ITMI991655A1 - Processo per la sintesi di derivati beta-lattamici - Google Patents

Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:

"PROCESSO PER LA SINTESI DI DERIVATI BETA-LATTAMICI"

L’invenzione riguarda un procedimento per la sintesi di Cefuroxima acido (I) (acido (6R,7R)-7-[[2-furanil(sin-metossimmino)acetil]ammino]-3-carbamoilossimetilcef-3-em-4-carbossilico) e di suoi sali a partire da 3-idrossimetilcef-3-em precursori con isocianati attivati in esteri dell’acido carbonico.

Cefuroxima è una cefalosporina largamente utilizzata nel trattamento di infezioni batteriche grazie alla sua efficace azione ad ampio spettro verso gram-negativi difficili, in particolare nel trattamento di pazienti immunodepressi.

(I)

Il prodotto acido è il precursore sia del corrispondente sale sodico, specialità iniettabile, sia del corrispondente l-acetilossi estere (Cefuroxima axetil), specialità orale.

L’importanza di tali molecole risiede nella loro elevata stabilità alle βlattamasi dovuta al gruppo metossimmino presente nella catena laterale in posizione 7 delTanello cefalosporanico.

Per ciò che riguarda la fase di carbamoilazione di 3-idrossimetilcef-3-em precursori le vie sintetiche note per la preparazione di Cefuroxima prevedono l'uso di solventi il cui impiego implica rischi potenziali legati o alla loro infiammabilità o alla loro tossicità.

Il metodo riportato nel brevetto US 3,966,717 comporta la conversione del difenilmetil-3-idrossimetil-7p-(tien-2-il)acetammidocef-3-em-4-carbossilato nel corrispondente 3-carbamoilossimetil derivato per reazione con tricloroacetilisocianato in acetone e successiva idrolisi.

La sintesi descritta nel brevetto US 4,284,767 prevede invece la reazione dell'acido (6R,7R)-7-[[2-furanil (sin-metossimmino)acetil]ammino]-3-idrossimetilcef-3-em-4-carbossilico con diclorofosfinilisocianato in tetraidro furano e il successivo recupero del prodotto quale sale sodico.

Infine la sintesi descritta nel brevetto US 4,775,750 comporta la conversione del medesimo intermedio mediante reazione in acetato di metile o di etile con clorosulfonilisocianato.

Si è ora sorprendentemente verificato che è possibile procedere alla carbamoilazione di 3-idrossimetil precursori di Cefuroxima tramite reazione con isocianati attivati, utilizzando come solvente di reazione esteri C1-C4 deH’acido carbonico, preferibilmente dimetilcarbonato e dietilcarbonato. L'uso di tali solventi comporta rischi potenziali decisamente inferiori a quelli legati all'impiego dei solventi sopra citati. Inoltre tali alchilcarbonati sono largamente meno tossici dei solventi precedentemente riportati, THF, alchilacetati e acetone.

Si noti che una tale reazione con isocianati, reattivi estremamente aggressivi, in solventi quali alchilcarbonati non è mai stata riportata in letteratura.

Nella seguente tabella vengono confrontati i vari solventi citati in precedenza. I dati indicati sono tratti dalle rispettive schede di sicurezza riportate su MSDS-OHS.

Tabella

Risulta evidente che l'uso di esteri dell'acido carbonico, in particolare dimetil o dietilcarbonato, comporta rischi potenziali decisamente inferiori a quelli previsti per l'impiego dei solventi citati nella documentazione brevettale pregressa.

La presente invenzione Ha notevoli ricadute positive nella definizione di processi industriali di produzione di Cefuroxima.

Infatti, il metodo dell'invenzione consente di isolare Cefuroxima acida di buona qualità con rese assolutamente paragonabili a quelle previste dai metodi descritti in passato.

Inoltre, il prodotto acido può essere agevolmente convertito nel corrispondente sale o estere farmaceuticamente accettabile, preferibilmente in Cefuroxima sale sodico e Cefuroxima axetil, utilizzando tecniche convenzionali note all'esperto del settore.

Il processo oggetto della presente invenzione prevede la conversione di un 3-idrossimetil precursore di Cefuroxima o 3-idrossimetil-cef-3-em nel corrispondente 3-carbamoilossimetil derivato mediante reazione in una soluzione del precursore ad una concentrazione variabile dall’l al 20% in peso, con un rapporto molare isocianato attivato/precursore variabile da 1 a 5, dove l isocianato attivato è preferibilmente clorosulfonilisocianato, utilizzando come solvente un estere alchilico C1-C4 dell’acido carbonico, preferibilmente dimetilcarbonato, ad una temperatura compresa tra -40 e 20°C, preferibilmente tra 0 e 10°C.

Il decorso della carbamoil azione viene monitorato tramite cromatografia HPLC. La reazione si conclude in 15÷60 minuti al termine dei quali il contenuto di substrato nella miscela finale si riduce al di sotto del 2% della quantità iniziale.

Si procede poi allo spegnimento della reazione mediante aggiunta d’acqua o, preferibilmente, di una soluzione acquosa acida, preferibilmente una soluzione acquosa di acido cloridrico.

Il prodotto può essere opzionalmente filtrato oppure, in alternativa, recuperato come sale sodico come descritto in US 4,775,750.

Gli esempi che seguono illustrano il procedimento dell'invenzione in maggior dettaglio.

Per la preparazione del substrato impiegato nelle prove descritte negli esempi successivi è stata adottata la procedura descritta da Wilson E.M. (Chemistry and Industry 1984, 217)

ESEMPIO 1

In una sospensione di acido (6R,7R)-7-[[2-furanil(sinmetossimmino)acetil]ammino]-3-idrossimetilcef-3-em-4-carbossilico (3,6 g) in dimetilcarbonato (35 mi) raffreddata a 0-4°C in atmosfera inerte si gocciola una soluzione 1:1 di clorosulfonilisocianato (2,4 ml) in dimetilcarbonato, mantenendo la temperatura al di sotto di 5°C.

Terminata l'aggiunta del reattivo la miscela viene mantenuta a 0÷5°C fino a completa conversione del substrato di partenza.

Si aggiunge quindi acido cloridrico al 18% (35 mi) e si mantiene la miscela eterogenea ad un temperatura compresa tra 10 e 15°C sino al termine dell'idrolisi dell'intermedio di sintesi.

Mediante filtrazione si recupera Cefuroxima acida sotto forma di polvere cristallina bianca (3,8 g) con una resa del 95%, oppure tramite il metodo descritto nel brevetto US 4,775,750 si recupera con rese analoghe Cefuroxima sale sodico.

Il prodotto isolato, di elevata purezza HPLC (>95%), è stato caratterizzato sulla base dei dati raccolti mediante spettroscopia <1>-ISIMR, 13C-NMR e di massa, raccogliendo dati identici a quelli riportati in letteratura per Cefuroxima.

ESEMPIO 2

In una sospensione di acido(6R,7R)-7-[[2-furanil(sinmetossimmino)acetil]ammino]-3-idrossimetilcef-3-em-4-carbossilico (3,1 g) in dietilcarbonato (35 mi) raffreddata a 0°C in atmosfera inerte si gocciola una soluzione 1:1 di clorosulfonilisocianato (1,9 mi) in dietilcarbonato, fino a completa dissoluzione del solido in soluzione.

Terminata l'aggiunta del reattivo la miscela viene mantenuta a 0-5°C per 30', quindi si addiziona una soluzione di acido cloridrico al 18% (35 mi).

Dopo 90' ad una temperatura compresa tra 10 e 15°C, la densa miscela bianca viene filtrata recuperando Cefuroxima acida (3,1 g) con una resa finale del 90%.

Sulla base dei dati raccolti mediante spettroscopia NMR e di Massa si è verificata l'identità tra il prodotto isolato e quello isolato al termine della prova descritta nell'esempio 1.

ESEMPIO 3

In una sospensione di acido (6R,7R)-7-[[2-furanil(sinmetossimmino)acetil]ammino]-3-idrossimetilcef-3-em-4-carbossilico (4,5 g) in dimetilcarbonato (45 mi) raffreddata a 0÷4°C, in atmosfera inerte, si gocciola una soluzione 1:1 di tricloroacetilisocianato (4,2 mi) in dimetilcarbonato, mantenendo la temperatura al di sotto dei 5°C. Terminata l'aggiunta del reattivo la miscela viene mantenuta a 0÷5°C fino a completa conversione del substrato di partenza. Il prodotto viene recuperato seguendo la procedura descritta in US 3,966,717, isolando Cefuroxima sale sodico con rese del 75%.

Anche in questo caso il prodotto isolato è stato caratterizzato sulla base dei dati raccolti mediante spettroscopia <1>-NMR, <13>C-NMR e di massa, raccogliendo dati identici a quelli riportati in letteratura per Cefuroxima.

ESEMPIO 4

In una sospensione di acido (6R,7R)-7-[[2-furanil(sinmetossimmino)acetil]ammino]-3-idrossimetilcef-3-em-4-carbossilico (6,7 g) in dietilcarbonato (80 mi), raffreddata a 0÷4°C, in atmosfera inerte, si gocciola una soluzione 1:1 di diclorofosfinilisocianato (2,5 mi) (preparato con il metodo descritto nel brevetto US 3,314,848) in dietilcarbonato, mantenendo la temperatura al di sotto di 5°C. Terminata l'aggiunta del reattivo la miscela viene mantenuta a 0÷5°C fino a completa conversione del substrato di partenza. Il prodotto viene recuperato seguendo la procedura descritta in US 4,284,767, isolando Cefuroxima acido con rese del 70%.

Anche in questo caso il prodotto isolato è stato caratterizzato sulla base dei dati raccolti mediante spettroscopia <1>H-NMR, <13>C-NMR e di massa, raccogliendo dati identici a quelli riportati in letteratura per Cefuroxima.

Claims (6)

1. RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione di Cefuroxima acido o del corrispondente sale o estere farmaceuticamente accettabile, che comprende la carbamoilazione di un precursore 3-idrossimetil-cef-3-em con un isocianato attivato, caratterizzato dal fatto che come solvente di detta reazione di carbamoilazione viene impiegato un estere C1-C4 alchilico dell'acido carbonico.
2. 2. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui detto solvente di reazione è dimetilc arb onato .
3. 3. Processo secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui l'isocianato attivato è clorosulfonilisocianato.
4. 4. Processo secondo le rivendicazioni 1-3, in cui il precursore è ad una concentrazione tra 1 e 20% in peso e viene fatto reagire con isocianato attivato in un rapporto molare isocianato attivato/precursore compreso tra 1 e 5, ad una temperatura compresa tra -40°C e 20°C, preferibilmente tra 0 e 10°C.
5. 5. Processo secondo le rivendicazioni 1-4, in cui la reazione di carbamoilazione viene spenta per aggiunta d'acqua o di una soluzione acquosa acida.
6. 6. Processo secondo la rivendicazione 5, in cui detta soluzione acquosa acida è una soluzione di acido cloridrico.