. 15) Composizione secondo la rivendicazione 13, caratterizzata dal fatto che il ceppo di batteri è Streptococcus thermophilus YS 46 depositato presso il CNCM - Collection Nationale de Cultures de Microorgan ismes - Institut Pasteur al numero di accesso 1-1668.
  16. 16) Composizione secondo la rivendicazione 13, caratterizzata dal fatto che il ceppo di batteri è Streptococcus thermophi lus YS 48 depositato presso il CNCM - Collection Nationale de Cultures de Microorganismes - Institut Pasteur al numero di accesso 1-1669.
  17. 17) Composizione secondo la rivendicazione 13, caratterizzata dal fatto che il ceppo di batteri è Streptococcus faecium SF 3 depositato presso il CNCM Collection Nationale de Cultures de Microorganismes - Institut Pasteur al numero di accesso 1-1671.
  18. 18) Composizione secondo la rivendicazione 13, caratterizzata dal fatto che il ceppo di batteri è Lactobaci l lus bulgaricus LB 1 depositato presso il CNCM - Collection Nationale de Cultures de Microorganismes - Institut Pasteur al numero di accesso 1-1664.
  19. 19) Composizione secondo la rivendicazione 13, caratterizzata dal fatto che il ceppo di batteri è Lactobacillus bulgaricus LB 3 depositato presso il CNCM - Collection Nationale de Cultures de Microorganismes - Institut Pasteur al numero di accesso 1-1665.
  20. 20) Composizione secondo la rivendicazione 13, caratterizzata dal fatto che il ceppo di batteri è Lactobacillus bulgaricus LB 7 depositato presso il CNCM - Collection Nationale de Cultures de Microorganismes - Institut Pasteur al numero di accesso 1-1666.
  21. 21) Composizione secondo la rivendicazione 13, caratterizzata dal fatto che il ceppo di batteri è Lactobacillus bulgaricus LB 77 depositato presso il CNCM - Collection Nationale de Cultures de Microorganismes - Institut Pasteur al numero di accesso 1-1667.
  22. 22) Composizione secondo la rivendicazione 13, caratterizzata dal fatto che il ceppo di batteri è Lactobaci11us casei LS 1 depositato presso l'ATCC USA - American Type Culture Collection USA al numero di accesso ATCC 25180.
  23. 23) Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 12-22, caratterizzata dal fatto che comprende da 10<3 >a 10<13 >cellule del ceppo di batteri per grammo di composizione.
  24. 24) Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 12-23, caratterizzata dal fatto che comprende ulteriormente lattulosio.
  25. 25) Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 12-23, caratterizzata dal fatto che comprende ulteriormente preparati a base di acidi biliari quali acido ursodesossicolico e acido tauroursodesossicol ico.
  26. 26) Uso di almeno un ceppo di batteri caratterizzato dal fatto che presenta: (a) attività della 7a-deidrossilasi inferiore al 50%; e (b) attività di deconiugazione degli acidi biliari inferiore al 50%, e loro discendenti, mutanti e derivati che conservano le attività (a) e (b), per preparare una composizione farmaceutica atta alla prevenzione ed alla terapia delle malattie provocate o associate all'alterato metabolismo degli acidi biliari.
  27. 27) Uso secondo la rivendicazione 26, caratterizzato dal fatto che il ceppo di batteri è scelto tra Streptococcus thermoohilus. Streptococcus faecium. Lactobacillus bulqaricus e Lactobacillus casei.
  28. 28) Uso secondo la rivendicazione 27, caratterizzato dal fatto che il ceppo di batteri è il ceppo Streptococcus thermophilus YS 52 depositato presso il CNCM - Collection Nationale de Cultures de Microorganismes - Institut Pasteur al numero di accesso 1-1670.
  29. 29) Uso secondo la rivendicazione 27, caratterizzato dal fatto che il ceppo di batteri è il ceppo Streptococcus thermophilus YS 46 depositato presso il CNCM - Collection Nationale de Cultures de Microorganismes - Institut Pasteur al numero di accesso 1-1668.
  30. 30) Uso secondo la rivendicazione 27, caratterizzato dal fatto che il ceppo di batteri è il ceppo Streptococcus thermophilus VS 48 depositato presso il CNCM - Collection Nationale de Cultures de Microorganismes - Institut Pasteur al numero di accesso 1-1669.
  31. 31) Uso secondo la rivendicazione 27, caratterizzato dal fatto che il ceppo di batteri è il ceppo Streotococcus faecium SF 3 depositato presso il CNCM Collection Nationale de Cultures de Microorganismes - Institut Pasteur al numero di accesso 1-1671.
  32. 32) Uso secondo la rivendicazione 27, caratterizzato dal fatto che il ceppo di batteri è il ceppo Lactobacillus bulgaricus LB 1 depositato presso il CNCM - Collection Nationale de Cultures de Microorganismes - Institut Pasteur al numero di accesso 1-1664.
  33. 33) Uso secondo la rivendicazione 27, caratterizzato dal fatto che il ceppo di batteri è il ceppo Lactobacillus bulgaricus LB 3 depositato presso il CNCM - Collection Nationale de Cultures de Microorganismes - Institut Pasteur al numero di accesso 1-1665.
  34. 34) Uso secondo la rivendicazione 27, caratterizzato dal fatto che il ceppo di batteri è il ceppo Lactobacillus bulgaricus LB 7 depositato presso il CNCM - Collection Nationale de Cultures de Microorganismes - Institut Pasteur al numero di accesso 1 -1666.
  35. 35) Uso secondo la rivendicazione 27, caratterizzato dal fatto che il ceppo di batteri è il ceppo Lactobaci11us bulqaricus LB 77 depositato presso il CNCM - Collection Nationale de Cultures de Microorganismes - Institut Pasteur al numero di accesso 1-1667.
  36. 36) Uso secondo la rivendicazione 27, caratterizzato dal fatto che il ceppo di batteri è il ceppo Lactobacillus casei LS 1 depositato presso l’ATCC USA - American Type Culture Collection USA al numero di accesso ATCC 25180.
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