ITMI961683A1 - Procedimento per la preparazione di acidi 2-aril-propionici e 2-aril-acetici a partire da aril-olefine - Google Patents

Procedimento per la preparazione di acidi 2-aril-propionici e 2-aril-acetici a partire da aril-olefine Download PDF

Info

Publication number
ITMI961683A1
ITMI961683A1 IT96MI001683A ITMI961683A ITMI961683A1 IT MI961683 A1 ITMI961683 A1 IT MI961683A1 IT 96MI001683 A IT96MI001683 A IT 96MI001683A IT MI961683 A ITMI961683 A IT MI961683A IT MI961683 A1 ITMI961683 A1 IT MI961683A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
formula
aryl
compounds
etoac
group
Prior art date
Application number
IT96MI001683A
Other languages
English (en)
Inventor
Marco Mantovanini
Marcello Allegretti
Gaetano Clavenna
Carmelo A Gandolfi
Original Assignee
Dompe Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompe Spa filed Critical Dompe Spa
Publication of ITMI961683A0 publication Critical patent/ITMI961683A0/it
Priority to IT96MI001683A priority Critical patent/IT1283649B1/it
Priority to PCT/EP1997/004050 priority patent/WO1998005623A1/en
Priority to PT97941895T priority patent/PT923527E/pt
Priority to AU43777/97A priority patent/AU4377797A/en
Priority to DE69709654T priority patent/DE69709654T2/de
Priority to DK97941895T priority patent/DK0923527T3/da
Priority to ES97941895T priority patent/ES2170964T3/es
Priority to EP97941895A priority patent/EP0923527B1/en
Priority to AT97941895T priority patent/ATE212010T1/de
Priority to ARP970103514A priority patent/AR008810A1/es
Priority to ZA9706888A priority patent/ZA976888B/xx
Publication of ITMI961683A1 publication Critical patent/ITMI961683A1/it
Application granted granted Critical
Publication of IT1283649B1 publication Critical patent/IT1283649B1/it

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/045—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis by substitution of a group bound to the ring by nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI ACIDI 2-ARIL-PROPIONICI E 2—ARIL—ACETICI A PARTIRE DA ARIL-OLEFINE"
Oggetto della presente invenzione è un processo per la preparazione di acidi arilalcanoiqi meta-sostituiti a partire da m-aril-olefine.
Sono noti diversi acidi arilalcanoici meta-sostituiti di interesse farmaceutico come agenti analgesici, antipiretici e antiinflaminatori,ad esempio: acido 2-artmino-3-benzoil-fenilacetico (amfenac), acido 2-(3-fenossi-fenil)-propionico {fenoprofene), acido 2-{3-benzoil-fenil)-propionico (ketoprofene), acido 2-(2-idrossi-5-benzoil-fenil)-propionico, acido 2-(2-idrossi-3-benzoil-fenil)-propionico, acido 2—(2— ammino-5-benzoil-fenil)-propionico, acido 2-(4-idrossibenzoil-fenil)-propionico, acido 2-(3-idrossibenzoil-fenil)-propionico, acido 3-(2-idrossibenzoil-fenil)-propionico, acido 2-(4-benzoilammino-fenil)-propionico, acido 2-{3-benzoil-4-ammino-fenil-propionico), acido 2-(4-benzoilossi-fenil)-propionico.
Alcuni di questi composti sono di consolidata utilizzazione in terapia; altri, come gli acidi 2-{2-idrossi-5-benzoil-fenil)-propionico, 2-(2-idrossi-3-benzoil-fenil)-propionico, 2-(4-idrossi-benzo-il-fenil)-propionico, 2-(3-idrossibenzoil-fenil)-propionico, sono esempi di antiinflaminatori non steroidali che sono metaboliti o potenziali .metaboliti del ketoprofene.
Il ketoprofene, con un consumo nell'ordine di centinaia di migliaia di tonnellate annue, è uno degli antiinfiammatori non-steroidali di più largo impiego. La collocazione di meta-sostituenti rispetto al residuo aril-alifatico rende piuttosto onerosi e complicati i processi di sintesi totale di questi composti, tanto che fino ad ora non sono note metodologie generali idonee per la loro sintesi.
Le metodologie di sintesi disponibili e più consolidate prevedono per lo più il ricorso a reagenti (bromo, cianuri, benzene) e/o a reazioni di carbossilazione e di alchilazione che, se un tempo usuali, male si adattano per il loro inpatto ambientale alla salvaguardia degli operatori e dell’ecosistema, una problematica oggi di rilevante e drammatica attualità.
Si è ora trovato un procedimento per la preparazione di acidi arilalcanoici meta sostituiti di formula
dove R è idrogeno o alchile A è un gruppo alchile o arile, arilossi o aroile eventualmente sostituiti da uno o più sostituenti alchilici, idrossi, ammino, ciano, nitro, alcossi, alogenoalchile, alogenoalcossi;
che comprende:
a) il riarrangiamento di Claisen di composti di formula (II):
(II)
in cui A e R sono come sopra definiti, X è 0, S o NH e il gruppo A è in posizione orto o para rispetto al grippo X-alchilenico, a dare un composto di formula
CH I)
dove A e R sono come sopra definiti, è in posizione orto rispetto alla catena allilica ed è un gruppo
acile;
b) eventuale eliminazione del gruppo per reazione di deossidrilazione, deaminazione o desolforazione;
c) scissione ossidativa del composto (III);
d) eliminazione dei gruppi ΡβΓ reazione di deossidrilazione o deaminazione se già non effettuata nello stadio b).
Il riarrangiamento di Claisen dei composti di formula II nello stadio a) viene condotto utilizzando condizioni convenzionali, ad esempio utilizzando solventi quali idrocarburi, idrocarburi aromatici, idrocarburi alogenati o loro miscele, a temperatura compresa tra circa 50°C e la temperatura di riflusso del solvente, per tempi compresi tra circa 2 e circa 10 ore.
I conposti di, formula II sono noti oppure sono preparatali utilizzando metodi noti, a partire da opportuni fenoli, aniline o tiofenoli per reazione con opportuni alogenuri allilici o crotilici, in presenza di basi forti e di solventi quali idrocarburi alogenati, eteri, idrocarburi aromatici o loro miscele.
I gruppi OH o NH2 risultanti dal riarrangiamento di Claisen in posizione orto rispetto alla catena allilica possono essere eliminati con metodi convenzionali: nel caso di gruppi amminici si utilizzeranno ad esempio reazioni di nitrosazione con nitriti alcalini seguite da decomposizione del sale di diazonio in presenza di quantità catalitiche di solfato di rame. I grippi OH potranno invece essere eliminati per trattamento del corrispondente trifluoromesilato con acido formico e trietilammina in presenza del complesso acetato di palladio/trifenilfosfina. Dette reazioni possono essere indifferentemente effettuate prima o dopo la reazione di degradazione del doppio legame a dare 1'acido carbossilico (stadio c).
La scissione ossidativa del doppio legame può essere effettuata mediante ozonolisi oppure utilizzando permanganato di potassio in trasferimento di fase.
Quando invece il gruppo X3⁄4 è un gruppo S-acile, si possono effettuare note reazioni di desolforazione, ad esempio mediante nichel-Raney, ma tale reazione deve essere effettuata prima della scissione ossidativa del doppio legame. La reazione di desolforazione può essere effettuata direttamente sul gruppo S-acile, oppure sul gruppo SH, ottenuto dall'idrolisi del gruppo S-acile.
Il riarrangiamento di Claisen sui conposti di formula II in cui X è uguale a zolfo avviene in presenza di anidridi di acidi grassi aventi da 3 a 10 atomi di carbonio, ad esempio anidride butirrica o superiori, come descritto in Tetrahedron Letters 1971, 1969, a dare direttamente i conposti di formula III dove è un gruppo acilico avente da 3 a 10 atomi di carbonio.
Ovviamente, la sintesi del composto noto come amfenac (vedi sopra) non richiede l'eliminazione del grippo amminico in posizione orto alla catena allilica.
Il procedimento dell'invenzione risulta particolarmente vantaggioso dal punto di vista ambientale, consente di ottenere i prodotti in rese particolarmente elevate e offre una procedura sintetica flessibile e adattabile per la sintesi di numerosi derivati di acidi arilacetici o arilpropionici , meta-sostituiti, di interesse farmaceutico.
Un ulteriore aspetto dell'invenzione riguarda un procedimento in cui si utilizzano i conposti di formula II aventi un sostituente A) contenente un doppio legame. Questi composti potrebbero essere ottenuti mediante due reazioni di riarrangiamento di Claisen, la prima effettuata su composti di formula II, in cui A sia idrogeno, e la seconda sul composto ottenuto facendo reagire il composto di formula III, ottenuto dal primo riarrangiamento, con un secondo alogenuro allilico secondo quanto prima descritto. Per migrazione del doppio legame si possono ottenere composti di formula IV
(IV)
in cui R è come sopirà definito, R' è idrogeno, alchile o arile e
indipendentemente fra loro, sono idrogeno, alchile inferiore o
fenile.
La successiva demolizione ossidativa dei composti di formula IV fornisce quindi acidi 2-arilacetici e 2-arilpropionici meta-sostituiti di formula V
in cui alchile o arile.
I composti di formula III in cui A contiene un doppio legame, in particolare un gruppo stirilico, possono essere ottenuti in un processo a più stadi che consiste nella reazione di orto e/o para idrossi o amminofenilchetoni o aldeidi con un appropriato reagente di Grignard a dare un carbinolo che può essere disidratato allo stiril-derivate desiderato. Alternativamente, tali stiril-derivati possono essere ottenuti per isomerizzazione del doppio legame di l-propeni-3,3-disos tatuiti ottenuti per riarrangiamento di Claisen di Ncinnamilaniline o da O-cinnamileteri di fenoli.
Infine, orto-vinil-fenoli possono essere preparati in alte rese a partire da fenoli, per reazione dei corrispondenti allumino-fenati con opportuni chetoni, secondo il metodo descritto in G. Chem. Soc., 2027, 1979.
I seguenti esempi illustrano ulteriormente l'invenzione.
ESEMPIO 1
Preparazione di Ketoprofen
a) da 4-idrossi benzofenone
Si scioglie 1 (3 g, 15,1 moli) in 30 mi di acetone, si aggiunge 2 (4,2 g, 30 moli) e si mantiene la miscela in agitazione. Si aggiunge 3 (1,6 mi, 15,5 moli) sciolto in 15 mi di acetone alla miscela mediante imbuto di gocciolamento. Si mantiene la miscela in agitazione a temperatura ambiente per 12 ore e successivamente a 40 "C per 3 orè. La reazione è completa (Controllo TLC Esano/EtOAc 8:2). Si evapora l'acetone, si riprende con acqua (20 mi) e si estrae con EtOAc (50 mi). Gli estratti organici vengono lavati con brine e seccati su Na2S04. Si filtra e si evapora il solvente. Si isolano 3,8 g 15 moli di prodotto (olio giallino, solido a 4'C) sufficientemente pulito per essere utilizzato nella reazione successiva. Esano/EtOAc 7:3. Rf = 0,38.
Si sciolgono 2,8 g di 4 (11,1 moli) in DMA (dimetilanilina), si porta la temperatura a 210° (temperatura del bagno ad olio esterno) per 10 ore (2 x 5 ore). Il decorso della reazione viene seguito mediante TLC (Esano/Etoac 7:3) su un'aliquota prelevata dalla miscela, versata in una soluzione di HC12N ed estratta con EtOAc. Al termine delle 10 ore il prodotto di partenza è praticamente scomparso; la miscela viene lavorata come i prelievi di controllo. Gli estratti organici vengono lavati con HC1 2N per eliminare completamente la DMA, successivamente con brine e seccati su Na2S04· Si filtra e si evapora il solvente. Si ottiene un grezzo del peso di 2,55 g che viene purificato su colonna cromatografica (Esano/EtOAc 8:2). Il prodotto ottenuto mantiene una debole colorazione gialla che perde dopo un lavaggio con Esano:EtOAc 7:3. Si isolano 1,97 g, 7,8 moli di un solido bianco 5. Esano/EtOAc 7:3. Rf = 0,14.
Si scioglie 5 (1,8 g 7,15 moli) in 18 mi di anidro di atmosfera di Argon, si porta la temperatura a -25°C con una miscela di acetone/ghiaccio secco. Si aggiunge 7 (1,27 mi, 7,3 moli), si lascia in agitazione per 30 minuti poi si comincia ad aggiungere 6 (1,17 mi, 7,15 moli) in piccole porzioni controllando la temperatura. Si mantiene la miscela in agitazione a -25 "C per un'altra ora e si lascia equilibrare a temperatura ambiente. Si diluisce con etere etilico e si lava con HC12N (3 x 10 mi) e con brine (2 x 10 mi). Si anidrifica su si filtra e si evapora il solvente. Si ottengono 2,5 g di un olio giallino 8 che viene utilizzato nella reazione successiva.
8 (2,5 g, 6,52 moli) è sciolto in 18 mi di DMF, si aggiunge 12 (19,4 mi , 2,7 mi) a temperatura ambiente e successivamente, mantenendo l'ambiente di reazione in flusso di Argon, 9 (57 mg, 0,255 moli) e 10 (134 mg, 0,511 moli). A questo punto si inizia ad aggiungere 11 (0,6 g, 13,1 moli) in piccole quote. Si porta la temperatura a 60°C per 1 ora. La soluzione assume una colorazione nera. Con un capillare si preleva un'aliquota della miscela per il controllo, il contenuto viene sbattuto in HC1 2N ed estratto con Il controllo TLC evidenzia che la reazione è andata a completezza. La miscela raffreddata viene versata in HC12N ed estratta più volte con etere etilico. La fase organica viene lavata con
sat e brine. Si secca su e si evapora il solvente. Si ottiene 13 come olio giallo (1,45 g, 6,2 moli). Esano/EtOAc 95:5 - Rf = 0,65.
13 (1,4 g, 5,93 moli) è sciolto in (35 mi), si aggiunge acqua (35 mi) conc. (1,89 mi), acido acetico glaciale (0,7 mi) ed una piccola quantità di Aliquat. Si agita vigorosamente a temperatura ambiente e si aggiunge in piccole porzioni il (2,7 g, 17 moli). Si lascia agitare per 48 ore. Da un controllo TLC della fase organica il prodotto di partenza sembra scomparso. Si addiziona alla miscela fino a completa scomparsa della colorazione marrone data dal biossido di manganese. Si diluisce con si separano le fasi. Si estrae con sat., la fase acquosa viene acidificata con HC12N ed estratta con EtOAc. La fase organica viene anidrificata su ed evaporata. Dal grezzo (950 mg) ripreso con tma miscela Benzene/etere di petrolio 6:20 cristallizza il Ketoprofene (solido bianco) pulito (725 mg, 2,85 moli).
ESEMPIO 2
Preparazione di Ketoprofen fvedi esempio 1) b) da 4-nitro benzofenone
Si sospende 15 (13 g, 0,23 moli) in 50 mi di si aggiungono 8 gocce di HCl conc, si porta la miscela all'ebollizione. Dopo 1/2 ora si aggiunge mediante imbuto di gocciolamento 14 (10,4 g, 0,045 moli) sciolto in 50 mi di EtOH 95%. Si riporta all'ebollizione e si mantiene alla temperatura di riflusso per 2 ore. Dal controllo TLC (Esano/EtOAc 7:3 la reazione è completa. Si evapora l'EtOH, si basifica con si estrae con EtOAc (2x100 mi). Si anidrifica su e si evapora il solvente. Si ottiene un solido giallino che viene lavato con una miscela esano/EtOAc. Si ottiene 16 come solido bianco (7,1 g, 0,036). Esano/EtOAc 7:3 Rf = 0,3.
Si scioglie 16 (7,1 g, 0,036 moli) in anidro 50 mi, si aggiunge 17 (3,46 mi, 0,036 moli) a temperatura ambiente e si mantiene in agitazione per 12 ore. Dal controllo TLC (Esano: EtOAc 7:3) si evidenzia la scomparsa del prodotto di partenza. Si evapora il solvente e si elimina l'acido acetico formatosi per evaporazione (miscela azeotropica con toluene). Si ottengono 8,3 g (0,035 moli) del solido bianco 18. Esano/EtOAc 7:3 Rf = 0,1.
Si scioglie 18 (8,2 g, 0,035 moli) in (80 mi) a caldo (50"C), si lascia raffreddare leggermente e si aggiunge 19 (2,1 g di dispersione in olio minerale 60%, 0,052 moli). Si riporta la miscela a 50 °C e si lascia in agitazione per 30 minuti. Si osserva la formazione di un precipitato abbondante, si aggiunge 20 (4,23 mi, 0,042 moli) sciolto in 20 mi di anidro. Si mantiene una notte a temperatura ambiente e a 50eC per 8 ore. Il prodotto di partenza è quasi scomparso, si diluisce con si lava con una soluzione di 5%, poi con brine. La fase organica viene anidrificata su e si evapora il solvente. Si ottiene 21 come un solido giallino sufficientemente pulito per essere utilizzato nella reazione successiva (8,6 g 0,029 moli). Esano/EtOAc 7:3 Rf = 0,44.
Si scioglie 21 (8,6 g, 0,029 moli) in 95% (15 mi) si aggiunge HCl conc. (15 mi), si porta la miscela all'ebollizione per 3 ore. Il controllo TLC (Esano/EtOAc 1:1 evidenzia la formazione di una macchia UV attiva a Rf = 0. 21 non è completamente scomparso, si evapora l'EtOH, si lava la soluzione acida con EtOAc per eliminare il prodotto di partenza residuo, si basifica la soluzione con NaOH 50% e si estrae nuovamente con EtOAc. Si anidrifica su si filtra e si evapora il solvente. Si ottiene un olio giallo che viene lavato con Esano/EtOAc 7:3, precipita un solido giallino polveroso 23 (5.5 g, 0,022 moli). Esano/EtOAc 7:3 Rf = 0,64.
Si scioglie 23 (0,2 g, 0,8 mmoli) in toluene, si aggiunge 24 (0,1 g, 0,8 mmoli) è si porta la temperatura a 100°C per 5 ore. Dopo una notte a temperatura ambiente si prolunga il riscaldamento per altre 5 ore. Non si osserva da TLC (Esano/EtOAc 8:2) incremento nel prodotto atteso. Si lascia raffreddare , si versa in HCl 2N (5 mi), si basifica con NaOH 2N e si estrae con EtOAc. Gli estratti vengono seccati su e filtrati. Si evapora il solvente. Si ottiene un grezzo di circa 200 mg di cui 150 mg vengono purificati su colonna cromatografica (Esano: EtOAc 9:1). Si ottengono 18 mg di 25 0,07 mmoli. Esano: EtOAc 8:2 Rf = 0,4
Si scioglie 25 (30 mg, 0,12 mmoli) in 4 mi di 3⁄4 0 con l'aggiunta di 15 μΐ di HC1 conc. Si porta all'ebollizione per 5 minuti. Si raffredda in ghiaccio fino a 15*C e si aggiungono altri 15 μΐ di HC1 conc. Si lascia agitare 15 minuti alla temperatura di 10*C, si aggiungono 8,8 mg di 26 (0,127 mmoli) sciolti in 0,4 mi di e si lascia agitare per 20 minuti. In un altro pallone si scalda a 60*C EtOH (3 mi) con una punta di spatola di Si aggiunge a questa soluzione la miscela contenente il sale di diazonio in piccole quote (debole sviluppo di gas), si lascia 30 minuti a 60°C. Si evapora si estrae con EtOAc, si secca su Si evapora il solvente. Il grezzo (30 mg) viene purificato su TLC preparativa Esano: EtOAc 8:2. Si ottengono 10 mg di 28 (olio giallino). Esano:EtOAc 8:2 Rf = 0,72.

Claims (7)

  1. RIVENDICAZION 1 . Procedimento per la preparazione di acidi arilalcanoici meta sostituiti di formula
    dove R è idrogeno o alchile A è un gruppo alchile o arile, arilossi o aroile eventualmente sostituiti da uno o più sostituenti alchilici, idrossi, animino, ciano, nitro, alcossi, alogenoalchile , alogenoalcossi; che comprende: a) il riarrangiamento di Claisen cfi composti di formula (II): (II) in cui A e R sono come sopra definiti, X è 0, S o NH e il gruppo A è in posizione orto ó para rispetto al gruppo X-alchilenico, a dare un composto di formula (III) dove A e R sono come sopra definiti, è in posizione orto rispetto alla catena allilica ed è un gruppo
    acile; b) eventuale eliminazione del gruppo -XR^ per reazione di deossidrilazione, deaminazione o desolforazione; c) scissione ossidativa del composto (III); d) eliminazione dei gruppi - per reazione di deossidrilazione o deaminazione se già non effettuata nello stadio b).
  2. 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, per la preparazione del composto di formula I in cui R è metile e A è benzoile.
  3. 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui si usano composti di formula II in cui X è 0.
  4. 4. Procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui si usano composti di formula II in cui X è NH.
  5. 5. Procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui si usano composti di formula II in cui X è S.
  6. 6. Procedimento secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui lo stadio c) viene effettuato con in condizioni di trasferimento di fase.
  7. 7. Composti di formula II dove R, X e A sono come sopra definiti.
IT96MI001683A 1996-08-02 1996-08-02 Procedimento per la preparazione di acidi 2-aril-propionici e 2-aril-acetici a partire da aril-olefine IT1283649B1 (it)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT96MI001683A IT1283649B1 (it) 1996-08-02 1996-08-02 Procedimento per la preparazione di acidi 2-aril-propionici e 2-aril-acetici a partire da aril-olefine
ES97941895T ES2170964T3 (es) 1996-08-02 1997-07-25 Procedimiento para la preparacion de acido 2-(3-benzoilfenil)propionico a partir de aril-olefinas.
PT97941895T PT923527E (pt) 1996-08-02 1997-07-25 Processo para a preparacao do acido 2-(3-benzoil-fenil)-propionico a partir de aril-olefinas
AU43777/97A AU4377797A (en) 1996-08-02 1997-07-25 A process for the preparation of 2-aryl-propionic and 2-aryl-acetic acids starting from aryl-olefins
DE69709654T DE69709654T2 (de) 1996-08-02 1997-07-25 Verfahren zur herstellung von 2-(3-benzoyl-phenyl)-propionsäure aus arylolefinen
DK97941895T DK0923527T3 (da) 1996-08-02 1997-07-25 Fremgangsmåde til fremstillingen af 2-(3-benzoyl-phenyl)-propionsyre ud fra arylolefiner
PCT/EP1997/004050 WO1998005623A1 (en) 1996-08-02 1997-07-25 A process for the preparation of 2-aryl-propionic and 2-aryl-acetic acids starting from aryl-olefins
EP97941895A EP0923527B1 (en) 1996-08-02 1997-07-25 A process for the preparation of 2-(3-benzoyl-phenyl)-propionic acid starting from aryl-olefins
AT97941895T ATE212010T1 (de) 1996-08-02 1997-07-25 Verfahren zur herstellung von 2-(3-benzoyl- phenyl)-propionsäure aus arylolefinen
ARP970103514A AR008810A1 (es) 1996-08-02 1997-08-01 Proceso para preparar acidos 2-aril-alcanoicos a partir de arilolefinas y dichos compuestos intermedios.
ZA9706888A ZA976888B (en) 1996-08-02 1997-08-01 A process for the preparation of 2-aryl-propionic and 2-aryl-acetic acids starting from aryl-olefins.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT96MI001683A IT1283649B1 (it) 1996-08-02 1996-08-02 Procedimento per la preparazione di acidi 2-aril-propionici e 2-aril-acetici a partire da aril-olefine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
ITMI961683A0 ITMI961683A0 (it) 1996-08-02
ITMI961683A1 true ITMI961683A1 (it) 1998-02-02
IT1283649B1 IT1283649B1 (it) 1998-04-23

Family

ID=11374754

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
IT96MI001683A IT1283649B1 (it) 1996-08-02 1996-08-02 Procedimento per la preparazione di acidi 2-aril-propionici e 2-aril-acetici a partire da aril-olefine

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0923527B1 (it)
AR (1) AR008810A1 (it)
AT (1) ATE212010T1 (it)
AU (1) AU4377797A (it)
DE (1) DE69709654T2 (it)
DK (1) DK0923527T3 (it)
ES (1) ES2170964T3 (it)
IT (1) IT1283649B1 (it)
PT (1) PT923527E (it)
WO (1) WO1998005623A1 (it)
ZA (1) ZA976888B (it)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1303685B1 (it) 1998-10-30 2001-02-23 Dompe Spa Procedimento per la preparazione di acidi alfa-arilalcanoici
ITMI20012434A1 (it) * 2001-11-20 2003-05-20 Dompe Spa Acidi 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
CN103172547B (zh) * 2011-12-20 2016-10-12 天津市国际生物医药联合研究院 磺酰胺衍生物的制备及其应用
CN105462286B (zh) * 2015-12-15 2017-05-03 浙江闰土研究院有限公司 一种分散黄染料的合成方法
CN106083620A (zh) * 2016-05-31 2016-11-09 成都东电艾尔科技有限公司 一种酮洛芬药物中间体对氨基二苯酮的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU180811B (en) * 1976-11-23 1983-04-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing phenyl-alkyl-carboxylic acids
HU182472B (en) * 1978-05-23 1984-01-30 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing 2-phenyl-alkancarboxylic acid derivatives
US5087766A (en) * 1989-04-25 1992-02-11 Mitsubishi Petrochemical Co., Ltd. Process for producing allyl-substituted phenol compound and the product

Also Published As

Publication number Publication date
ZA976888B (en) 1998-03-02
ITMI961683A0 (it) 1996-08-02
DE69709654D1 (de) 2002-02-21
AR008810A1 (es) 2000-02-23
IT1283649B1 (it) 1998-04-23
PT923527E (pt) 2002-06-28
EP0923527A1 (en) 1999-06-23
DK0923527T3 (da) 2002-04-22
EP0923527B1 (en) 2002-01-16
ES2170964T3 (es) 2002-08-16
ATE212010T1 (de) 2002-02-15
WO1998005623A1 (en) 1998-02-12
DE69709654T2 (de) 2002-08-22
AU4377797A (en) 1998-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Zhou et al. Mn (III)-promoted synthesis of spiroannular tricyclic scaffolds via sulfonylation/dearomatization of biaryl ynones
Pravst et al. Directed regioselectivity of bromination of ketones with NBS: Solvent-free conditions versus water
CA1212380A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de thieno (2,3-b) pyrrole
Zhou et al. First synthesis of ring-B C60-substituted derivatives of N, N-(tetrachlorophthaloyl) dehydroabietylamine
Ackrell et al. Synthesis and antiinflammatory activity of 6, 11-dihydro-11-oxodibenzo [b, e] thiepinalkanoic acids and related compounds
CN101104583B (zh) 两步氧化法制备双醋瑞因的工艺
Honeyman et al. Sugar nitrates. Part II. The preparation and reactions of some nitrates, sulphonates, sulphinates, and other esters of methyl 4: 6-O-benzylidene-α-D-glucoside
Newman et al. The Behavior of 3, 6-Dimethylphthalic Anhydride in Friedel—Crafts and Grignard Condensations
EP0036636A1 (en) A method and intermediates for preparing 3,3'-azo-bis-(6-hydroxy benzoic acid)
US4049705A (en) 2-Alkyl-1-naphthol-4-sulfonic acids
CN107089982A (zh) 4，5‑二取代‑1‑氢‑吡咯(2，3‑f)喹啉‑2，7，9‑三羧酸酯化合物及应用
EP0000301B1 (fr) Procédé de préparation de thiéno(2,3-c) et thiéno(3,2-c) pyridines
GB2055825A (en) Process for producing 7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazone
Wawzonek et al. Abnormal Beckmann Rearrangement of 9, 10-Dihydro-9, 10-(11-ketoethano) anthracene Oxime1
PT768296E (pt) Processo para a preparacao de carboxilatos beta-trifluorometilados alfa beta.insubstituidos
IE901674A1 (en) Preparation of 3,4-Difluorobenzoic Acid by the¹Decarboxylation of 4,5-Difluorophthalic Anhydride or¹4,5-Difluorophthalic Acid
EP0923527B1 (en) A process for the preparation of 2-(3-benzoyl-phenyl)-propionic acid starting from aryl-olefins
HU196984B (en) Process for producing halogeno-thiofene-2-carboxylic acids
US3062834A (en) Process for preparing thiophencarboxylic acids and their esters
PL110178B1 (en) Method of producing new acyl derivatives of hellebrigenine
Johnson et al. Gliotoxin. IX. Synthesis of the C11H8N2OS Degradation Product1
CN101468951A (zh) 制备2-氯-5-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)苯甲酰基-l-乳酸乙酯的方法
CH623048A5 (en) Process for the preparation of 2,3-dichloro-4-(2-thenoyl)phenoxyacetic acid
CN1136195C (zh) 3-烃基-5-吡唑羧酸酯的合成方法
NO120733B (it)

Legal Events

Date Code Title Description
0001 Granted