ITMI991452A1 - Antagonisti selettivi per i recettori m2 con struttura 5h-dibenzo b,fazepinica - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:
"ANTAGONISTI SELETTIVI PER I RECETTORI M2 CON STRUTTURA 5H-DIBENZO[B,F]AZEPINICA"
La presente invenzione si riferisce a nuovi derivati della 5H-dibenzo[b,f)azepina farmacologicamente attivi, alle composizioni farmaceutiche che li contengono ed al metodo per utilizzarli nel trattamento di disordini cardiovascolari, particolarmente bradicardie e bradiaritmie e nel trattamento di disordini cognitivi come ad esempio la malattia di Alzheimer.
TECNICA ANTERIORE
I recettori colinergici di tipo muscarinico' sono presenti in molti tessuti. L'attivazione di questi recettori attraverso il loro neurotrasmettitore, I'acetilcolina, può produrre diversi effetti come l'aumento della motilità gastrointestinale, miosi, aumento della secrezione salivare ed intestinale, stimolo alla minzione, bradicardia. I recettori M2, in particolare, sono situati nel tessuto cardiaco a livello post-sinaptico e nell'ippocampo e nella corteccia cerebrale a livello . pre-sinaptico (autorecettori inibitori).
I recettori M2 post-sinaptici hanno un ruolo fondamentale nella regolazione della frequenza cardiaca mediata dal nervo vago. La sovrastimolazione dei recettori M2, comportando un aumento del tono parasimpatico, sembra essere un fattore di rischio importante nella malattia del seno e nel blocco atrioventricolare. Antagonisti dei recettori M2, di conseguenza, possono essere utilizzati nel trattamento di disordini funzionali del seno atriale. Sono noti alcuni composti con questo tipo di attività, come ad esempio AF-DX 116 (US 4550107), AQ-RA 741 (EP 312895), YM 47244 (WO 9613488) ma il solo prodotto in commercio è l'atropina, antagonista muscarinico non-selettivo. L'uso di questo prodotto è però limitato dalla sua breve durata d'azione e dall'insorgere di effetti collaterali, dovuti alla sua scarsa selettività, quali secchezza delle fauci, midriasi, diminuita motilità gastrointestinale. E' per questa ragione che esiste la necessità di composti selettivi verso i recettori M2, a lunga durata d'azione e privi di effetti collaterali.
I recettori M2 pre-sinaptici modificano il rilascio di acetilcolina attraverso un meccanismo di feedback negativo. Bloccando questi recettori con antagonisti selettivi è possibile favorire il rilascio di acetilcolina endogena. L'aumento di acetilcolina può migliorare la performance cognitiva in condizioni di ipofunzionalità del sistema colinergico come ad esempio la malattia di Alzheimer. In questo campo sono stati largamente studiati ed utilizzati gli inibitori dell'acetilcolinesterasi quali tacrina (New Engl. J. Med.
315,1241-5 (1986)), donepezil (EP 296560), rivastigmina (DE 3805744), eptastigmina (EP 154864) ma con moderato successo in quanto non privi di effetti collaterali anche molto seri. Tacrina induce elevati livelli di transaminasi (JAMA 280. 1777-1782 (1998)) mentre eptastigmina può causare gravi effetti tossici di tipo ematologico (Neurology 52, (4), 700-708 (1999)). La nostra ricerca e quindi la presente invenzione è indirizzata alla scoperta di antagonisti dei recettori muscarinici M2 che siano in grado di favorire la trasmissione colinergica centràle senza indurre effetti collaterali gravi.
SOMMARIO DELL'INVENZIONE
Abbiamo ora sintetizzato ed è l'oggetto della presente invenzione, una nuova classe di derivati della 5H-dibenzo[b,f]azepina dotati di una elevata attività e selettività per i recettori muscarinici M2, lunga emivita e privi di effetti collaterali. I nuovi composti sono potenzialmente utili nel trattamento di disordini cardiovascolari, in particolare nel trattamento di bradicardia sinusale, malattie del nodo del seno, disturbi della conduzione atrio-ventricolare e bradiaritmie, oppure nel trattamento di disordini cognitivi e malattie neurodegenerative come ad esempio la malattia di Alzheimer.
Questi nuovi derivati hanno la formula generale (I)
)
dove X-Y rappresenta CH2-CH2, CH=CH, CH=CR3;
R1 rappresenta idrogeno o un alchile C,_4 lineare o ramificato;
R2 rappresenta un alchile C1-4 lineare o ramificato, un fenile, un benzile o un fenetile;
R3 rappresenta idrossile, alcossile C1-4 lineare o ramificato, fenossile;
m e n rappresentano indipendentemente un numero intero da 1 a 10.
In un gruppo preferito di composti, X-Y rappresenta CH2-CH2 ed il gruppo alchilamminico è sostituito alla piperidina in posizione 2.
In un altro gruppo preferito di composti, X-Y rappresenta CH2-CH2 ed il gruppo alchilamminico è sostituito alla piperidina in posizione 3.
In un altro gruppo preferito di composti, X-Y rappresenta CH2-CH2 ed il gruppo alchilamminico è sostituito alla piperidina in posizione 4,
In un altro gruppo preferito di composti, X-Y rappresenta CH=CH ed il gruppo alchilamminico è sostituito alla piperidina in posizione 2.
In un altro gruppo preferito di composti, X-Y rappresenta CH=CH ed il gruppo alchilamminico è sostituito alla piperidina in posizione 3.
In un altro gruppo preferito di composti, X-Y rappresenta CH=CH ed il gruppo alchilamminico è sostituito alla piperidina in posizione 4.
In un altro gruppo preferito di composti, X-Y rappresenta CH=CR3 ed il gruppo alchilamminico è sostituito alla piperidina in posizione 2.
In un altro gruppo preferito di composti, X-Y rappresenta CH=CR3 ed il gruppo alchilamminico è sostituito alla piperidina in posizione 3.
In un altro gruppo preferito di composti, X-Y rappresenta CH=CR3 ed il gruppo alchilamminico è sostituito alla piperidina in posizione 4.
I composti di formula (I) possono essere salificati con acidi inorganici od organici farmacologicamente accettabili scelti ad esempio tra acido cloridrico, acido solforico, acido fosforico, acido metansolfonico, acido ptoluensolfonico, acido citrico, acido ossalico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, acido maionico, acido gluconico, acido salicilico, acido succinico, acido lattico ed altri.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
Le caratteristiche ed i vantaggi dei derivati della 5H-dibenzo[b,f]azepina utili come antagonisti selettivi dei recettori M2 secondo la presente invenzione, nonché il procedimento per la loro preparazione, saranno maggiormente evidenziati nel corso della seguente descrizione dettagliata.
I composti della presente invenzione hanno la seguente formula generale:
(I)
nella quale
X-Y rappresenta CH2-CH2, CH=CH, CH=CR3; R[ rappresenta idrogeno o un alchile C1-4 lineare o ramificato; R2 rappresenta un alchile C1-4 lineare o ramificato, un fenile, un benzile o un fenetile; R3 rappresenta idrossile, alcossile lineare o ramificato, fenossile;
m e n rappresentano indipendentemente un numero intero da 1 a 10.
I nuovi derivati dibenzoazepinici secondo la formula (I) sono stati ottenuti per reazione tra gli alogenoacilderivati (II) in cui Alo può essere cloro o bromo o iodio e l'ammina secondaria (III) mediante il seguente processo:
La reazione di amminazione viene condotta in un solvente inerte ad una temperatura compresa tra 0°C e la temperatura di ebollizione del solvente stesso, preferibilmente con due moli di ammina (III) o con da 1 a 2 moli di ammina (III) ed una base ausiliaria. I solventi utilizzati possono essere scelti per esempio tra solventi clorurati come diclorometano, cloroformio, dicloroetano; idrocarburi aromatici come benzene, toluene, clorobenzene, piridina; chetoni come acetone, acetonitrile, dimetilformammide; alcoli come metanolo, etanolo, isopropanolo. La base ausiliaria utilizzata può essere una base organica terziaria come trietilammina, dimetilanilina, piridina, 4-(dimetilammino)piridina oppure una base inorganica come carbonato o idrogenocarbonato di metalli alcalino o alcalino terrosi. La reazione può essere accelerata per aggiunta di quantità catalitiche di ioduri di metalli alcalini. I tempi di reazione possono variare da 30 minuti a 10 ore in relazione alla natura del substrato (II) e deH'ammina (III) utilizzati.
I composti di formula (II) dove X-Y è CH2-CH2, m=l ed Alo è cloro e X-Y è CH=CH, m=l ed Alo è cloro sono rispettivamente descritti in J. Med. Chem 30,1378- 1382 (1987) e nel brevetto GB 849,032 della Geigy.
Per preparare gli altri alogenoacilderivati (II), i derivati azepinici di formula (IV) vengono fatti reagire con acilalogenuri (V) dove Alo', scelto tra cloro, bromo e iodio, può essere uguale o diverso da Alo.
L’acilazione viene condotta in un solvente inerte ad una temperatura compresa tra quella ambiente e la temperatura di ebollizione del solvente stesso, preferibilmente in presenza di una base ausiliaria. I solventi utilizzati possono essere scelti per esempio tra solventi clorurati come diclorometano, cloroformio, dicloroetano; idrocarburi aromatici come benzene, toluene, clorobenzene; eteri aciclici o ciclici come diisopropiletere, tetraidrofurano, diossano. La base ausiliaria utilizzata può essere una base organica terziaria come trietilammina, dimetilanilina, piridina, 4-(dimetiIammino)piridina oppure una base inorganica come carbonato o idrogenocarbonato di metalli alcalino o alcalino terrosi.
I composti di formula (IV) dove X-Y è CH=COMe oppure CH=COEt sono descritti in Synthetic Comm. 24, 683-687 (1994). Il composto di formula (IV) dove X-Y è CH=COnBu, è descritto nel brevetto GB 943,277 della Geigy. La dibenzoazepina (IV) dove X-Y è CH=COPh, si può ottenere dalla 5-acetil-10-bromo-5H-dibenzo[b,f]azepina (VI), descritta nel brevetto GB 943,277 della Geigy, secondo il seguente schema:
(VI) (VII) (VIII)
La reazione del bromoderivato (VI) con fenolo (VII) viene condotta a 100°C in presenza di ter-butilato di potassio in dimetilsolfossido come solvente; l’intermedio arinico formatosi per deidroalogenazione di (VI) reagisce con fenolo a dare la 10-fenossi-5H-dibenzo[b,f]azepina (VIII).
Molte animine secondarie (III) sono già note il letteratura. Ad esempio le ammine (III) dove n=l ed R1 ed R2 sono gruppi alchilici sono descritte nel brevetto US 4,550,107 della K. Thomae; l'ammina (III) in cui n=2 ed R1=R2=Etile è descritta in J. Am. Chem. Soc. 79, 2836-2838 (1957); le ammine secondarie (III) dove n=3-5 ed R1 ed R2 sono gruppi alchilici sono descritte in Liebigs Ann. Chem. 809-810 (1993). La 4-[4-(dietiIammino)butil]piperidina (XV) già nota in letteratura (Liebigs Ann. Chem. 809-810 (1993)) è stata da noi preparata con un metodo differente qui sotto descritto:
(IX) (X) (XI)
(XII) (XIII) (XIV) (xv)
L'l-benzil-4-piperidone per reazione con trietil-4-fosfonocrotonato in etanolo ed in presenza di etilato sodico fornisce il composto (IX). Questo viene idrogenato a pressione atmosferica e temperatura ambiente in etanolo con palladio su carbone al 10% come catalizzatore a dare l'estere (X). Il composto (X) viene benzilato con benzilcloruro a dare (XI) che per riduzione con litioalluminio idruro in tetraidrofurano a temperatura ambiente da luogo all'alcool (XII). Quest'ultimo viene trasformato nel mesilderivato (XIII) per trattamento con metansolfonil cloruro a 0°C in tetraidrofurano. La sostituzione nucleofila del mesilato intermedio (XIII) con due equivalenti di dietilammina in acetonitrile a 60°C conduce al dietilamminoderivato (XIV). La N-debenzilazione di (XIV) con palladio su carbone e ammonio formiato come fonte d'idrogeno in metanolo a riflusso porta all'ottenimento dell'ammina desiderata (XV). La 4-[4-(N-benzil-N-metilammino)butil] piperidina (XIX) è stata ottenuta dal mesilderivato (XIII) seguendo la procedura sotto indicata:
(XIII) (XVI) (XVII)
(XVIII) (XXX)
Il mesilderivato (XIII) per sostituzione nucleofila con metilammina acquosa al 40% in acetonitrile a temperatura ambiente fornisce l'amminoderivato (XVI). Questo viene benzoilato con benzoil cloruro in acetone a temperatura ambiente utilizzando idrossido di sodio come base a dare l'ammide (XVII). La N-debenzilazione di (XVII) con ammonio formiato e palladio su carbone al 10% in metanolo a riflusso porta al composto (XVIII). La riduzione di (XVIII) con litioalluminio idruro in tetraidrofurano a riflusso fornisce l'ammina desiderata (XIX).
La 4-[7-(dietilammino)eptil] piperidina (XXIII) è stata ottenuta dalla 4-picolina e dal 6-bromo-esanoil cloruro seguendo la procedura sotto indicata:
Per reazione del 6-bromoesanoil cloruro con dietilammina in acetonitrile a 0°C si ottiene l'ammide (XX). Quest'ultima reagendo ad 80°C con l'anione della 4-picolina, ottenuto con sodio ammide al 50% in toluene, produce il derivato (XXI) che viene trasformato in cloridrato per trattamento con una soluzione metanolica di acido cloridrico. L'idrogenazione del cloridrato a pressione e temperatura ambiente in acido acetico glaciale, utilizzando ossido di platino al 5% come catalizzatore, produce il derivato (XXII). La riduzione del gruppo ammidico di (XXII) con litioalluminio idruro in tetraidrofurano a riflusso porta al derivato piperidinico (XXIII).
Per i previsti impieghi terapeutici, i composti dell'invenzione saranno formulati in opportune composizioni farmaceutiche ricorrendo a tecniche ed eccipienti convenzionali. Le composizioni dell'invenzione saranno somministrabili ad esempio per via orale, parenterale, rettale, transdermica in forme quali capsule, compresse, soluzioni, supposte, pomate e simili. La posologia dipenderà da più fattori quali tipo della patologia e condizioni (peso, sesso ed età) del paziente, e sarà determinata con metodi standard sulla base delle caratteristiche farmacocinetiche e tossicologiche di ogni singolo composto. Si può comunque prevedere una posologia media giornaliera compresa fra 0,1 e 10 mg/kg.
ESEMPI
ESEMPIO 1
a) Preparazione di 3-(N-benziI-4'-piperiniliden)acriIato di etile (IX) 17,1 mL (92,2 mmoli) di l-benzil-4-piperidone e 25,63 g (92,2 mmoli) di trietil 4-fosfonocrotonato al 90% vengono dissolti in 60 mL di etanolo assoluto. Alla soluzione raffreddata a 0-5°C si gocciola, mantenendo in atmosfera inerte, una soluzione di etilato sodico ottenuta sciogliendo 2,76 g (1,3 x 92,2 mmoli) di sodio in 150 mL di etanolo assoluto. Il gocciolamento dura circa 40' e la temperatura deve essere mantenuta tra 0-5°C. Al termine si lascia reagire a freddo per 45' poi a temperatura ambiente per 1 ora. Si versa la miscela in 600 mL di acqua satura di NaCl e si estrae con Et20. Gli estratti organici riuniti vengono lavati con H2O, anidrificati su Na2S04 ed evaporati ottenendo 32 g di olio giallo-scuro. Questo prodotto è stato purificato mediante cromatografia a media pressione utilizzando come eluente ETP/Et20 1/1 e come fase stazionaria Si02 (230-400 mesh). Dalle frazioni raccolte dopo evaporazione del solvente si ottengono 16,6 g di estere dienico (IX) come olio giallo. Resa 63%.
IR (film, cm <1>): 1710 (v CO)
'H-NMR (CDCI3, ppm): 1,29 (3H, t, CH2CH3), 2,25-2,60 (8H, m, H anello piperidinico), 3,51 (2H, s, CH2Ph), 4,19 (2H, q, CH2CH3), 5,80 (IH, d, CHCOOEt), 5,96 (IH, d, CH-CH=CH-COOEt), 7,20-7,35 (5H, m, aromatici), 7,56 (IH, dd, CH=CH-COOEt)
b) Preparazione di 4-[3(etossicarbonil)propil]piperidina (X)
16,48 g (57,7 mmoli) di estere dienico (IX) sciolti in 150 mL di etanolo vengono addizionati di 1,6 g di palladio su carbone al 10% e posti in atmosfera di idrogeno a pressione e temperatura ambiente per circa 8 ore. Al termine la miscela viene filtrata su celite per eliminare il catalizzatore e la celite lavata con EtOH. Dopo evaporazione del solvente il residuo si riprende con 200 mL di acqua satura di NaCl e si estrae con Et20. Gli estratti organici riuniti vengono anidrificati su Na2S04 ed evaporati ottenendo 1 1,2 g di (X) come olio giallo. Resa 97%.
IR (film, cm <1>): 1720 (v C=0)
’H-NMR (CDC13, ppm): 1,22 (3H, t, CH2CH3), 1,55-1,78 (9H, m, CH2 e CH), 2,25 (2H, t, CH2COOEt), 2,53 (2H, td, NCR), 3,01 (2H, d, Ν<3⁄4), 4,09 (2H, q, CH2CH3)
c) Preparazione di 4-[3(etossicarbonil)propil]-l-benzilpiperidina (XI) 11,04 g (55,4 mmoli) di estere debenzilato (X) sciolti in 60 mL di dimetilformammide, vengono addizionati di 5,9 g (55,4 mmoli) di sodio carbonato, 6,4 mL (55,4 mmoli) di benzilcloruro ed una quantità catalitica di sodio ioduro. Si lascia reagire a temperatura ambiente per circa 6 ore ed al termine si versa la miscela in 400 mL di HC1 0,1 N. Si estrae con Et20 e gli estratti acquosi, basificati con NaOH al 32% vengono riestratti con Et20. Gli estratti organici riuniti vengono lavati con H20, anidrificati su Na2S04 ed evaporati. Si ottengono 13,85 g di (XI) come olio giallo. Resa 86%.
IR (film, cm<-1>): 2927 (v C-H); 1736 (v C=0); 1454 (δ C-H)
'H-NMR (CDCI3, ppm): 1,15-1,35 (8H, m, CH2 e CH e CH2CH3), 1,50-1,70 (4H, m, CH2 e CH), 1,91 (2H, t, NCRJ, 2,27 (2H, t, CH2COOEt), 2,86 (2H, d, NCHJ, 3,46 (2H, s, ΟΗ2Ρh), 4,1 1 (2H, q, CI2CH3) 7,20-7,35 (5H, m, aromatici)
d) Preparazione di 4-[(4-idrossi)butil]-I-benziipiperidina (XII)
Una soluzione costituita da 13,83 g (47,8 mmoli) di estere (XI) sciolti in 60 mL di tetraidro furano anidro, viene gocciolata ad una sospensione di 2,72 g (1,5 x 47,8 mmoli) di litioalluminio idruro in 40 mL di tetraidro furano anidro raffreddata ad una temperatura di circa 5°C. Il gocciolamento dura circa 20' e la temperatura deve essere mantenuta tra 5-10°C. Terminata l'aggiunta si porta a temperatura ambiente e si lascia reagire per 1 ora. Al termine della reazione si gocciola una soluzione diluita di NaOH e si filtra su celite il solido ottenuto. Si lava la celite con Et20 ed al filtrato si aggiunge acqua satura di NaCl. La fase acquosa separata viene riestratta con Et20 e gli estratti organici riuniti vengono lavati con H20. Dopo anidrifìcazione su Na2S04 ed evaporazione si ottengono 1 1,30 g di (XII) come olio giallino. Resa 96%.
IR (film, cm<'1>): 3339 (v O-H); 2928 (v C-H); 1454 (δ C-H)
’H-NMR (CDC13, ppm): 1,10-1,70 (11H, m, CH2 e CH), 1,91 (2H, t, NCHax, 2,86 (2H, d, NCHe), 3,47 (2H, s, CH2Ph), 3,61 (2H, t, CH2OH), 7,20-7,35 (5H, m, aromatici)
e) Preparazione di 4-[4-(dietilammino)butil]-l-benzilpiperidina (XIV) Una soluzione preparata sciogliendo 11,23 g (45,4 mmoli) di idrossiderivato (XII) in 60 mL di tetraidrofurano viene raffreddata 0°C. Ad essa si aggiungono 6,4 mL (1,01 x 45,4 mmoli) di trietilammina quindi si gocciolano 3,6 mL (1,01 x 45,4 mmoli) di metansolfonil cloruro sciolto in 20 mL di tetraidrofurano. Il gocciolamento dura circa 30' e la temperatura deve essere mantenuta tra 0-5°C. Al termine si lascia reagire a freddo per 45' poi si porta a temperatura ambiente e si diluisce con Et20. Si filtra il solido bianco insolubile, si lava il precipitato con Et20 e si evapora il solvente ottenendo 15,20 g di mesilderivato (XIII) come olio giallino. Il prodotto viene caratterizzato mediante spettroscopia IR (film, cm<-1>): 2928 (v C-H); 1454 (5 C-H); 1355 (vas S02); 1176 (vs S02), quindi posto a reagire immediatamente.
15,03 g (46,2 mmoli) di mesilderivato (XIII) vengono sciolti in 130 mL di acetonitrile, addizionati di 19,1 mL (4 x 46,2 mmoli) di dietilammina e la soluzione così ottenuta viene posta a riflusso per 6 ore. Al termine della reazione si diluisce con acqua satura di NaCl e si estrae con Et20. Gli estratti organici riuniti vengono lavati con H20, anidrificati su Na2SO4 ed il solvente evaporato fornisce 12,94 g di (XIV) come olio giallo-bruno. Resa 94%.
IR (film, cm<-1>): 2928 (v C-H); 1454 (δ C-H)
’H-NMR (CDC13, ppm): 0,99 (6H, t, NCH2CH3), 1,10-1,70 (11H, m, CH2 e CH), 1,91 (2H, m, NCHa , 2,38 (2H, t, CHNEt, 2,50 (4H, q, NCH2CH3), 2,85 (2H, d, NCHe), 3,46 (2H, s, CH2Ph), 7,20-7,35 (5H, m, aromatici), f) Preparazione di 4-[4-(dietilammino)butiI] piperidina (XV)
12,93 g (42,7 mmoli) di dietilamminoderivato (XIV) sciolti in 160 mL di metanolo vengono addizionati di 13,5 g (5 x 42,7 mmoli) di ammonio formiato e di 13 g di palladio su carbone al 10%. La sospensione mantenuta in atmosfera inerte viene scaldata a riflusso per 20'. Al termine si raffredda a temperatura ambiente e si elimina il palladio filtrando su celite. Si lava la celite con CHC13, si aggiunge H20 e si separano le fasi. La fase acquosa viene riestratta con CHC13, gli estratti organici riuniti vengono lavati con H20, anidrificati su Na2S04 ed evaporati. Si ottengono 8,13 g di (XV) come olio giallo. Resa 90%.
IR (film, cm<'1>): 3278 (v N-H); 2929 (v C-H); 1466 e 1446 (δ C-H);
’H-NMR (CDC13, ppm): 0,99 (6H, t, NCH2CH3), 1,05-1,75 (12H, m, CH2 e CH e NH), 2,38 (2H, t, CH2NEt2), 2,50 (4H, q, NCH2CH3), 2,55 (2H, m, NCHa , 3,02 (2H, dt, NCHe .
g) Preparazione di 5-[4-[4-(dietilammino)butil]-l-piperidiniljacetil-5H-dibenzo[b,f]azepina
Ad una soluzione costituita da 3 g (1,1 x 12,8 mmoli) di ammina (XV) sciolta in 70 mL di acetonitrile si aggiungono 1,36 g (12,8 mmoli) di sodio carbonato, 3,46 g (12,8 mmoli) di 5-(cloroacetil)-5H-dibenzo[b,f]azepina ed una quantità catalitica di sodio ioduro. La miscela viene scaldata a riflusso per 1,5 ore ed al termine versata in 150 mL di HC1 2 N ed estratta con Et20. La fase acquosa è trattata con NaOH al 32% e riestratta con Et20. Gli estratti organici riuniti vengono lavati con H20, anidrificati su Na2S04 ed evaporati. Si ottengono 5,84 g di olio giallo che vengono purificati mediante cromatografia a media pressione utilizzando Si02 (230-400 mesh) come fase stazionaria e ETP/Acetone/TEA 16/4/0,5 come eluente. Poiché nell'eluente è contenuta una certa quantità di trietilammina il residuo ottenuto dopo evaporazione del solvente è stato ripreso con Et2O e lavato con H20. Dopo anidrificazione della fase organica con Na2S04 ed evaporazione si ottengono 5,04 g di 5-[4-[4-(dietilammino)butil]-l-piperidinil]acetil-5H-dibenzo[b,f]azepina come olio giallino. Resa 88%.
Analisi Elementare C H N
(teor. %) 78,16 8,82 9,43
(trov. %) 78,06 8,90 9,37
IR (film, cm <1>): 3024 e 2929 (v C-H); 1676 (v C=0); 1490, 1462,1442 (δ C-H);
'H-NMR (CDC13, ppm): 0,99 (6H, t, NCH2CH3), 1,05-2,00 (13H, m, CH2 e CH e NCHa , 2,37 (2H, m, CH2NEt2), 2,50 (4H, q, NCH2CHj), 2,68 (2H, d, NCHe)
2,76 (IH, d, COCHN), 3,07 (IH, d, COCH'N), 6,91 (2H, dd, CH=CH), 7,30-7,50 (8H, m, aromatici).
ESEMPIO 2
a) Preparazione di 4-[4-(metilammino)butU]-l-benzHpiperidina (XVI) 1,65 g (5,1 mmoli) di mesilderivato (XIII) vengono sciolti in 7 mL di acetonitrile, addizionati di 8,7 mL (20 x 5,1 mmoli) di metilammina al 40% in acqua e la soluzione così ottenuta viene mantenuta in agitazione a temperatura ambiente per 15 ore. Al termine della reazione si diluisce con 80 mL di acqua satura di NaCl e si estrae con Et20. Gli estratti organici riuniti vengono anidriflcati su Na2S04 ed il solvente evaporato fornisce 1,35 g di (XVI) come olio giallo. Resa 98%.
’H-NMR (CDC13, ppm): 1,14-1,70 (11H, m, CH2 e CH), 1,90 (2H, m, NCHax), 2,41 (3H, s, NHCH3), 2,54 (2H, t, CH2NHMe), 2,85 (2H, d, NCHeq), 3,46 (2H, s, CH2Ph), 7,20-7,35 (5H, m, aromatici).
b) Preparazione di 4-[4-(N-benzoiI-N-metilammino)butil]-lbenzilpiperidina (XVII)
Ad una soluzione costituita da 1,30 g (5,0 mmoli) di metilamminoderivato (XVI) in 7 mL di acetone, vengono aggiunti 5,5 mL (1,1 x 5,0 mmoli) di NaOH IN e quindi gocciolati 0,61 mL (1,05 x 5,0 mmoli) di benzoil cloruro in 3 mL di acetone. Terminata l'aggiunta si lascia reagire a temperatura ambiente per 2 ore. Si versa la miscela in acqua satura di NaCl, si basifica con NaOH IN e si estrae con Et20. Gli estratti organici riuniti, lavati con acqua ed anidriflcati su Na2S04, vengono evaporati ottenendo 1,35 g di olio. Questo prodotto viene purificato mediante cromatografia a media pressione utilizzando Si02 (230-400 mesh) come fase stazionaria e CHCl3/MeOH 98/2 come eluente; dopo evaporazione del solvente si ottengono 1,50 g di (XVII) come olio giallino. Resa 82%.
IR (film, cnf '): 2900 (v C-H); 1620 (v C=0);
‘H-NMR (CDC13, ppm): 1,10-2,00 (13H, m, CH2 e CH e NCHax), 2,85-3,10 (5H, m, NCHeq e NCE3), 3,20 (IH, m, CHNCOPh), 3,48 (2H, s, CH2Ph), 3,51 (IH, m, CH’NCOPh), 7,20-7,35 (5H, m, CH2C5), 7,37 (5H, s, COC6H5). c) Preparazione di 4-[4-(N-benzoiI-N-metilammino)butiI]piperidina (XVIII)
Partendo da 1,08 g di (XVII) ed operando come descritto nell'Esempio 1, paragrafo f) è stato possibile ottenere 0,74 g di (XVIII) come olio giallo. Resa 91%.
IR (film, cm·<1>): 2890 (v C-H); 1615 (v C=0);
’ H-NMR (CDC13, ppm): 0,90-1,75 (11H, m, CH2 e CH), 2,07 (IH, s allargato, NH), 2,56 (2H, m, NCHax), 2,86-3,10 (5H, m, NCHeq e NCH3), 3,20 (IH, m, CHNCOPh), 3,50 (IH, m, CH'NCOPh), 7,35 (5H, s, COCgfy.
d) Preparazione di 4-[4-(N-benzil-N-metilammino)butil]piperidina (XIX)
Partendo da 0,65 g di (XVIII) ed operando come descritto nell'Esempio 1, paragrafo d) ma scaldando all'ebollizione per 1 ora, è stato possibile ottenere 0,57 g di (XIX) come olio giallo. Resa 92%.
'H-NMR (CDC13, ppm): 0,90-1,80 (12H, m, CH2 e CH e NH), 2,17 (3H, s, NCH3), 2,34 (2H, t, CH2NMeCH2Ph), 2,56 (2H, td, NCHax), 3,03 (2H, dt, NCHeq), 3,45 (2H, s, CH2Ph), 7,20-7,35 (5H, m, aromatici).
e) Preparazione di 5-[4-[4-(N-benzil-N-metilammino)butiI]-lpiperidinil]acetil-5H-cìibenzo[b,f]azepina
Partendo da 0,53 g di 5-(cloroacetil)-5H-dibenzo[b,f]azepina ed operando come descrito nell'Esempio 1, paragrafo g) ma utilizzando la 4-[4-(N-benzil-N-metilammino)butil]piperidina (XIX) invece della 4- [4-(dietilammino)butiI]piperidina (XV) è stato possibile ottenere 0,92 g di 5-[4-[4-(N-benzil-N-metilammino)butil]-l-piperidinil]acetil-5H-dibenzo[b,f]azepina come olio giallo. Resa 95%.
Analisi Elementare C H N
(teor. %) 80,28 7,96 8,51
(trov. %) 80,07 8,00 8,49
IR (film, cm<-1>): 3020 e 2920 (v C-H); 1670 (v C=O)
Ή-NMR (CDC13, ppm): 1,00-2,00 (13H, m, CH2 e CH e NCHa , 2,15 (3H, s, NCH3), 2,32 (2H, t, CH2NMePh), 2,68 (2H, d, NCHe), 2,76 (IH, d, COCHN), 3,07 (IH, d, COCH'N), 3,44 (2H, s, NCH2Ph), 6,92 (2H, dd, CH=CH), 7,20-7,45 (8H, m, aromatici).
ESEMPIO 3
Partendo da 0,25 g di 5-(cloroacetil)-5H-dibenzo[b,f]azepina ed operando come descrito nell'Esempio 1 paragrafo g) ma utilizzando la 4- [2-(dietilammino)etil]piperidina invece della 4-[4-(dietilammino)butil]piperidina (XV) è stato possibile ottenere 0,30 g di 5-[4-[2-(dietilammino)etil]-lpiperidinil]acetil-5H-dibenzo[b,f]azepina come olio giallo scuro. Resa 77%.
Analisi Elementare C H N
(teor. %) 77,66 8,45 10,06
(trov. %) 77,50 8,50 10,00
Ή-NMR (CDC13, ppm): 1,00 (6H, t, NCH2CH3), 1,05-2,05 (9H, m, CH2 e CH e NCHa , 2,39 (2H, m, CH2NEt2), 2,49 (4H, q, NCH2CH3), 2,68 (2H, d, NCHe), 2,78 (IH, d, COCHN), 3,07 (IH, d, COCH’N), 6,92 (2H, dd, CH-CH), 7,30-7,45 (8H, m, aromatici).
ESEMPIO 4
a) Preparazione della dietilammide dell'acido 6-bromoesanoico (XX) 4,9 mL (5 x 9,37 mmoli) di dietilammina sciolti in 8 mL di acqua e raffreddati a 0°C, vengono addizionati di 2,0 g (9,37 mmoli) di 6-bromoesanoil cloruro sciolti in 4 mL di acetone. Si lascia reagire a 0-5°C per circa 2 ore ed al termine si versa la miscela in acqua satura di NaCl. Si estrae con Et20 e gli estratti organici riuniti vengono lavati con H20, anidrifìcati su Na2S04 ed evaporati. Si ottengono 2,2 g di (XX) come olio giallo. Resa 94%.
IR (film, cm·<1>): 1610 (v OO)
‘H-NMR (CDC13, ppm): 1,12 (6H, m, NCH2CH3), 1,35-1,75 (4H, m, CH2), 1,87 (2H, m, CH2CH2r), 2,29 (2H, t, CI2CONEt), .3,20-3,46 (6H, m, NCH2CH3 e CHaBr).
b) Preparazione della dietilammide dell'acido 7-(4-piridinil)eptanoico (XXI)
0,75 g (1,5 x 6,4 mmoli) di sodio ammide al 50% in toluene vengono addizionati ad una soluzione di 0,93 mL (1,5 x 6,4 mmoli) di 4-picolina in 10 mL di toluene anidro. La sospensione viene scaldata ad 80°C per 30 minuti, raffreddata a temperatura ambiente ed addizionata mediante gocciolamento di 1,6 g (6,4 mmoli) di ammide (XX) sciolta in 6 mL di toluene anidro. La reazione viene riportata ad 80°C per 6 ore. Al termine si versa la miscela in acqua satura di NaCl e si estrae con Et20. Gli estratti organici riuniti vengono lavati con H20, anidrifìcati su Na2S04 ed evaporati. II prodotto ottenuto come olio marrone deve essere purificato mediante cromatografia a media pressione utilizzando SiO2 (230-400 mesh) come fase stazionaria ed ETP/acetone 65/35 come eluente. Dopo evaporazione del solvente si ottengono 0,51 g di (XXI) come olio giallo. Resa 30%.
‘H-NMR (CDC13, ppm): 1,12 (6H, m, NCH2CH3), 1,27-1,80 (8H, m, CH2), 2,26 (2H, t, CH2CONEt2), 2,58 (2H, t, CH2C5H4N), 3,32 (4H, m, NCI2CH3), 7,08 (2H, d, H piridina), 8,45 (2H, d, H piridina).
c) Preparazione della dietilammide dell'acido 7-(4-piperidinil)eptanoico (XXII)
0,47 g di piridinilderivato (XXI) vengono sciolti in 20 mL di HC1 1,9 M in metanolo e lasciati reagire per 40 minuti a temperatura ambiente. Il solvente viene evaporato ed il residuo è dissolto in 15 mL di acido acetico glaciale ed addizionato di 25 mg di platino ossido. La sospensione viene mantenuta in atmosfera di idrogeno a pressione e temperatura ambiente per 24 ore. Al termine la miscela viene filtrata su celite per eliminare il catalizzatore e la celite viene lavata con H20. Il filtrato viene basificato con NaOH al 32% ed estratto con Et20. Gli estratti organici riuniti vengono lavati con H20, anidrificati su Na2S04 ed evaporati. Si ottengono 0,41 g di (XXII) come olio giallo. Resa 85%.
‘H-NMR (CDCI3, ppm): 1,12 (6H, m, NCH2CH3), 1,20-1,80 (16H, m, CH2 e CH e NH), 2,27 (2H, t, CH^CONEL), 2,55 (2H, td, NCKJ, 3,02 (2H, m, NCHeq), 3,32 (4H, m, NCI2CH3)
d) Preparazione di 4-[7-(dietilammino)eptil]piperidina (XXIII) Partendo da 0,35 g di dietilammide (XXII) ed operando come descritto nell'Esempio 1 paragrafo d) ma scaldando all'ebollizione per 2 ore è stato possibile ottenere 0,32 g di (XXIII) come olio giallo. Resa 96%.
Ή-NMR (CDC13, ppm): 1,01 (6H, t, NCH2CH3), 1,10-1,80 (18H, m, CH2 e CH e NH), 2,39 (2H, t, CH2NEt2), 2,51 (4H, q, NCH2CH3), 2,55 (2H, m, NCHa), 3,03 (2H, dt, NCHeq)
e) Preparazione di 5~[4-[7-(dietilammino)eptiI]-l-piperidinil]acetil-5H-dibenzo[b,f]azepina
Partendo da 0,29 g di 5-(cloroacetil)-5H-dibenzo[b,f]azepina ed operando come descritto nell'Esempio 1 paragrafo g) ma utilizzando la 4- [7-(dietilammino)eptil]piperidina (XXIII) invece della 4-[4-(dietilammino)butil]piperidina (XV) è stato possibile ottenere 0,32 g di 5-[4-[7-(dietilammino)eptil]-l-piperidinil]acetil-5H-dibenzo[b,f]azepina come olio giallo. Resa 61%.
Analisi Elementare C H N
(teor. %) 78,80 9,30 8,62
(trov. %) 78,75 9,31 8,59
IR (film, cm-<1>): 3015 e 2900 (v C-H); 1665 (v OO)
<l>H-NMR (CDCI3, ppm): 1,00 (6H, t, NCH2CH3), 1,05-2,05 (19H, m, CH2 e CH e NCHax), 2,37 (2H, m, CH2NEt2), 2,49 (4H, q, NCH2CH3), 2,68 (2H, d, NCHe), 2,78 (IH, d, COCHN), 3,07 (IH, d, COCH'N), 6,92 (2H, dd, CH-CH), 7,30-7,45 (8H, m, aromatici).
ESEMPIO 5
Partendo da 0,20 g di 5-(cloroacetil)-5H-dibenzo[b,f]azepina ed operando come descritto nell'Esempio 1 paragrafo g) ma utilizzando la 2-[(dietilammino)metil]piperidina invece della 4-[4-(dietilammino)butil]piperidina (XV) è stato possibile ottenere 0,26 g di 5-[2[(dietilammino)metil]- 1 -piperidinil]acetil-5H-dibenzo[b,f]azepina come olio giallo. Resa 87%.
Analisi Elementare C H N
(teor. %) 77,38 8,24 10,41
(trov. %) 77,24 8,30 10,27
IR (film, cm ’): 3020 e 2920 (v C-H); 1670 (v C=0)
Ή-NMR (CDC13, ppm): 0,95 (6H, m, NCH2CH3), 1,10-2,80 (15H, m, NCH2 e H anello piperidinico), 2,98 (0,5H, d, COCH2N), 3,27 (0,5H, d, COCH2N), 3,46 (0,5H, d, COCH2N), 3,72 (0,5H, d, COCH2N), 6,95 (2H, s, CH=CH), 7,25-7,45 (8H, m, aromatici).
ESEMPIO 6
a) Preparazione di 5-(cloroacetil)-10-metossi-5H-dibenzo[b,f]azepina Ad una soluzione costituita da 2,61 g (11,7 mmoli) di 10-metossi-5H-dibenzo[b,f]azepina in 40 mL di tetraidrofurano si aggiungono 1,55 mL (1,05 x 20,7 mmoli) di Ν,Ν-dimetilanilina e 0,98 mL (1,05 x 20,7 mmoli) di cloroacetilcloruro quindi si scalda a riflusso per 2 ore. Al termine la miscela viene versata in acqua satura di NaCl ed estratta con Et20. Gli estratti organici riuniti vengono lavati prima con HC1 0,1 N poi con NaOH 0,1 N ed infine con H2O. Si anidrifica la fase organica su Na2S04 e si evapora il solvente ottenendo 3,50 g di 5-(cloroacetil)-10-metossi-5H-dibenzo[b,f]azepina come solido giallino. Resa quantitativa.
‘H-NMR (CDC13, ppm): 3,75 (IH, dd, COCHC1), 3,89 (3H, d, OCH3), 4,00 (IH, dd, COCH'Cl), 6,14 (IH, dd, CH=OCH3), 7,25-7,55 e 7,78 (8H, m, aromatici).
b) Preparazione di 5-[4-[4-(dietilammino)butil]-l-piperidinil]acetiI-10metossi-5H-dibenzo[b,f]azepina
Partendo da 3,3 g di 5-(cloroacetil)-10-metossi-5H-dibenzo[b,f]azepina e da 4-[4-(dietilammino)butil]piperidina (XV) ed operando come descritto nell'Esempio 1 paragrafo g) è stato possibile ottenere 4,8 g di 5-[4-[4-(dietilammino)butil]-l-piperidinil]acetil-10-metossi-5H-dibenzo[b,f]azepina come olio giallo. Resa 92%.
Analisi Elementare C H N
(teor. %) 75,75 8,69 8,83
(trov. %) 75,61 8,70 8,78
IR (film, cm<4>): 3065 e 2929 (v C-H); 1674 (v OO)
’H-NMR (CDC13S ppm): 1,00 (6H, t, NCH2CH3), 1,08-2,03 (13H, CH2 e CH e NCHa , 2,39 (2H, m, CH2NEt2), 2,52 (4H, q, NO2CH3, 2,60-3,15 (4H, m, COCH2N e NCHe), 3,86 (3H, d, OCH3), 6,11 (IH, d, CH=COCH3), 7,20-7,80 (8H, m, aromatici).
ESEMPIO 7
Partendo da 0,2 g di 5-(cloroacetil)-10-etossi-5H-dibenzo[b,f]azepina, preparato secondo la procedura descritta nell'Esempio 6 paragrafo a), e da 4-[4-(dietilammino)butil]piperidina (XV) ed operando come descritto nell'Esempio 1 paragrafo g) è stato possibile ottenere 0,21 g di 5-[4-[4-(dietilammino)butil]-l-piperidinil]acetiI-10-etossi-5H-dibenzo[b,f]azepina come olio giallo. Resa 67%.
Analisi Elementare C H N
(teor. %) 76,03 8,85 8,58
(trov. %) 75,88 8,92 8,60
IR (film, cm <1>): 3065 e 2929 (v C-H); 1674 (v C=0)
‘H-NMR (CDC13, ppm): 1,00 (6H, t, NCH2CH3), 1,08-2,05 (16H, m, CH2 e CH e OCH2CH3 e NCHa ), 2,37 (2H, m, CHzNEt,), 2,49 (4H, q, NCH2CH3), 2,60-3,15 (4H, m, COCH2N e NCHe), 4,05 (2H, q allargato, OCH2CH3), 6,11 (IH, d, CH=COEt), 7,20-7,80 (8H, m, aromatici).
ESEMPIO 8
Partendo da 0,38 g di 5-(cloroacetil)-10-n-butossi-5H-dibenzo[b,f]azepina, preparata secondo la procedura descritta nell'Esempio 6 paragrafo a), e da 4-[4-(dietilammino)butil]piperidina (XV) ed operando come descritto nell’Esempio 1 paragrafo g) è stato possibile ottenere 0,41 g di 5-[4-[4-(dietilammino)butil]-l-piperidinil]acetil-10-n-butossi-5H-dibenzo[b,f]azepina come olio giallo. Resa 71%.
Analisi Elementare C H N
(teor. %) 76,55 9,15 8,12 (trov. %) 76,35 9,20 8,10
IR (film, cm <1>): 3065 e 2930 (v C-H); 1674 (v C=0)
‘H-NMR (CDC13, ppm): 1,00 (9H, t, NCH2CH3 e 0(CH2)3CH3), 1,05-2,05 (17H, m, CH2 e CH e OCH^CH^CHj e NCHa ), 2,37 (2H, m, CH2NEt2), 2,49 (4H, q, NCH2CH3), 2,60-3,15 (4H, m, COCH2N e NCHe), 4,00 (2H, s allargato, OCH2(CH2)2CH3), 6,11 (IH, m, CH=COBu), 7,15-7,80 (8H, m, aromatici).
ESEMPIO 9
a) Preparazione di 10-fenossi-5H-dibenzo[b,f]azepina (VI)
1,02 g (3 x 3,0 mmoli) di potassio t-butilato vengono addizionati ad una soluzione di 0,43 g (1,5 x 3,0 mmoli) di fenolo in 8 mL di dimetilsolfossido anidro. La soluzione viene agitata per 30 minuti a temperatura ambiente, quindi addizionata di 0,95 g (3,0 mmoli) di 5-acetil-10-bromo-5H-dibenzo[b,f]azepina (VII). Si scalda a 90°C per 20 ore, al termine si versa la miscela in acqua e si estrae con Et20. Gli estratti organici riuniti vengono lavati con NaOH 2N per eliminare il fenolo e poi con H20. Si anidrifica su Na2S04 e dopo evaporazione si ottengono 0,17 g di derivato (VI) come olio giallo. Resa 20%.
’H-NMR (CDClj, ppm): 5,17 (IH, s allargato, NH), 6,23 (IH, s, CH=OPh), 6,64, 6,88, 6,95-7,40 (13H, m, aromatici).
b) Preparazione di 5-[4-[4-(dietilammino)butilj-l-piperidinil]acetil-10-fenossi-5H-dibenzo{b,fJazepina
Partendo da 0,11 g di 5-(cloroacetil)-10-fenossi-5H-dibenzo[b,f]azepina, preparata secondo la procedura descritta nell'Esempio 6 paragrafo a), e da 4-[4-(dietilammino)butil]piperidina (XV) ed operando come descritto nell'Esempio 1 paragrafo g) è stato possibile ottenere 0,11 g di 5-[4-[4-(dietilammino)butil]-l-piperidinil]acetil-10-fenossi-5H-dibenzo[b,f]azepina come olio giallo. Resa 67%.
Analisi Elementare C H N
(teor. %) 78,18 8,06 7,81
(trov. %) 77,99 8,10 7,75
Ή-NMR (CDC13, ppm): 1,00 (6H, t, NCH2CH3), 1,05-2,10 (13H, m, CH2 e CH e NCHa , 2,38 (2H, m, CH2NEt2), 2,51 (4H, q, NCH2CH3), 2,60-2,96 (3H, m, COCHN e NCHe), 3,12 (IH, d, COCH'N), 6,54 (IH, d, CH=COPh), 6,95-7,84 (13H, m, aromatici).
ESEMPIO 10
Partendo da 0,3 g di 5-(6-bromoesanoil)-5H-dibenzo[b,f]azepina, preparata secondo la procedura descritta nell'Esempio 6 paragrafo a), e da 4-[4-(dietilammino)butil]piperidina (XV) ed operando come descritto nell'Esempio 1 paragrafo g) è stato possibile ottenere 0,29 g di 5-[6-[4-[4-(dietilammino)butil]-l-piperidinil]esanoil]-5H-dibenzo[b,f]azepina come olio giallo. Resa 71%.
Analisi Elementare C H N
(teor. %) 78,99 9,44 8,37
(trov. %) 78,80 9,55 8,25
IR (film, cm·’): 3024 e 2929 (v C-H); 1679 (v C=0)
’H-NMR (CDC13, ppm): 1,00 (6H, t, NCHjCiy, 1,08-1,98 (20H, m, CH2 e CH e NCOCH e NCHa , 2,20 (3H, m, NCOCH' e CH2 CH2N(CH2CH2)2CH), 2,38 (2H, m, CH2NEt2), 2,50 (4H, q, NCH 2CH3), 2,82 (2H, d allargato, NCHe), 6,92 (2H, dd, CH=CH), 7,27-7,45 (8H, m, aromatici).
ESEMPIO 11
Partendo da 0,8 g di 5-(10-bromodecanoil)-5H-dibenzo[b,f]azepina, preparata secondo la procedura descritta nell'Esempio 6 paragrafo a), e da 4-[4-(dietilammino)butil]piperidina (XV) ed operando come descritto nell’Esempio 1 paragrafo g) è stato possibile ottenere 0,36 g di 5-[10-[4-[4-(dietilammino)butil]- 1 -piperidinil]decanoil]-5H-dibenzo[b,f)azepina come olio giallo. Resa 34%.
Analisi Elementare C H N
(teor. %) 79,66 9,94 7,53
(trov. %) 79,45 9,90 7,50
’H-NMR (CDGl3, ppm): 1,00 (6H, t, ΝΟΗ2CH3), 1,07-2,00 (28H, m, CH2 e CH e NCOCH e NCHa , 2,20 (3H, m, NCOCH’ e CH2 CH2N(CH2CH2CH), 2,40 (2H, m, ΟΗ2ΝΕt), 2,51 (4H, q, NCH2CH3), 2,88 (2H, d allargato, NCHe), 6,92 (2H, dd, CH=CH), 7,27-7,45 (8H, m, aromatici).
ESEMPIO 12
Partendo da 0,22 g di 5-(cloroacetiI)-10,l I-diidro-5H-dibenzo[b,fJazepina e da 2-[(dietilammino)metil]piperidina ed operando come descritto nell’Esempio 1, paragrafo g) è stato possibile ottenere 0,31 g di 5-[2-[(dietilammino)metil]-l-piperidinil]acetil-lO,l l-diidro-5H-dibenzo[b,f]azepina come olio giallo. Resa 94%.
Analisi Elementare C H N
(teor. %) 77,0 8,70 10,36
(trov. %) 75,6 8,62 10,00
IR (film, cm·<1>): 3020 e 2920 (v C-H); 1670 (v C=0)
’H-NMR (CDC13, ppm): 0,92 (6H, m, NCH2CH3), 1,10-1,85, 2,04, 2,42, 2,81, 3,00-3,95 (2 IH, m, NCH2 e COCH2N e CH2-CH2 e H anello piperidinico), 7,05-7,45 (8H, m, aromatici).
ESEMPIO 13
Partendo da 2,9 g di 5-(cloroacetil)-10,l l-diidro-5H-dibenzo[b,f]azepina e da 4-[4-(dietilammino)butil]piperidina (XV) ed operando come descritto nell'Esempio 1, paragrafo g) è stato possibile ottenere 4,0 g di 5-[4-[4-(dietilammino)butil]-l-piperidinil]acetil-10,l l-diidro-5H-dibenzo[b,f]azepina come olio giallo. Resa 84%.
Analisi Elementare C H N
(teor. %) 77,81 9,23 9,39
(trov. %) 77,58 9,17 9,42
IR (film, cm-'): 3028 e 2928 (v C-H); 1673 (v C=0)
‘H-NMR (CDC13, ppm): 1,00 (6H, m, ΝCΗ2CH3), 1,05-2,15 (13H, m, CH2 e CH e NCHa , 2,37 (2H, m, CH2NEt2), 2,50 (4H, q, NCH2CH3), 2,60-3,55 (8H, m, COCH2N e CH2-CH2 e NCHe), 7,10-7,45 (8H, m, aromatici).
SPERIMENTAZIONE FARMACOLOGICA
Test in vitro
L’affinità di legame e la selettività per i recettori muscarinici dei composti esemplificati è stata valutata utilizzando recettori umani clonati. Per lo studio sono state utilizzate membrane di linee cellulari transfettate (CHO), vendute congelate da Receptor Biology, (Beltsville, MD, USA) esprimenti uno dei seguenti recettori muscarinici: M1, M2, M3, M4. Le membrane vengono sospese in tampone Tris-HCl 10 mM (pH 7.2) contenente EDTA 2 mM e 10% di saccarosio per i recettori M1, M3, M4 oppure in tampone Tris-HCl 10mM (pH 7.2) contenente EDTA 2 mM per i recettori M2 e coincubate con <3>H-NMS e concentrazioni crescenti (10 concentrazioni variabili da 10<-10>M a 10<-5>M) di composto da testare. La concentrazione finale di radioligando è 0,5 nM per i recettori M1 M2, M4 e 0,1 nM per il recettore M3. L'incubazione a 25°C per i recettori Μ1, M2 e 27°C per M3, M4 ha la durata di 1 ora e viene effettuata in duplicato. Il legame non-specifico è stato valutato in presenza di atropina alla concentrazione 2,5 μΜ per i recettori Μ1, 1 μΜ per i recettori M2, 0,5 μΜ per i recettori M3 e M4. L'incubazione è conclusa per rapida filtrazione in vuoto attraverso un filtro GF/B della Whatman che viene poi lavato per 4-5 volte con lo stesso tampone di sospensione raffreddato. Il filtro viene addizionato di 25 mL di Betaplate scint® (Wallac) e per la conta della radioattività si utilizza il 1205 Betaplast® della Wallac.
I risultati sono stati analizzati con il programma EBDA (McPerson, Elsevier Biosoft, Cambridge, U.R.) allo scopo di determinare i valori di affinità recettoriale (Ki).
Nella tabella 1 seguente sono indicati i valóri di Ki stimati per i 4 recettori muscarinici e la selettività ottenuta. Di alcuni esempi è stata determinata la Ki del solo recettore M2 in quanto essendo risultati scarsamente attivi sarebbe stato inutile valutarne la selettività.
I nostri composti sono stati valutati in confronto con AF-DX 116. I dati mostrano che i composti degli Esempi 1, 6, 7, 10 e 13 sono risultati più attivi di AF-DX 116 sul recettore M2 e che la selettività di Esempio 1 e 13 verso gli altri tre recettori è paragonabile o superiore a quella di AF-DX 116.
Tabella 1
nt: non testato
Microdialisi
In questo studio si è valutato l'effetto di antagonisti muscarinici selettivi M2 sul rilascio extracellulare di acetilcolina nella corteccia cerebrale di ratto.
Per gli esperimenti sono stati utilizzati ratti maschi Sprague-Dawley del peso di 260 ± 20 g.
Gli animali vengono anestetizzati con nembutal (50 mg/kg, i.p.) e posizionati su di una apparecchiatura stereotassica. L'osso parietale viene esposto e perforato con un trapano alle coordinate bregma A 1,0 e V -2,0. Si infila la membrana da dialisi (probe) tramite una cannula guida, la si fissa e si chiude l'incisione con punti metallici. Dopo aver verificato la pervietà deirimpianto con un'iniezione di soluzione tampone, si collega l'animale al "freely moving System CMA120" e lo si pone in un largo e trasparente contenitore di plexiglass con acqua e cibo ad libitum. Dopo 24 ore si collega il probe ad una pompa di perfusione Harvard 22 mediante un tubicino e si perfonde ad un flusso di 3 μL/min con il tampone di Ringer (NaCl 147 mM, KCI 4,0 mM, CaCl2 4,0 mM) contenente donepezil 3 μΜ o con prodotto da testare addizionato di donepezil 3 μΜ sciolto nello stesso tampone. L'uscita del probe è collegata ad un raccoglitore di frazioni refrigerato CMA170. La rilevazione dei valori basali di acetilcolina viene effettuata 90, 60 e 30 minuti prima della somministrazione dei prodotti. Dopo il trattamento, i livelli di neurotrasmettitore vengono rilevati ad intervalli regolari di 30 minuti per un totale di 5 ore e mezza.
La concentrazione di acetilcolina nei campioni di dializzato viene determinata mediante un sistema di cromatografia liquida ad alta pressione accoppiato ad un detector elettrochimico (HPLC-ECD). I campioni sono autoinietati mediante una pompa ESA-580 in una colonna CI 8 a fase inversa (Prodigy ODS(3), 5 pm, 150 x 3,2 mm, Phenomenex) ed eluiti con una soluzione costituita da: Na2HP04 100 mM, tetrametilammonio cloruro 0,5 mM, acido l-ottansolfonico sale sodico 2 mM, EDTA 150 μΜ, pH 8.0. Per prevenire crescite bateriche, alla fase mobile è stato aggiunto lo 0,005% di reagente antimicrobico MB. L'eluente, contenente acetilcolina e colina separate, viene immediatamente fatto passare atraverso un reattore enzimatico (IMER, BAS, West Lafayete, IN) a valle della colonna. Questo reattore contenente gli enzimi acetilcolinesterasi e colino-ossidasi, opportunamente immobilizzati, trasforma l'acetilcolina e la colina in perossido d'idrogeno. Questa sostanza viene rilevata da un detector elettrochimico Coulochem II (ESA, Bedford, MA, USA) equipaggiato con un elettrodo al platino che lavora ad un potenziale di 300 mV. I dati vengono acquisiti ed eleborati dal Data System 450 della Kontron Instruments.
Nello studio è stato utilizzato il donepezil, un inibitore deH'acetilcolinesterasi, nel fluido di perfusione per permettere la rilevazione di acetilcolina (Brain Res. Bull. 41, 221-226, (1996)). Il composto di Esempio 1, sciolto come sale maleato alla concentrazione di 0,1 mg/mL in tampone, è stato somministrato nel liquido di perfusione atraverso la membrana di dialisi posizionata nella corteccia frontale. Sono state testate 3 concentrazioni crescenti di prodotto (3, 15, 50 μΜ) e per ognuna sono stati utilizzati 12 animali.
In Figura 1 sono riportati in ordinata la concentrazione di acetilcolina (nM) ed in ascissa la durata del'esperimento in ore. E' evidente che il composto di Esempio 1 è in grado di aumentare i livelli di acetilcolina extracellulare in modo dose dipendente.
Test multidimensionale
Allo scopo di valutare se il composto di Esempio 1 fosse dotato di importanti effetti farmacologici secondari è stato intrapreso presso Huntingdon Life Science (Huntingdon, England) un test multimensionale. Esso comprende il test di Irwin e 14 differenti esperimenti di cui 2 condotti in vitro e 12 in vivo.
Nel test di Irwin nessun segno di anormalità è stato riscontrato in topi trattati per via orale alla dose di 30, 100 e 300 mg/kg e nessuna morte nei 7 giorni di osservazione successivi al trattamento.
I risultati dei 14 esperimenti sono riassunti nella seguente tabella 2:
Tabella 2
Come mostrato in tabella il composto è risultato inattivo in tutti gli esperimenti perciò privo di effetti secondari importanti.
Modello di bradicardia nel ratto dopo somministrazione intraduodenale singola
La bradicardia, indotta nel ratto per somministrazione di acetilcolina, viene monitorata mediante un misuratore di pressione e frequenza cardiaca collegato al ratto per mezzo di un catetere.
Per gli esperimenti sono stati utilizzati ratti maschi Sprague-Dawley del peso di 315 ± 3 g. Gli animali vengono anestetizzati con uretano (1,5 mg/kg, i.p.) e mantenendo la loro temperatura a 37°C con un lettino termoriscaldato, gli viene effettuata un’incisione al centro del collo per l’inserimento di un tubo da tracheotomia. Nella carotide isolata viene introdotto un catetere riempito con soluzione salina sterile e 5 unità/mL di eparina che è collegato ad un trasduttore. I parametri emodinamici, pressione sistolica e frequenza, vengono registrati e analizzati mediante il software HEM. I prodotti da testare ed il veicolo vengono somministrati tramite un ulteriore catetere introdotto nel duodeno. A 10 minuti dall'operazione viene somministrata acetilcolina (30 pg/kg) in bolus, successivamente vengono somministrati sempre in bolus o il veicolo (soluzione salina, 1 mg/kg) o il composto di Esempio 1 (alla dose 1, 5, 15 mg/kg) o AF-DX 116 (alla dose 1, 5, 15 mg/kg) direttamente nel duodeno.
45 minuti dopo la somministrazione dei composti da testare viene iniettata nuovamente acetilcolina (30 pg/kg) in bolus. I parametri vengono registrati durante tutto l'esperimento. Sono stati utilizzati 10 animali per gruppo ed i composti sono stati somministrati come sali maleati (4 mg/mL) in soluzione salina.
In Figura 2 vengono riportate: in ascissa le dosi dei prodotti espresse in mg/kg; in ordinata la differenza dei valori di frequenza cardiaca rilevati dopo e prima il trattamento, in risposta all 'acetilcolina (30 μg/kg). La presomministrazione del composto di Esempio 1 riduce l'entità della bradicardia indotta dall'acetilcolina. L'effetto risulta dose dipendente e superiore alla dose di 15 mg/kg a quello prodotto da AF-DX 116.
Modello di bradicardia nel cane dopo somministrazione orale singola La bradicardia notturna spontanea nel cane viene monitorata mediante un trasmettitore telemetrico dopo singola somministrazione orale.
In condizioni asettiche di anestesia generale viene applicato sul fianco sinistro di un cane Beagle un trasmettitore telemetrico per la misurazione di pressione e frequenza cardiaca. L'anestesia viene indotta con tiopental (20 mg/kg) somministrato per via endovenosa seguito dall'l al 1,5% di alotano. Il trasmettitore deve essere impiantato almeno 10 giorni prima della somministrazione del prodotto da testare. Le misurazioni di pressione sistolica e diastolica e di frequenza cardiaca vengono effettuate per mezzo di un ricevitore biotelemetrico RLA2000. Il prodotto viene somministrato per via orale, in una capsula di gelatina non gastro-resistente, alle ore 22.00 e le misure vengono effettuate ogni 5 minuti per le 24 ore successive al trattamento. Il cane durante tutto il periodo è in condizioni consce e libero di muoversi.
E' stato fatto un esperimento preliminare con un solo cane utilizzando il composto di Esempio 1 alla dose di 2 mg/kg e 10 mg/kg in confronto al placebo.
In Figura 3 sono riportati in ordinata la frequenza cardiaca espressa come battiti per minuto ed in ascissa la durata dell'esperimento in ore. Dopo somministrazione di placebo si è osservata, durante il periodo notturno (22:00-07:00), una diminuzione della frequenza cardiaca del 26% rispetto al periodo diurno. Dopo somministrazione di 2 mg/kg la diminuzione della frequenza cardiaca era del 17%. La dose di 10 mg/kg ha determinato invece un aumento della frequenza cardiaca nel periodo notturno del 34%. L'effetto si è prolungato per tutte le 24 ore di osservazione (+ 37%) e non è stato riscontrato nessun tipo di effetto collaterale. Sono in corso ulteriori esperimenti per confermare questi risultati
Claims (3)
- RIVENDICAZIONI 1. Un composto di fo rmula: dove X-Y rappresenta CH2-CH2, CH=CH, CH=CR3; R1 rappresenta idrogeno o un alchile C1-4 lineare o ramificato; R2 rappresenta un alchile C[.4 lineare o ramificato, un fenile, un benzile o un fenetile; R3 rappresenta idrossile, alcossile C1-4 lineare o ramificato, fenossile; m e n rappresentano indipendentemente un numero intero da 1 a 10, e sali, di ciascuno dei detti composti, ottenuti per addizione di acidi inorganici o organici farmacologicamente accettabili.
- 2. Composizione farmaceutica contenente una dose efficace di un composto di formula (I) secondo la rivendicazione 1 oppure di un suo sale, in combinazione con diluenti ed eccipienti farmacologicamente accettabili.
- 3. Uso dei composti della rivendicazione 1 per la preparazione di medicamenti per il trattamento di disordini cardiovascolari, disordini cognitivi e malattie neurodegenerative.
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