ITMI982440A1 - Acidi ialuronici reticolati e loro usi medici. - Google Patents

Acidi ialuronici reticolati e loro usi medici. Download PDF

Info

Publication number
ITMI982440A1
ITMI982440A1 IT1998MI002440A ITMI982440A ITMI982440A1 IT MI982440 A1 ITMI982440 A1 IT MI982440A1 IT 1998MI002440 A IT1998MI002440 A IT 1998MI002440A IT MI982440 A ITMI982440 A IT MI982440A IT MI982440 A1 ITMI982440 A1 IT MI982440A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
cross
linked hyaluronic
hyaluronic acids
hyaluronic acid
chain
Prior art date
Application number
IT1998MI002440A
Other languages
English (en)
Inventor
Rolando Barbucci
Roberto Rapuoli
Original Assignee
Falorini Italia Farmaceutici S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=11381033&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ITMI982440(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Falorini Italia Farmaceutici S filed Critical Falorini Italia Farmaceutici S
Priority to IT1998MI002440A priority Critical patent/IT1303735B1/it
Priority to US09/830,761 priority patent/US6831172B1/en
Priority to KR1020017005929A priority patent/KR100674177B1/ko
Priority to IL14306399A priority patent/IL143063A0/xx
Priority to NZ511306A priority patent/NZ511306A/en
Priority to PCT/EP1999/008481 priority patent/WO2000027887A2/en
Priority to TR2001/01324T priority patent/TR200101324T2/xx
Priority to PT99968778T priority patent/PT1144459E/pt
Priority to CZ20011650A priority patent/CZ296842B6/cs
Priority to AT99968778T priority patent/ATE225371T1/de
Priority to JP2000581064A priority patent/JP2002529550A/ja
Priority to HK02102744.3A priority patent/HK1041011B/zh
Priority to DK99968778.3T priority patent/DK1144459T4/da
Priority to ES99968778T priority patent/ES2184521T5/es
Priority to CN99813143A priority patent/CN1131241C/zh
Priority to DE69903351T priority patent/DE69903351T3/de
Priority to CA002350667A priority patent/CA2350667A1/en
Priority to EP99968778A priority patent/EP1144459B2/en
Priority to RU2001112488/04A priority patent/RU2230752C2/ru
Priority to BR9915235-5A priority patent/BR9915235A/pt
Priority to HU0104296A priority patent/HU229668B1/hu
Priority to AU26600/00A priority patent/AU757102B2/en
Publication of ITMI982440A1 publication Critical patent/ITMI982440A1/it
Publication of IT1303735B1 publication Critical patent/IT1303735B1/it
Application granted granted Critical
Priority to ZA200103799A priority patent/ZA200103799B/en
Priority to NO20012315A priority patent/NO20012315L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/20—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "ACIDI IALURONICI RETICOLATI E LORO USI MEDICI"
Campo dell'invenzione
La presente invenzione ha per oggetto acidi ialuronici reticolati, eventualmente emisuccinilati o solfatati, i loro sali con cationi biologicamente compatibili o farmacologicamente attivi, ed i loro complessi con cationi di metalli pesanti, quali rame, zinco e ferro.
E' altresì oggetto della presente invenzione l'uso di tali acidi ialuronici reticolati, dei loro sali e dei complessi, nel campo medicale, farmaceutico e cosmetico.
Stato della tecnica
L'acido ialuronico è un glicosaminoglicano costituito da unità disaccaridiche di acido-D-glucuronico e N-acetilglucosamino-2-acetamido-2-deossi-D-glucosio, collegate da legami β(1- >3) glucosidici.
L'acido ialuronico naturale si presenta come struttura lineare, non reticolata, di peso molecolare variabile da 50,000 a 8.000,000 D e più,· a seconda della fonte e del metodo di estrazione.
L'acido ialuronico è presente, negli animali superiori: nel liquido sinoviale, nel tessuto connettivo, nell'umor vitreo; come pure in alcuni batteri.
Composizioni a base di sodio ialuronato (sotto forma di soluzioni di varia viscosità; gel con caratteristiche viscoelastiche differenziate; spugne; film o membrane) a diverso peso molecolare, sono utilizzate in medicina e chirurgia umana, tra l'altro come: sostitutive del liquido sinoviale; agenti antiadesivi tessutali; sostituti dell'umor vitreo; lacrime artificiali; agenti atti alla ricostituzione tissutale in vivo (ad esempio, come matrici extracellulari per la formazione di segmenti di osso, a seguito di colonizzazione da osteoblasti e successiva calcificazione; di tessuti connettivi-derma etc - a seguito della colonizzazione di fibroblasti); materiali per la preparazione di pelle artificiale utile nella cura delle ustioni o in chirurgia plastica; agenti di rivestimento di protesi vascolari biocompatibili; veicoli di principi farmacologicamente attivi in formulazioni a rilascio controllato, etc.
In dermatologia e cosmetica, date le proprietà viscoelastiche e idratanti e la elevata biocompatibilità, tali preparazioni sono utilizzate sia come base di formulazioni topiche umettanti che come dispositivi medicochirurgici invasivi ("filling agents"), etc.
L'uso di acido ialuronico lineare, naturale, per tali impieghi è, tuttavia, limitato dal fatto che esso viene sottoposto .in vivo a rapida degradazione ad opera di sistemi enzimatici quali ialuronidasi, glucosidasi e glucoronidasi, con conseguente riduzione del peso molecolare e progressivo peggioramento delle proprietà viscoelastiche e, in genere, delle caratteristiche fisiche delle preparazioni e dei manufatti finali (resistenza meccanica; elasticità; dimensione degli eventuali pori) etc.
Per superare tale problema, principalmente al fine di aumentare la gamma di preparazioni di base e la loro versatilità applicativa, sono stati proposti acidi ialuronici modificati per via chimica.
Allo scopo è stata proposta la reticolazione con epossidi polifunzionali (US 4716224, US 4772419, US 4716154) , con polialcoli (US 4957744), con divinilsolfone (US 4582865, 4605691,4636524), con aldeidi (US 4713448, 5128326, 4582865), con biscarbodiimidi (US 5356883), con acidi policarbossilici (EP-A-718312).
Tali acidi ialuronici reticolati trovano impiego come biomateriali per impianti, protesi e dispositivi medicali, come matrici a rilascio controllato per farmaci, come agenti cicatrizzanti , antiadesivi e di rivestimento.
La solfatazione di acido ialuronico non reticolato HY è genericamente descritta in US 5013724, che riguarda soprattutto la solfatazione di eparine, eparani e dermatani per l'uso come agenti antitrombotici e anti-coagulanti.
La reazione di emisuccinilazione dell'acido ialuronico (HY) non è mai stata descritta. Un esempio di questa funzionalizzazione è descritto in E-P-B-0200574, che rivendica biomateriali compositi a base di collagene e chitosano succinilati.
La reticolazione della carbossialchilcellulosa mediante di- o poli-ammine è descritta in E-P-A-0566118 (Kimberly Clark Corporation) per la preparazione di materiali assorbenti avendo HY come agente di reticolazione, mediante riscaldamento. Tale metodo sembra economicamente vantaggioso e adatto alle produzioni su vasta scala richieste per questo tipo di prodotti.
E-P-A-046242 6A7 (Fidia) descrive membrane biocompatibili perforate ed il loro uso come pelli artificiali. Collagene reticolato con diammine e acido ialuronico (eventualmente non reticolato) sono citati in generale come possibili materiali per tali membrane.
Riassunto dell'invenzione
Si è ora trovato che nuovi acidi ialuronici reticolati, ottenibili per reazione tra i gruppi carbossilici , opportunamente attivati di HY e una poliammina, così come i loro sali e complessi con cationi organici e/o inorganici adatti, presentano proprietà chimico-fisiche e biologiche vantaggiose per impieghi biomedicali e cosmetici.
Le salienti caratteristiche chimico-fisiche e biochimiche di tali prodotti sono:
elevata biocompatibilità;
elevata resistenza alla degradazione enzimatica;
elevata capacità di trattenere acqua, con formazione di gel con caratteristiche visco-elastiche diverse in funzione sia del grado di reticolazione sia di quello di solfatazione e/o emisuccinilazione;
capacità di chelare ioni di metalli, quali zinco o rame,· tali derivati presentano ottima stabilità.
Il comportamento biologico risulta nuovo e del tutto inatteso; è noto che la solfatazione (o la supersolfatazione) di glicosaminoglicani, quali eparina, dermatansolfato, condroitina e acido ialuronico nativo, induce un aumento delle loro proprietà anti -coagulanti (inibizione dei fattori Xa e Ila e/o variazione del loro rapporto) rispetto al prodotto iniziale (US 5,013,724).
I composti dell'invenzione, quando solfatati, presentano una moderata attività anticoagulante; del tutto inattesa è, invece, l'assenza di attivazione ed aggregazione delle piastrine, (valutate come attività antiadesiva; modello del P.R.P., da conigli sottoposti a stress comportamentale, descritto in "Abstract IL 15" - International Conference on Advances in Biomaterials and Tissue Engineering, 14-19 giugno 1998, Capri), sia per gli acidi ialuronici reticolati dell'invenzione (con diversi gradi di reticolazione) sia per i relativi esteri solforici; tale comportamento è del tutto assente nell'acido ialuronico nativo e i suoi derivati esterificati .
Per quanto a nostra conoscenza, nessun materiale polimerico per uso medicale manifesta tale comportamento. Descrizione dettagliata dell'invenzione
L'invenzione riguarda nuovi acidi ialuronici reticolati otténibili per reazione fra gruppi carbossilici attivati dell'acido ialuronico lineare nativo (HY), di origine estrattiva o biosintetica, ed una poliammina, in modo particolare una alchil-diammina lineare.
Secondo una realizzazione preferita, l'acido ialuronico reticolato dell'invenzione è ulteriormente sottoposto a processi di solfatazione e di emisuccinilazione. I prodotti ottenuti e i loro sali o complessi hanno proprietà del tutto nuove (per esempio rigonfiamento, mobilità dell'acqua all'interno del gel; attività chemotattica, ad esempio su cellule endoteliali; proprietà viscoelastiche).
Tali processi di esterificazione sono condotti mediante tecniche ben note, (uso di reattivi quali piridina/S03; acido clorosolforico; anidride succinica , in fare omogenea o eterogenea, a pH tra 6.5 e 8).
Esempi del processo di emisuccinilazione di proteine sono riportati in WO 88/10123 e in US 4,493,829.
La poliammina da usarsi come agente reticolante secondo l'invenzione è preferibilmente una ammina di formula R^-HN-A-NH-R2 , dove A è una catena C2-C10 alchilenica lineare o ramificata, preferibilmente una catena C2-C8, eventualmente sostituita da gruppi idrossi, carbossi, alogeno, alcossi e ammino; una catena poliossialchilenica [(CH2)n-0-(<CH>2)n]m ' dove n è 2 o 3, m è un intero da 2 a 10; un gruppo C5-C7 cicloalchilicico; un gruppo arilico o etarilico, preferibilmente benzene 1,4 o 1,3- disostituito; R^ e R2 , che sono uguali o diversi, sono idrogeno, gruppi C^-Cg alchile, fenile o benzile.
Significati preferiti di A sono C2-C8 alchilene lineare o una catena [(CH2) n-0-(-CH2) m. R·1 e R2 sono preferibilmente idrogeno.
La poliammina viene fatta reagire con acido ialuronico, o un suo sale, i cui gruppi carbossilici sono stati precedentemente attivati.
L'attivazione può essere effettuata con metodi convenzionali; ad esempio, e preferibilmente, quelli comunemente utilizzati, in solvente aprotico anidro, per formare legami amidici nella sintesi di peptidi, quali: carbonildiimidazolo; carboniltriazolo; idrossibenzotriazolo; N-idrossisuccinimide ; p-nitrofenolo pnitrofeniltrifluoroacetato, clorometilpiridilio ioduro, preferibilmente clorometilpiridilio ioduro e similari; con tali attivatori si ottengono sia le migliori rese che la massima riproducibilità in termini di grado di reticolazione .
L'acido ialuronico è preferibilmente salificato con un catione lipofilo, ad esempio tributilammonio o tetralchilammonio o altre basi organiche lipofile in grado d'indurre l'opportuna solubilità nel solvente di reazione aprotico polare, quali dimetilformamide, tetraidrofurano o equivalenti .
La trasformazione da sali inorganici, quali quello sodico, in sali di opportuni cationi organici, può essere effettuata mediante note tecniche di scambio ionico in fase omogenea o per precipitazione del componente acido, suo recupero e successiva salificazione con la base organica prescelta .
La reazione di attivazione dei gruppi carbossilici è abitualmente condotta in fase omogenea e in solvente aprotico polare anidro.
Alla soluzione dell'estere attivato viene addizionata la poliammina, come agente reticolante, diluito nello stesso solvente anidro, mantenendo la temperatura tra 0° e 30° C. I tempi di reazione variano tra 1 e 12 ore, in funzione di eventuale presenza di opportune basi, come la trietilammina.
In generale, il prodotto finale desiderato è recuperato per aggiunta di un diverso solvente a pressione ridotta, seguita dal work-up convenzionale.
Il grado di reticolazione può variare entro ampi limiti e può essere controllato variando la quantità di agente attivante i gruppi carbossilici, la reazione d'attivazione e quella di reticolazione essendo praticamente quantitative.
Da ciò deriva che il grado di reticolazione desiderato (G.R.: percento di gruppi carbossilici coinvolti nella reticolazione) è perfettamente riproducibile, come indicano i dati NMR. I prodotti finali ottenuti in simili condizioni operative hanno pertanto caratteristiche costanti.
L'acido ialuronico di partenza può essere un qualsiasi acido ialuronico di peso molecolare da 5.000 a 8.000,000D circa, preferibilmente da 10,000 a 200,000D, estratto da fonti convenzionali o ottenibile per fermentazione di microorganismi del genere Streptococcus o altri ceppi ingegnerizzati .
L'acido ialuronico reticolato secondo l'invenzione può essere sottoposto a reazione di solfatazione con un opportuno reagente, preferibilmente il complesso piridina/triossido di zolfo in dimetilformammide.
La reazione è effettuata in fase eterogenea a una temperatura di 0-10° C per tempi compresi tra 0,5 e 6 ore circa.
Il grado di solfatazione ottenibile può variare entro ampi limiti del totale dei gruppi alcolici e può essere controllato variando il tempo di reazione e la temperatura.
In genere il grado di solfatazione (espresso come eq. di gruppi solfato/g) può variare da 1x10<-6 >a 6xx10<-6>, preferibilmente è di 2x10<-6 >eq./gr per un G.R.= 0,5.
L'acido ialuronico reticolato secondo l'invenzione può essere sottoposto, inoltre, a reazione di emisuccinilazione in condizioni note (fase eterogenea acquosa, sotto agitazione efficiente, aggiunta di anidride succinica solida a porzioni successive, in rapporto da 1:1 a 1:5 in peso, mantenendo il pH tra 7 e 8,5 con alcali, a temperatura compresa tra 5° e 30°C). Il grado di emisuccinilazione può variare entro ampi limiti a seconda dei seguenti parametri: tempo di reazione e temperatura; velocità d'agitazione del sistema polifasico e velocità d'addizione nell'anidride succinica solida. Rispettando la costanza di tali parametri la reazione fornisce prodotti riproducibili. Gli acidi ialuronici reticolati, eventualmente solfatati o emisuccinilati , dell'invenzione, manifestano la capacità di formare complessi con ioni metallici quali rame o zinco, ferro.
Questi complessi possono essere ottenuti semplicemente dissolvendo - o disperdendo fino a rigonfiamento completo -il derivato di acido ialuronico ed addizionando sotto agitazione ed a temperature diverse - preferibilmente quella ambiente - una soluzione concentrata di un sale inorganico o organico di rame, zinco o ferro, per esempio CuCl2, ZnCl2 , o Fe2 (SO4)2; dopo agitazione per 12-24 ore, il complesso è recuperato per centrifugazione o per precipitazione a seguito di variazione di solvente (ad esempio addizionando etanolo o acetone), o evaporazione a pressione ridotta; il grezzo recuperato è lavato abbondantemente con acqua distillata onde eliminare l'eccesso di ioni. I complessi sono quindi liofilizzati.
Il contenuto di ioni metallici varia, in funzione delle condizioni operative adottate: rapporti molari tra polimero e ione; concentrazione e pH delle soluzioni; tempi di reazione e soprattutto grado di reticolazione. Esso può raggiungere un massimo di 1 ione metallico per unità disaccaridica non coinvolta nella reticolazione.
Un importante vantaggio offerto dalla presente invenzione consiste nella possibilità di ottenere, variando opportunamente il grado di reticolazione e/o il grado di solfatazione e succinilazione, derivati di acido ialuronico in una ampia gamma di forme diverse, caratterizzati da diverse proprietà (quali visco-elasticità, grado di idratabilità , capacità complessanti verso ioni metallici, capacità di formare idrogel, film, spugne; resistenza meccanica etc.).
Ciò rende possibile l'uso dei derivati di acido ialuronico in molti settori farmaceutico-medicali, nel campo umano o veterinario.
1) Come sostituti intraarticolari del liquido sinoviale per il trattamento di stati osteoartritici;
2) Come sostituti dell'umor vitreo per il trattamento di patologie e complicanze connesse alla chirurgia oftalmica,-3) Come base di formulazioni di lacrime artificiali, atte alla terapia dell'occhio secco;
4) Come matrici per il rilascio controllato di principi farmacologicamente attivi (quali: antiinfiammatori, antibiotici, β-adrenergici antagonisti ed agonisti, inibitori dell'aldoso reduttasi, antiacne, antiallergici, antialopecici , antineoplastici, antiglaucoma, antipruritici , antipsoriasici, antiseborroici, antiulcerativi, antivirali, fattori di crescita etc.) per semplice inglobamento negli idrogel ottenuti dai prodotti dell'invenzione. Alternativamente al processo di inclusione, il medicamento può essere fissato mediante legami covalenti, tramite:
a) esterificazione o amidazione dei COOH non coinvolti nella reticolazione con poliammine, quando il medicamento è un alcol o un'ammina;
b) esterificazione con i gruppi idrossili dei derivati dell'HY quando il medicamento ha gruppi idrossili liberi.
I prodotti di cui al punto a) possono essere ottenuti utilizzando la stessa tecnica di attivazione dei gruppi carbossilici descritta sopra, in ambiente rigorosamente anidro o per transesterificazione.
5) Per la preparazione di presidi per la cicatrizzazione di ferite o piaghe torpide sotto forma di films di diverso spessore, più o meno permeabili ai gas; spugne etc. Tali presidi contengono, preferibilmente, adatti farmaci, quali antibiotici, fattori di cicatrizzazione. Essi sono adatti anche alla coltura di cellule epiteliali, cheratinociti etc.;
6) Per tutte le applicazioni per le quali sia già stato proposto l'uso di gel di acidi ialuronici noti, tipo la preparazione di forme solide o semi-solide o modellabili per la produzione di protesi vascolari (rivestimento antiadesivo di vasi sanguigni, valvole artificiali, cardiache ecc. ); di organi bioibridi (pancreas, fegato artificiali ecc.); di prodotti oculistici (sostituti del cristallino, lenti a contatto); di prodotti otologici; in generale, di impianti anti-adesivi da utilizzarsi in chirurgia addominale, plastica, ginecologica, ortopedica, neurologica, oftalmologica, otorinolaringoiatrica, toracica ecc.,- di dispositivi medicali quali stent, cateteri, cannule e simili.
Le modalità di utilizzo degli acidi ialuronici reticolati e dei biomateriali che ne derivano, sono ampiamente note agli esperti dell'arte, e sono descritte ad esempio, in : WO 97/39788 , WO 97722629, WO 97/18244, WO 97/7833, EP 763754, EP 718312, WO 96/40005, WO 96/33751, US 5532221, WO 95/1165 e EP 320164.
Di particolare interesse risulta l'uso degli acidi ialuronici reticolati in dermatologia cosmetica, per esempio come agenti idratanti, basi di formulazioni cosmetologiche diverse, "filling agents" iniettivi etc.
I prodotti ottenuti dai derivati di HY dell'invenzione possono essere sottoposti a processi di sterilizzazione (ad esempio, a 120° C in ambiente umido o per esposizione ad ossido di etilene) senza alterazione delle caratteristiche tecnologiche, il che ovviamente costituisce un ulteriore vantaggio fornito dalla presente invenzione.
I seguenti esempi illustrano l'invenzione in maggiore dettaglio
Esenqpio 1:
0,6 g di acido ialuronico HY (1x10<-3 >moli, riferiti all'unità disaccaridica), vengono dissolti in 15 mi di DMF anidra, sotto azoto.
Si aggiungono, quindi, goccia a goccia ed a circa 0°C, 0,02 g di clorometilpiridilio igduro dissolti in 2 mi di DMF anidra.
Dopo 1/2 h, di agitazione, la miscela di reazione è quindi addizionata di 0,1 mi di trietilamina e quindi, goccia a goccia, con una soluzione di 1,3-diamminopropano (d=0,88; in largo eccesso, per favorire la reticolazione del 100% dei carbossili attivati) in 2ml di DMF anidra .
Ad aggiunta ultimata, la miscela di reazione viene lasciata in agitazione per almeno 30' e quindi si allontana il solvente di reazione s.v.,· il residuo allora è ripreso più volte con DMF, allontanato, successivamente, per distillazione; quindi, il residuo dell'ultimo trattamento è ripreso con etanolo, etanolo-acqua ed, in ultimo, con acqua.
La soluzione viscosa è sottoposta a liofilizzazione. Il residuo secco è passato all'analisi.
Grado di reticolazione: 0,05 (5% di gruppi carbossilici inizialmente disponibili).
Esempio 2
Seguendo la metodologia e le condizioni esposte nell'esempio 1, utilizzando lo stesso HY e lo stesso attivante, ma 1,6-diamminoesano anziché 1,3-diamminopropano, si ottiene un acido ialuronico reticolato, avente grado di reticolazione di 0,05.
Esempio 3
Seguendo la metodologia e le condizioni esposte nell'esempio 1, utilizzando come agente reticolante: 0,0'-bis-(2-aminopropil)PEG800, si ottiene un HY avente un grado di reticolazione di 0,05.
Esempio 4
0,6 g di sale di tetrabutilammonio dell'acido ialuronico (1x10-3 moli riferiti all'unità disaccaridica) sono sciolti in 30 mi di DMF sotto N2 e con agitazione.
0,08 g di clorometilpiridilio ioduro (3,5x10-4 moli) sciolti in 2 mi di DMF sono aggiunti goccia a goccia alla soluzione agitata mantenuta a 0°C.
Il rapporto molare diventa così circa 3/1.
Dopo 20 minuti si aggiungono alla soluzione 2 mi di reticolante 1,3-diamminopropano (0,024 moli), seguiti subito dopo da 0,5 mi di trietilammina.
Si forma un prodotto solido, di aspetto gelatinoso che viene fatto rigonfiare con acqua e lavato ancora con etanolo .
Il prodotto finale, dopo liofilizzazione, mostra all'analisi al microscopio a scansione un aspetto irregolare con zone lisce alternate a zone spugnose.
Il grado di reticolazione è 0,3 (30% di gruppi carbossilici inizialmente disponibili).
IR (cm-1): 1795, 1660, 1610 e 1550.
Esempio 5
0,6 g di sale di tributilammonio dell'acido ialuronico (HY TBA) (1x103 moli riferito all'unità disaccaridica) sono sciolti in 30 mi di DMF sotto azoto e con agitazione.
0,15 g di clorometilpiridilio ioduro (6x10-4 moli) sciolti in 2 mi di DMF sono aggiunti goccia a goccia alla soluzione, mantenuta a 0°C. Il rapporto molare diventa così circa 2 HY TBA/1CMPJ.
Dopo 20 minuti si aggiungono alla soluzione 2 mi di reticolante 1,3-diamminopropano (0,024 moli).
Subito dopo si aggiungono 0,5 mi di trietilammina.
Si forma un prodotto solido, di aspetto gelatinoso che viene ripetutamente lavato con DMF. Eliminato il DMF, si pone il prodotto in acqua, si aspetta che rigonfi completamente, poi si lava con etanolo prima della liofilizzazione .
Il prodotto ottenuto ha un grado di reticolazione di 0,5 e mostra all'analisi al microscopio a scansione un aspetto granuloso intervallato da larghe maglie. Ad ingrandimenti maggiori le due morfologie risultano uguali e presentano delle protrusioni rotondeggianti con diametro di pochi micron.
IR (cm<-1>): 1755, 1660, 1610 e 1550.
Il gel è stato sottoposto a rigonfiamento in PBS e si è valutata la sua massima capacità di rigonfiamento. Questa, espressa come g H20 assorbiti/g gel secco, risulta uguale a 37 dopo 15' e si mantiene costante nel tempo.
Le proprietà reologiche valutate su un Bohlin VOR Rheometer, alla temperatura di 23°C+- 0,1°C, indicano che il modulo dinamico elastico G<1 >(100Pa a 10Hz) uguale alle due concentrazioni considerate (10 e 20mg/ml) è sempre più alto del modulo dinamico viscoso (G" 40Pa per 20mg a 10Hz e 20 Pa per 10 mg a 10Hz).
Esempi 6 -9
Seguendo la procedura descritta nell'esempio precedente, si ottengono gli acidi ialuronici reticolati aventi le caratteristiche riassunte nella tabella 1 seguente, a partire da 1x10<- 3 >moli (0,6 g) di HY sale di tributilammonio
Esempio 10: Solfatazione di HY reticolato
Il derivato ottenuto in esempio 9 viene disperso in 5 mi di DMF con energica agitazione e sotto azoto.
Si aggiunge una soluzione di 1 g di S03/piridina in Imi di DMF a 0°C e si tiene in agitazione per 3 ore. La reazione viene bloccata per aggiunta di un eccesso di H20 (50 mi) e portando il pH a 9 con NaOH 0,1 M.
Il prodotto viene lavato abbondantemente con etanolo ed H20 e quindi liofilizzato.
Il prodotto mostra all'analisi al microscopio a scansione un aspetto identico a quello del prodotto di partenza .
Lo spettro IR mostra, oltre alle bande del prodotto di partenza, un picco a 1250 cm<_1 >e una banda più intensa a 1000 cm- 1
Il gel presenta un rigonfiamento in PBS che può essere valutato uguale a 44 g H20 assorbiti/g gel secco dopo 15 minuti e rimane costante nel tempo. Lo spettro NMR a elevata risoluzione mostra i segnali in H20 a 37°C riportati in tabella 2.
L'intensità dei segnali a 29,3 e 39,8 ppm (-CH2-) ed il segnale a 172,5 ppm (CONH) confermano un grado di reticolazione del 50% circa.
Le proprietà reologiche indicano un modulo dinamico elastico G' (2500 Pa con 20 mg e 1000 Pa con 10 mg alla frequenza di 10Hz) sempre più alto del modulo dinamico viscoso G" (600 Pa con 20 mg e 150 Pa con 10 mg alla frequenza di 10Hz) e molto più alti dei corrispondenti valori ottenuti con HY (13 al 50% - Esempio 7) non solfatato. Questo composto ha un tempo di trombina (TT) più alto (61,1") rispetto al controllo (14,0") e al corrispondente non reticolato (14,6").
Il composto manifestava assenza di adesione piastrinica anche nel test PRP da coniglio stressato.
TABELLA 2: Chemical shift 13C
Esempio 11: Preparazione di complessi di Cu, Zn e Fe.
100 mg di gel liofilizzato dell'esempio 9, sono addizionati, sotto agitazione ed a t.a., a 200 mi di una soluzione concentrata in acqua distillata, di cloruro di rame (II). La sospensione è lasciata in agitazione per 24 ore, e il complesso è fatto precipitare totalmente per addizione di alcol etilico. Dopo centrifugazione, il residuo è ripreso più volte con acqua ed alcol onde eliminare l'eccesso di ioni.
Il gel finale, di colore verde -azzurro, è quindi liofilizzato ed avviato ad analisi.
La stessa procedura è stata effettuata usando ZnCl2 e FeCl2 .
L'analisi (EDAX, polarigrafica, titolazione con HCl 0,1N, assorbimento atomico) mostra un tenore di rame di 0,5 moli di ioni rame/unità disaccaridica.

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Acidi ialuronici reticolati ottenibili per reazione dei gruppi carbossi dell'acido ialuronico con una poliammina.
  2. 2. Acidi ialuronici reticolati secondo la rivendicazione 1, in cui la poliammina è una diammina.
  3. 3. Acidi ialuronici reticolati secondo la rivendicazione 2, in cui la diammina ha la formula: R1HN-A-NHR2 dove A sé una catena C2-C10 alchilenica lineare o ramificata, preferibilmente una catena C2-C6, eventualmente sostituita da gruppi idrossi, carbossi, alogeno, alcossi e ammino; una catena poliossialchilenica [(CH2 ) n-0-(CH2 ) n] m , dove n è 2 o 3, m è un intero da 2 a 10; un gruppo C5-C7 cicloalchilicico; un gruppo arilico o etarilico, preferibilmente benzene 1,4 o 1,3- disostituito; R1 e R2, che sono uguali o diversi, sono idrogeno, gruppi C1-C6 alchile, fenile o benzile.
  4. 4. Acidi ialuronici reticolati secondo la rivendicazione 3, in cui A è una catena C2-C6 alchilenica o una catena di formula [ (C3⁄4) n-0- (CH2) n] m dove n è 2 o 3 , m è un intero da 2 a 10.
  5. 5. Acidi ialuronici reticolati secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, in cui i gruppi idrossi sono solfatati o emisuccinilati.
  6. 6. Acidi ialuronici reticolati secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti in forma di gel.
  7. 7. Acidi ialuronici reticolati secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti in forma solida o semisolida.
  8. 8. Complessi di zinco rame o ferro secondo le rivendicazioni 1 - 7.
  9. 9. Uso dei derivati di acidi ialuronici reticolati secondo le rivendicazioni 6 e 8, come sostitutivi del liquido sinoviale e dell'umor vitreo; come matrici a rilascio controllato per medicamenti, come cicatrizzanti e agenti antiadesivi .
  10. 10. Uso di derivati di acidi ialuronici reticolati secondo la rivendicazione 7 per la preparazione di protesi vascolari, organi bioibridi, presidi per la cicatrizzazione, prodotti oculistici e otologici, protesi, impianti e dispositivi medicali.
IT1998MI002440A 1998-11-11 1998-11-11 Acidi ialuronici reticolati e loro usi medici. IT1303735B1 (it)

Priority Applications (24)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1998MI002440A IT1303735B1 (it) 1998-11-11 1998-11-11 Acidi ialuronici reticolati e loro usi medici.
DK99968778.3T DK1144459T4 (da) 1998-11-11 1999-11-08 Tværbundne hyaluronsyrer og medicinske anvendelser deraf
CN99813143A CN1131241C (zh) 1998-11-11 1999-11-08 交联的透明质酸和它在医药方面的应用
IL14306399A IL143063A0 (en) 1998-11-11 1999-11-08 Cross-linked hyaluronic acids and medical uses thereof
NZ511306A NZ511306A (en) 1998-11-11 1999-11-08 Cross-linked hyaluronic acids obtained by reaction of activated carboxy groups of hyaluronic acid (HY) with a polyamine
PCT/EP1999/008481 WO2000027887A2 (en) 1998-11-11 1999-11-08 Cross-linked hyaluronic acids and medical uses thereof
TR2001/01324T TR200101324T2 (tr) 1998-11-11 1999-11-08 Çapraz bağlanmış hialuronik asitler ve bunların tıbbi kullanımları
PT99968778T PT1144459E (pt) 1998-11-11 1999-11-08 Acidos hialuronicos reticulados e as suas utilizacoes em medicina
CZ20011650A CZ296842B6 (cs) 1998-11-11 1999-11-08 Zesítené hyaluronové kyseliny
AT99968778T ATE225371T1 (de) 1998-11-11 1999-11-08 Vernetzte hyaluronsäure und ihre medizinischen verwendungen
JP2000581064A JP2002529550A (ja) 1998-11-11 1999-11-08 架橋ヒアルロン酸及びその医療上の使用
HK02102744.3A HK1041011B (zh) 1998-11-11 1999-11-08 交聯的透明質酸和它在醫藥方面的應用
US09/830,761 US6831172B1 (en) 1998-11-11 1999-11-08 Cross-linked hyaluronic acids and medical uses thereof
ES99968778T ES2184521T5 (es) 1998-11-11 1999-11-08 Ácidos hialurónicos reticulados y sus usos médicos.
KR1020017005929A KR100674177B1 (ko) 1998-11-11 1999-11-08 교차 결합된 히알루론산과 그것의 의학적 용도
DE69903351T DE69903351T3 (de) 1998-11-11 1999-11-08 Vernetzte hyaluronsäure und ihre medizinischen verwendungen
CA002350667A CA2350667A1 (en) 1998-11-11 1999-11-08 Cross-linked hyaluronic acids and medical uses thereof
EP99968778A EP1144459B2 (en) 1998-11-11 1999-11-08 Cross-linked hyaluronic acids and medical uses thereof
RU2001112488/04A RU2230752C2 (ru) 1998-11-11 1999-11-08 Поперечносшитые гиалуроновые кислоты и их применение в медицине
BR9915235-5A BR9915235A (pt) 1998-11-11 1999-11-08 ácidos hialurÈnicos reticulados e usos médicos dos mesmos
HU0104296A HU229668B1 (en) 1998-11-11 1999-11-08 Cross-linked hyaluronic acids, uses thereof and biological substances containing them
AU26600/00A AU757102B2 (en) 1998-11-11 1999-11-08 Cross-linked hyaluronic acids and medical uses thereof
ZA200103799A ZA200103799B (en) 1998-11-11 2001-05-10 Cross-linked hyaluronic acids and medical uses thereof.
NO20012315A NO20012315L (no) 1998-11-11 2001-05-10 Fornettede hyaluronsyrer og medisinske anvendelser derav

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1998MI002440A IT1303735B1 (it) 1998-11-11 1998-11-11 Acidi ialuronici reticolati e loro usi medici.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ITMI982440A1 true ITMI982440A1 (it) 2000-05-11
IT1303735B1 IT1303735B1 (it) 2001-02-23

Family

ID=11381033

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
IT1998MI002440A IT1303735B1 (it) 1998-11-11 1998-11-11 Acidi ialuronici reticolati e loro usi medici.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6831172B1 (it)
EP (1) EP1144459B2 (it)
JP (1) JP2002529550A (it)
KR (1) KR100674177B1 (it)
CN (1) CN1131241C (it)
AT (1) ATE225371T1 (it)
AU (1) AU757102B2 (it)
BR (1) BR9915235A (it)
CA (1) CA2350667A1 (it)
CZ (1) CZ296842B6 (it)
DE (1) DE69903351T3 (it)
DK (1) DK1144459T4 (it)
ES (1) ES2184521T5 (it)
HK (1) HK1041011B (it)
HU (1) HU229668B1 (it)
IL (1) IL143063A0 (it)
IT (1) IT1303735B1 (it)
NO (1) NO20012315L (it)
NZ (1) NZ511306A (it)
PT (1) PT1144459E (it)
RU (1) RU2230752C2 (it)
TR (1) TR200101324T2 (it)
WO (1) WO2000027887A2 (it)
ZA (1) ZA200103799B (it)

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITPD980037A1 (it) * 1998-02-25 1999-08-25 Fidia Advanced Biopolymers Srl Acido ialuronico solfatato e i suoi derivati legati covalentemente a polimeri sintetici pe la preparazione di biomateriali e per il rivesti
ITPD980169A1 (it) 1998-07-06 2000-01-06 Fidia Advanced Biopolymers Srl Ammidi dell'acido ialuronico e dei suoi derivati e processo per la loro preparazione.
US7068729B2 (en) 2001-12-21 2006-06-27 Digital Fountain, Inc. Multi-stage code generator and decoder for communication systems
US6307487B1 (en) 1998-09-23 2001-10-23 Digital Fountain, Inc. Information additive code generator and decoder for communication systems
IT1303738B1 (it) * 1998-11-11 2001-02-23 Aquisitio S P A Processo di reticolazione di polisaccaridi carbossilati.
HK1041209A1 (zh) 1999-01-13 2002-07-05 Meditech Research Limited 加強藥物療效的成份及方法
KR100338179B1 (ko) * 2000-05-08 2002-05-24 김범철 안질환 치료용 약물 전달을 위한 그래프트 중합체 및 그제조방법
US9066919B2 (en) * 2000-07-14 2015-06-30 Alchemia Oncology Pty Limited Hyaluronan as a chemo-sensitizer in the treatment of cancer
AUPQ879500A0 (en) * 2000-07-14 2000-08-10 Meditech Research Limited Hyaluronan as cytotoxic agent, drug presensitizer and chemo-sensitizer in the treatment of disease
KR100375299B1 (ko) * 2000-10-10 2003-03-10 주식회사 엘지생명과학 히알루론산의 가교결합형 아마이드 유도체와 이의 제조방법
US7335383B2 (en) 2001-01-16 2008-02-26 The Regents Of The University Of Michigan Generation of nitric oxide in vivo from nitrite, nitrate or nitrosothiols endogenous in blood
CA2433803A1 (en) * 2001-01-16 2002-07-25 Mark E. Meyerhoff Biocatalytic and biomimetic generation of nitric oxide in situ at substrate/blood interfaces
US7128904B2 (en) 2001-01-16 2006-10-31 The Regents Of The University Of Michigan Material containing metal ion ligand complex producing nitric oxide in contact with blood
CA2458856C (en) * 2001-08-27 2011-02-15 Meditech Research Limited Improved therapeutic protocols
US9240810B2 (en) 2002-06-11 2016-01-19 Digital Fountain, Inc. Systems and processes for decoding chain reaction codes through inactivation
KR20040009891A (ko) * 2002-07-26 2004-01-31 주식회사 엘지생명과학 히알루론산의 유도체 겔 및 그 제조방법
KR101143282B1 (ko) 2002-10-05 2012-05-08 디지털 파운튼, 인크. 연쇄 반응 코드의 체계적 인코딩 및 디코딩
AU2003286660A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-13 Essentia Biosystems, Inc. Implantable medical devices using zinc
FR2850282B1 (fr) 2003-01-27 2007-04-06 Jerome Asius Implant injectable a base de ceramique pour le comblement de rides, depressions cutanees et cicatrices, et sa preparation
WO2004081055A1 (ja) * 2003-02-21 2004-09-23 Terumo Kabushiki Kaisha 架橋性多糖誘導体、その製造方法、架橋性多糖組成物および医療用処置材
JP2004262777A (ja) * 2003-02-27 2004-09-24 Shiseido Co Ltd アセチル化ヒアルロン酸含有眼用医薬組成物
RU2325193C2 (ru) * 2003-04-04 2008-05-27 Бэйко Тек Лимитед Сосудистый стент
KR101170629B1 (ko) 2003-10-06 2012-08-02 디지털 파운튼, 인크. 단일 송신기 또는 다중 송신기를 갖는 통신 시스템의 에러 정정 다중-스테이지 코드 생성기 및 디코더
EP1681306B1 (en) 2003-10-29 2013-02-20 Teijin Limited Hyaluronic acid compound, hydrogel thereof and material for treating joint
US20090148527A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-11 Robinson Michael R Intraocular formulation
EP1743431A4 (en) 2004-05-07 2007-05-02 Digital Fountain Inc SYSTEM FOR DOWNLOADING AND RECORDING AND CONTINUOUS READING OF FILES
ITMI20041373A1 (it) 2004-07-09 2004-10-09 Lima Lto S P A N-metil-ammidi di carbossimetilcellulosa acido alginico o carbossimetalamido
US8143391B2 (en) * 2004-09-07 2012-03-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for producing water-soluble hyaluronic acid modification
KR101239037B1 (ko) * 2004-11-15 2013-03-04 가부시키가이샤 시세이도 가교 히알루론산 겔의 제조 방법
US8481080B2 (en) * 2004-11-24 2013-07-09 Novozymes Biopolymer A/S Method of cross-linking hyaluronic acid with divinulsulfone
WO2006069578A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Novozymes Biopolymer A/S Hyaluronic acid linked with a polymer of an alpha hydroxy acid
ITPD20050056A1 (it) * 2005-03-02 2006-09-03 Fidia Farmaceutici Derivati ammidici del'acido ialuronico in osteoartrosi
TW200643033A (en) * 2005-03-08 2006-12-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Conjugate of water-soluble modified hyaluronic acid and glp-1 analogue
US7676735B2 (en) 2005-06-10 2010-03-09 Digital Fountain Inc. Forward error-correcting (FEC) coding and streaming
CA2616607C (en) 2005-07-27 2015-06-02 Alchemia Oncology Pty Limited Therapeutic protocols using hyaluronan
EA013877B1 (ru) 2005-09-07 2010-08-30 Алкемиа Онколоджи Пти Лимитед Терапевтические композиции, содержащие гиалуроновую кислоту и терапевтические антитела, а также способы лечения
US7879818B2 (en) * 2005-12-23 2011-02-01 Janos Borbely Hyaluronic acid-based cross-linked nanoparticles
KR100737954B1 (ko) * 2006-01-03 2007-07-13 고려대학교 산학협력단 조직재생을 위한 히알루론산-기초된 주사형 하이드로겔
CN101686107B (zh) 2006-02-13 2014-08-13 数字方敦股份有限公司 使用可变fec开销和保护周期的流送和缓冲
US9270414B2 (en) 2006-02-21 2016-02-23 Digital Fountain, Inc. Multiple-field based code generator and decoder for communications systems
CN101432311A (zh) * 2006-02-28 2009-05-13 诺维信生物聚合物公司 透明质酸衍生物
US7674781B2 (en) * 2006-04-28 2010-03-09 Heather Sheardown Hyaluronic acid-retaining polymers
US7971129B2 (en) 2006-05-10 2011-06-28 Digital Fountain, Inc. Code generator and decoder for communications systems operating using hybrid codes to allow for multiple efficient users of the communications systems
US9432433B2 (en) 2006-06-09 2016-08-30 Qualcomm Incorporated Enhanced block-request streaming system using signaling or block creation
US9386064B2 (en) 2006-06-09 2016-07-05 Qualcomm Incorporated Enhanced block-request streaming using URL templates and construction rules
US9419749B2 (en) 2009-08-19 2016-08-16 Qualcomm Incorporated Methods and apparatus employing FEC codes with permanent inactivation of symbols for encoding and decoding processes
US9380096B2 (en) 2006-06-09 2016-06-28 Qualcomm Incorporated Enhanced block-request streaming system for handling low-latency streaming
US9209934B2 (en) 2006-06-09 2015-12-08 Qualcomm Incorporated Enhanced block-request streaming using cooperative parallel HTTP and forward error correction
US9178535B2 (en) 2006-06-09 2015-11-03 Digital Fountain, Inc. Dynamic stream interleaving and sub-stream based delivery
WO2008014787A1 (en) * 2006-08-04 2008-02-07 Novozymes Biopolymer A/S Branched hyaluronic acid and method of manufacture
US20080070993A1 (en) * 2006-09-07 2008-03-20 Janos Borbely Additives for cosmetic products and the like
FR2909285A1 (fr) * 2006-12-01 2008-06-06 Anteis Sa "utilisation d'un gel anti-adhesif et anti fibrotique"
FR2909560B1 (fr) * 2006-12-06 2012-12-28 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Gel d'acide hyaluronique pour injection intradermique
JP2008255061A (ja) * 2007-04-06 2008-10-23 Shiseido Co Ltd 可溶性架橋ヒアルロン酸含有眼用組成物
WO2009012367A1 (en) * 2007-07-18 2009-01-22 Aesthetic Science Composition and method of use for soft tissue augmentation/drug delivery
ES2429794T3 (es) * 2007-08-15 2013-11-15 Metamorefix Péptidos y composiciones farmacéuticas para tratar tejido conjuntivo
CA2697764A1 (en) 2007-09-12 2009-03-19 Steve Chen Generating and communicating source identification information to enable reliable communications
AU2009231634B2 (en) 2008-04-04 2014-05-15 University Of Utah Research Foundation Alkylated semi-synthetic glycosaminoglycosan ethers, and methods for making and using thereof
US8932622B2 (en) * 2008-06-03 2015-01-13 Actamax Surgical Materials, Llc Tissue coating for preventing undesired tissue-to-tissue adhesions
US8357795B2 (en) 2008-08-04 2013-01-22 Allergan, Inc. Hyaluronic acid-based gels including lidocaine
WO2010016611A1 (ja) * 2008-08-05 2010-02-11 帝人株式会社 ハイドロゲル
US20100104654A1 (en) 2008-10-27 2010-04-29 Allergan, Inc. Prostaglandin and prostamide drug delivery systems and intraocular therapeutic uses thereof
FR2938187B1 (fr) * 2008-11-07 2012-08-17 Anteis Sa Composition injectable a base d'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, de polyols et de lidocaine, sterilisee a la chaleur
US9281847B2 (en) 2009-02-27 2016-03-08 Qualcomm Incorporated Mobile reception of digital video broadcasting—terrestrial services
US9288010B2 (en) 2009-08-19 2016-03-15 Qualcomm Incorporated Universal file delivery methods for providing unequal error protection and bundled file delivery services
IT1395392B1 (it) * 2009-08-27 2012-09-14 Fidia Farmaceutici Geli viscoelastici come nuovi filler
US9917874B2 (en) 2009-09-22 2018-03-13 Qualcomm Incorporated Enhanced block-request streaming using block partitioning or request controls for improved client-side handling
JP5604072B2 (ja) * 2009-09-28 2014-10-08 テルモ株式会社 活性エステル化多糖およびその製造方法
FR2954945B1 (fr) * 2010-01-04 2012-01-06 Oreal Composition cosmetique ou dermatologique, procede de traitement cosmetique et derive d'acide hyaluronique
US9225961B2 (en) 2010-05-13 2015-12-29 Qualcomm Incorporated Frame packing for asymmetric stereo video
WO2012008722A2 (ko) * 2010-07-12 2012-01-19 신풍제약 주식회사 조직 증강용 충전 조성물
US9596447B2 (en) 2010-07-21 2017-03-14 Qualcomm Incorporated Providing frame packing type information for video coding
US9319448B2 (en) 2010-08-10 2016-04-19 Qualcomm Incorporated Trick modes for network streaming of coded multimedia data
US8958375B2 (en) 2011-02-11 2015-02-17 Qualcomm Incorporated Framing for an improved radio link protocol including FEC
US9270299B2 (en) 2011-02-11 2016-02-23 Qualcomm Incorporated Encoding and decoding using elastic codes with flexible source block mapping
CA2830933A1 (en) 2011-03-23 2012-09-27 University Of Utah Research Foundation Methods for treating or preventing urological inflammation
RU2477155C2 (ru) * 2011-04-27 2013-03-10 Закрытое акционерное общество "Патент-Фарм" Способ лечения андрогенетической алопеции
US9253233B2 (en) 2011-08-31 2016-02-02 Qualcomm Incorporated Switch signaling methods providing improved switching between representations for adaptive HTTP streaming
US9843844B2 (en) 2011-10-05 2017-12-12 Qualcomm Incorporated Network streaming of media data
CZ2012136A3 (cs) * 2012-02-28 2013-06-05 Contipro Biotech S.R.O. Deriváty na bázi kyseliny hyaluronové schopné tvorit hydrogely, zpusob jejich prípravy, hydrogely na bázi techto derivátu, zpusob jejich prípravy a pouzití
US9294226B2 (en) 2012-03-26 2016-03-22 Qualcomm Incorporated Universal object delivery and template-based file delivery
FR2997014B1 (fr) 2012-10-24 2015-03-20 Teoxane Composition sterile dermo-injectable
FR3005056B1 (fr) * 2013-04-24 2016-04-01 Ayawane Hydrogel a base de polysaccharides natifs et/ou fonctionnalises, phosphates co-reticules
BR112015031457A2 (pt) 2013-06-28 2017-07-25 Galderma Sa processo para preparar um produto do ácido hialurônico reticulado
US9421198B2 (en) 2013-07-30 2016-08-23 Teoxane Composition comprising hyaluronic acid and mepivacaine
ITUD20130119A1 (it) * 2013-09-12 2015-03-13 Limacorporate Spa Idrogel biocompatibile per uso biomedico o farmaceutico, polimero intermedio per realizzare detto idrogel biocompatibile e relativo metodo di realizzazione
WO2015073919A1 (en) * 2013-11-14 2015-05-21 University Medical Pharmaceuticals Corporation Microneedles for therapeutic agent delivery with improved mechanical properties
WO2015115609A1 (ja) * 2014-01-31 2015-08-06 生化学工業株式会社 ジアミン架橋剤、酸性多糖架橋体、及び医用材料
EP3397651B1 (en) 2015-12-29 2020-05-06 Galderma S.A. Carbohydrate crosslinker
US11337994B2 (en) 2016-09-15 2022-05-24 University Of Utah Research Foundation In situ gelling compositions for the treatment or prevention of inflammation and tissue damage
CA3037651A1 (en) * 2016-09-21 2018-03-29 Nestle Skin Health Sa Hyaluronic acid gel with a divalent zinc cation
AR111190A1 (es) 2017-03-22 2019-06-12 Genentech Inc Composiciones en hidrogel de prodrogas entrecruzadas de ácido hialurónico y métodos relacionados
WO2019001784A1 (en) 2017-06-28 2019-01-03 Nestlé Skin Health Sa Hyaluronic acid gel with a divalent cation
CN107469090B (zh) * 2017-08-15 2020-05-12 浙江大学 可共载抗肿瘤药物和核酸药物的纳米载体及抗肿瘤药物纳米制剂
CN111228653A (zh) 2018-11-13 2020-06-05 格莱科米拉治疗公司 用电离辐射加强癌症治疗的方法
EP3659632A1 (en) 2018-11-29 2020-06-03 Nestlé Skin Health SA Post-crosslinking partial degradation of amide crosslinked hydrogels
WO2020212920A1 (en) * 2019-04-19 2020-10-22 Jointherapeutics Srl Crosslinked polymer of functionalized hyaluronic acid and its use in the treatment of inflammatory states
CN110123741B (zh) * 2019-06-24 2022-02-08 中国医学科学院基础医学研究所 一种铁交联透明质酸纳米凝胶、其制备方法以及用途
CN110684211B (zh) * 2019-10-14 2022-07-12 宁夏妙朗生物科技有限公司 制备抵抗α-葡萄糖苷酶水解的交联右旋糖苷凝胶的方法
CA3160575A1 (en) 2019-12-02 2021-06-10 Johan Olsson High molecular weight esthetic compositions
WO2022109050A1 (en) * 2020-11-18 2022-05-27 Bexson Biomedical, Inc. Complexing agent salt formulations of pharmaceutical compounds
JP2023551145A (ja) 2020-11-18 2023-12-07 ベクソン バイオメディカル，インク． 医薬化合物の錯化剤塩製剤
US12582742B2 (en) 2021-03-11 2026-03-24 Bausch + Lomb Ireland Limited Packaging solutions
EP4473021A1 (en) 2022-02-01 2024-12-11 Galderma Holding SA Methods of producing crosslinked hyaluronic acid hydrogels
CN114561046B (zh) * 2022-02-28 2023-10-27 江南大学 一种胍基透明质酸型抗菌水凝胶及其制备方法和应用
US20260028458A1 (en) 2024-07-24 2026-01-29 Galderma Holding SA High-durability glycosaminoglycan gels and methods of making the same

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4716224A (en) * 1984-05-04 1987-12-29 Seikagaku Kogyo Co. Ltd. Crosslinked hyaluronic acid and its use
SE442820B (sv) * 1984-06-08 1986-02-03 Pharmacia Ab Gel av tverbunden hyaluronsyra for anvendning som glaskroppssubstitut
SE8501022L (sv) * 1985-03-01 1986-09-02 Pharmacia Ab Format alster och forfarande for dess framstellning
US4851521A (en) * 1985-07-08 1989-07-25 Fidia, S.P.A. Esters of hyaluronic acid
IT1198449B (it) * 1986-10-13 1988-12-21 F I D I Farmaceutici Italiani Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico
DE69131688T2 (de) * 1990-05-04 2000-05-25 Perio Products Ltd., Hahotzvim System zur arzneistoffabgabe im colon
RU2017751C1 (ru) * 1991-05-22 1994-08-15 Институт пищевых веществ РАН Способ получения гиалуроновой кислоты
ES2149178T3 (es) * 1991-08-16 2000-11-01 Miles A Galin Implante ocular para la camara anterior refractivo, recubierto con un medicamento.
IT1254170B (it) * 1991-12-18 1995-09-11 Mini Ricerca Scient Tecnolog Membrane composite per la rigenerazione guidata di tessuti
CA2076732C (en) * 1992-04-17 2006-05-09 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Modified polysaccharides having improved absorbent properties and process for the preparation thereof
JPH06154596A (ja) * 1992-11-18 1994-06-03 Sanyo Chem Ind Ltd 耐塩安定性吸収剤及びその製法
US5616568A (en) * 1993-11-30 1997-04-01 The Research Foundation Of State University Of New York Functionalized derivatives of hyaluronic acid
JPH0959303A (ja) * 1995-08-22 1997-03-04 Shiseido Co Ltd 生体適合性ヒアルロン酸ゲル及びその用途
FR2752843B1 (fr) * 1996-08-30 1998-10-16 Sod Conseils Rech Applic Copolymeres reticules a base de polymeres polycarboxyliques et leur utilisation comme support de composition pharmaceutique
IT1303738B1 (it) * 1998-11-11 2001-02-23 Aquisitio S P A Processo di reticolazione di polisaccaridi carbossilati.

Also Published As

Publication number Publication date
IL143063A0 (en) 2002-04-21
CA2350667A1 (en) 2000-05-18
NZ511306A (en) 2003-05-30
WO2000027887A2 (en) 2000-05-18
DE69903351D1 (de) 2002-11-07
HK1041011A1 (en) 2002-06-28
ZA200103799B (en) 2002-08-12
CN1328573A (zh) 2001-12-26
HU229668B1 (en) 2014-04-28
ES2184521T5 (es) 2011-06-13
WO2000027887A3 (en) 2000-11-16
DE69903351T3 (de) 2012-02-09
CZ20011650A3 (cs) 2001-09-12
RU2230752C2 (ru) 2004-06-20
TR200101324T2 (tr) 2001-09-21
KR100674177B1 (ko) 2007-01-24
HUP0104296A3 (en) 2003-12-29
HK1041011B (zh) 2004-10-08
US6831172B1 (en) 2004-12-14
DE69903351T2 (de) 2003-07-03
AU2660000A (en) 2000-05-29
IT1303735B1 (it) 2001-02-23
HUP0104296A2 (hu) 2002-03-28
KR20010101001A (ko) 2001-11-14
ES2184521T3 (es) 2003-04-01
JP2002529550A (ja) 2002-09-10
NO20012315L (no) 2001-07-06
ATE225371T1 (de) 2002-10-15
NO20012315D0 (no) 2001-05-10
EP1144459B2 (en) 2011-02-23
DK1144459T4 (da) 2011-06-06
CN1131241C (zh) 2003-12-17
EP1144459A2 (en) 2001-10-17
AU757102B2 (en) 2003-01-30
PT1144459E (pt) 2003-01-31
BR9915235A (pt) 2001-07-24
EP1144459B1 (en) 2002-10-02
CZ296842B6 (cs) 2006-06-14
DK1144459T3 (da) 2003-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ITMI982440A1 (it) Acidi ialuronici reticolati e loro usi medici.
Li et al. The preparation of hyaluronic acid grafted pullulan polymers and their use in the formation of novel biocompatible wound healing film
US7385052B2 (en) Process for the production of multiple cross-linked hyaluronic acid derivatives
AU738788B2 (en) N-sulphated hyaluronic acid compounds, derivatives thereof and a process for their preparation
ES2227297T3 (es) Nuevos derivados entrecruzados de acido hialuronico.
JP2011174079A (ja) ヒアルロン酸アミドおよびそれらの誘導体、並びにそれらの製造法
US8865964B2 (en) Biomaterials, their preparation by electrospinning and their use in the biomedical and surgical field
AU2002213870A1 (en) New cross-linked derivatives of hyaluronic acid
CA2321890C (en) Sulphated hyaluronic acid and sulphated derivatives thereof covalently bound to polyurethanes, and the process for their preparation
AU2005257078B2 (en) Hydrogels of hyaluronic acid and alpha, beta-polyaspartylhydrazide and their biomedical and pharmaceutical uses
Ramachandran et al. Immobilization of hyaluronic acid from Lactococcus lactis on polyethylene terephthalate for improved biocompatibility and drug release
MXPA01004712A (en) Cross-linked hyaluronic acids and medical uses thereof
WO2018079812A1 (ja) ゲル組成物及びその製造方法
ITPD980022A1 (it) Composti n-solfatati dell&#39;acido ialuronico e dei suoi derivati ad atti vita&#39; anticoagualante e antitrombotica e processo per la preparazione