ITPD20140288A1 - L-integra - Google Patents
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Description
TITOLO
ASSOCIAZIONE DI VITAMERI K PER INTEGRARE LA CARENZA NELLA DIETA DI TALE VITAMINA.
DESCRIZIONE
I dati a disposizione in ambito medico circa l?associazione tra il trattamento clinico delle fratture ossee e l?assunzione di calcio, vitamina D e vitamina K meritano qualche riflessione. Un punto importante circa la supplementazione di calcio e vitamina D, sia nella popolazione generale che nei pazienti affetti da fratture ossee, ? che, senza un?adeguata somministrazione di vitamina K, il calcio ha scarse possibilit? di depositarsi nella matrice ossea e, al contrario, pu? favorire l?insorgere o il peggioramento di calcificazioni vascolari o, pi? in generale, di alterazioni nel sistema cardiovascolare.
Gli studi effettuati hanno dimostrato che la dieta occidentale ? particolarmente carente nell?assunzione di vitamina K, quindi la supplementazione di adeguati livelli della vitamina in oggetto pu? favorire la corretta deposizione di calcio nelle ossa mantenendo la salute delle stesse e dei vasi.
II presente brevetto pu? avere rilevanti ed innovativi impatti clinici nella prevenzione dell?osteoporosi e delle alterazioni nel sistema cardiovascolare in quanto la somministrazione di adeguati livelli di vitamina K consente di evitare un eccesso di calcio nei vasi e una corretta deposizione nell?osso (evitando quello che viene difinito ?paradosso del calcio?, con un?eccessiva e dannosa calcificazione dei vasi sanguigni dovuta alla carenza di assunzione della vitamina K nella dieta occidentale).
La Vitamina K1, PK, costituisce la forma preponderante nella dieta, poich? ? presente nei vegetali a foglia verde, es: spinaci, cavolo, verza, cavolini di bruxelles) (Bugel S et al, 2003) ed
in alcuni frutti, es: avocado e kiwi. La Vitamina K2, MK, pu? avere origine o alimentare: carne di manzo, Pollo (petto e fegatini), nel fegato bovino, tuorlo d?uovo, burro, ( The EFSA lournal 2008; Shurgers LJ, 2000 ; o microbiologica: alimenti fermentati (es. Formaggi Cagliati) o prodotta dalla flora batterica intestinale, in particolar modo dall?Escherichia Coli ( The EFSA lournal 2008:822, 1-32; Shurgers LJ, 2000). Il natto ? un Tipico cibo della colazione giapponese: fagioli di soia fatti fermentare dal batterio Gram Positivo: Bacillus Subtilis Natto ; ? ricco di MK-7 e in minor misura di MK6 (contiene inoltre Vitamina B2 e un enzima fibrinolitico detto Nattokinase). La dieta occidentale ? molto povera di MK, basti pensare che per assumerne 45mcg dovremo assumere 5 litri di latte o 4 Kg di carne di manzo o 8 tuorli d?uovo e cos? via. L?intake giornaliero raccomandato ? di 90-120mcg. Di recente la Societ? Italiana di Nutrizione Umana (SINU) ha aggiornato i Livelli di Assunzione di Riferimento di Nutrienti ( LARN 2012) ed energia per la popolazione Italiana: per gli adulti, maschi e femmine, sotto i 60 anni ? 140 microgrammi poi sale a 170.
Relativamente alla carenza di Vitamina K, uno studio condotto sulla popolazione generale (672 partecipanti), studio Framingham, fu evidenziato un deficit di vitamina K (K1) con una prevalenza pari al 24% ottenuta considerando un cut-off della vitamina K pari a 0,5 nmol/L (Neogi T, 2006). Questo studio, rende presumibile che nella popolazione con Insufficienza Renale Cronica (IRC) terminale (stadio V), il deficit di vitamina K (K1) possa avere una prevalenza pi? alta, pari circa al 30% come riscontrato da Pilkey et al in 142 pazienti emodializzati (Pilkey RM et al, 2007). Dato confermato da Fusaro et al, in uno studio preliminare su 68 pz in HD pari al 32.08% ( Fusaro et al, 2010). Inoltre, sebbene la Vitamina K sia una vitamina liposolubile, il corpo ne immagazzina molto poca e senza un?assunzione dietetica regolare le sue riserve vengono radipamente espulse. L?organismo, verosimilmente proprio per compensare la limitata capacit? di conservare la Vitamina k, la ricicla attraverso un processo chiamato ciclo della Vitamina K. In particolare, la Vitamina K ? un coenzima. La Forma coenzimatica della Vitamina K, che corrisponde alla forma attiva della Vitamina stessa, ? l' drochinone (KH2). Quest?ultimo ? prodotto da una Quinone Reduttasi, a spese di NADPH (ossia la riduttasi ? dipendente da NADPFI) . L?enzima coinvolto ? ?-Glutammil-carbossilasi (GGC). La reazione catalizzata consiste nella carbossilazione dei residui di Acido Glutammico (Giu) che si trasformano nell?acido y-Carbossiglutammico (Gi?). Questa reazione comporta l?ossidazione dell?KH2 ad Epossido (KO). In questa azione coenzimatica sta la rilevante e fondamentale importanza di livelli adeguati di vitamina K nell?organismo, poich? da essa dipende la carbossilazione e quindi l?attivazione di proteine essenziali (proteine Vitamina K dipendenti), quali quelle della Coagulazione (Protrombina o Fattore II, Fattore VII, IX e X, Proteine C, S e Z), dell?Osso (Osteocalcina o Bone Gi? Protein:BGP, Periostin, Matrix Gi? Protein o MGP) e dei Vasi Sanguigni ( MGP, Growth arrest-specific 6 o Gas6). E? quindi consequenziale che un deficit di Vitamina K sia esso per ridotto apporto alimentare o per patologie concomitanti (IRC, Stato Infiammatorio, Diabete), porti ad una riduzione della quota attiva (carbossilata) delle proteine Vitamina K dipendenti ed incremento di quella inattiva (decarbossilata). L?impatto clinico di tale carenza porter? ad un difetto della corretta mineralizzazione ossea ( Osteoporosi e incremento evento Fratturativo) e calcificazione dei vasi
(in particolre arteriosclerosi, ossia tutte quelle forme di indurimento, ispessimento e perdita di elasticit? della parete arteriosa, quali l'aterosclerosi, l'arteriolosclerosi e la sclerosi calcifica di M?nckeberg).
? Difetto della corretta mineralizzazione ossea ( Osteoporosi e incremento evento Fratturativo)
Topi geneticamente modificati per BGP, Knock-out, sviluppano iperostosi, a conferma del suo importante ruolo nel promuovere la normale mineralizzazione ossea ( Ducy P et al, 1996).
Oltre portare la carbossilazione della BGP, la Vitamina K2 a livello osseo verosimilmente diminuisce il riassorbimento osseo attraverso: stimolazione della produzione di Osteoprotegerina (OPG: detta Decoy Receptor: recettore esca), la quale impedisce il legame tra RANKL (Receptor Activactor of Nuclear Factor KappaB) e RANK; ed inibizione dell?espressione del RANK Ligand (RANKL). E? evidente che senza adeguati livelli di vitamina K, si avr? una riduzione della resistenza ossea che predispone a un aumento del rischio di frattura ( Osteoporosi ). L?osteoporosi e le fratture osteoporotiche sono in aumento in tutto il mondo visto l?allungamento dell?et? della vita.
Secondo lo studio di Strom O et al (2011), si stima che in futuro un uomo su cinque e una donna su tre sopra i 50 anni di et? presenter? una frattura da osteoporosi, con un carico di forti dolori e sofferenze, disabilit? e persino morte. La stima attuale di 30,7 miliardi di euro per eventi fratturativi per appena sei Paesi dell?Unione Europea riflette l'aumento del numero di fratture dovuto all'invecchiamento. Nel 2025, il numero di fratture aumenter? del 29% raggiungendo i 3,2 milioni e si stima che i costi per l'assistenza sanitaria saliranno a 38,5 miliardi di euro. Risulta quindi essenziale un trattamento alternativo all?attuale, il quale affianchi alle stratagie terapeutiche in uso la somministrazione di Vitamina K. In particolare, Cheung et al (2008), trovarono in uno studio randomizzato e controllato (440 donne in postmenopausa), dove veniva somministrata K1, PK, alla dose di 5mg die (in associazione all?intake di Cacio e Vitamina D), s? aveva una ridotta incidenza dell?evento fratturativo nelle pazienti trattate rispetto alle non trattate; e tale dato veniva confermato sia da Nakano et al (2011), in cui il PK ? risultato predittivo per frattura d?anca (OR 0.072, p=0.016), in una popolazione di anziani giapponesi che presentavano ipovitaminosi K e D, che da Fusaro et al ( VIKI Study JBMR, 2012) in una popolazione di 387 pazienti in trattamento emodialitico. Entrambe questi autori non trovaro associazione tra evento fratturativo e vitamina K2, MK.
? Calcificazione dei Vasi ( Arteriosclerosi)
La MGP agisce come uno dei pi? importanti inibitori di Calcificazioni Vascolari verosimilmente attraverso il legame con una potente proteina osteoinduttiva e ne modula l?attivit?, tale proteina ? la BMP-2 (Bone Morphogenetic Protein 2) la quale fa parte della superfamiglia del TGF-?. E? un potente fattore di crescita che trasforma cellule indifferenziate e sottopopolazioni di cellule muscolari lisce vascolari (VSMC) in simil cellule osteoblastiche (Zebboudj AF et al 2002, Zheng Z et al WCN May 2009 ). La Gas6, ? invece un?altra proteina Vitamina K dipendente che verosimilmente previene l?apoptosi delle VSMC. Warfarin va ad interferire sul suo recettore (Axl) bloccandone il segnale (Krueger et al, Kl 2009). Quando i livelli di Vitamina K risultano adeguatamente sufficienti neH?organismo si ha che tutta la MGP sintetizzata nelle VSMC, a livello della tonaca media, ? attivata (carbossilata, cMGP) ad inibire la calcificazione (non essendoci MGP decarbossilata, ucMGP, non si avr? il legame con l?idrossipatite della matrice e quindi assenza di nodo calcifico), adeguata clearance delle vescicole della matrice (vm) e dei corpi apoptotici (ca), mediante fagocitosi, ed immissione in circolo di cMGP (Schurgers et al, 2008). Nel caso in cui vi sia invece una deficienza di Vitamina K (per esmpio dovuta ad un basso intake, all?uso di warfarin, a malattie: IRC, Infiammazione, Diabete), si avr? una ridotta clearance (fagocitosi) delle vm e dei ca, con incremento della MGP inattiva (ucMGP) che si legher? al calcio dell?idrossiapatite della matrice stessa dando luogo alla calcificazione dei vasi ( arteriosclerosi ) (Schurgers et al, 2008 e Murshed 2004). In tal modo il calcio rimane all?interno del vaso e non viene trasportato all?osso ( calcio paradosso : nei vasi in eccesso dove non se ne abbisogna e nell?osso dove necessita manca)
L?arteriosclerosi ? una malattia cardiovascolare che interessa le arterie di importanti organi del nostro organismo (cervello, cuore, reni e cos? via) e nel mondo occidentale resta tra le principali cause di mortalit?. Il Rotterdam Study (2004) ha investigato 4807 pazienti in cui l?intake di MK7 riduceva del 50% le CV e la mortalit? cardiovascolare ed inoltre per un 25% la mortalit? in toto. Fusaro et al (VIKI Study JBMR, 2012 ) ha anche dimostrato che l'??7 era un predittore per la calcificazione delle arterie Iliache (OR 1.61).
In conclusione, un adeguato intake di Vitamina K dovrebbe essere indicato in associazione all?intake di calcio e Vitamina D al fine di promuovere una corretta calcificazione dell'osso evitando la calcificazione dannosa dei vasi. Recenti studi (Bolland et al 2008 e 2011) infatti, hanno evidenziato come supplementazioni di Calcio, associate o meno alla vitamina D, in donne in postmenopausa al fine di prevenire l?osteoporosi, siano andate incontro ad un incremeto degli eventi cardiovascolari (effetto Calcio paradosso). La raccomandazione dell?intake di Vitamina K dovrebbe riguardare sia il PK che ? MK7.
FORMULAZIONE BREVETTABILE COME INTEGRA TORE*
Indicazione: supplire la carenza di Intake dipendente dalla dieta, attenendosi a quanto raccomandato dalle diverse Linee Guida (LARN 2012), con la contemporanea somministrazione di capsule contenenti K1 e MK7, alle seguenti dosi:
?? Mg ? il secondo catione pi? contenuto a livello intracellulare . Il contenuto corporeo di Mg nell?organismo adulto ? aprossimativamente di 25g di cui:66% nell?osso, 33% intracellulare e 1% extracellulare. In particolare il Mg si pu? trovare nelle seguenti forme: 55% ionizzato libero (forma biologicamente attiva), 30% legato all?albumina e 15% ? legato ad anioni. A livello del digiuno l?assorbimento di Mg ? aumentato dalla Vitamina D. E? un competitor del Ca antagonizzandolo sia nel legame a livello dei siti di membrana (mantiene bassi gli ioni Ca a riposo) che nel legame con le proteine ( Kanbay M et al, 2010). Il magnesio in particolare ha uguale potenza di stimolazione sui calcio recettori sensibili nel rene mentre in altri tipi di cellule la sensibilit? per il Mg ? 2 - 3 volte inferiore vs Ca, es. nelle paratiroidi ( Vetter T et al, 2002).
La matrice extracellulare dell?osso oltre da idrossiapatite (Sali di calcio) ? formata anche da Sali di Mg per tale motivo anch?esso risulta essenziale nella prevenzione dell?Osteoporosi. Di recente Kircelli et al (2011) hanno dimostrato un ruolo protettivo del Mg nei confronti delle Calcificazioni Vascolari (CV) in uno studio su cellule muscolari liscie bovine dei vasi, in cui si sono visti
Effetti del Mg Dose-Dipendenti quali: Inibizione attivit? della ALP, riduzione dell?espressione dei geni associati al processo di transdifferenziazione delle BVSMC a cellule Osteoblastiche(Cbfa1 , Msx2): processo attivo, riduzione dell?entrata di Ca (indotta dal fosfato) a livello della Media, aumentati livelli MGP, preservazione deH?apoptosi (indotta dal fosfato) delle BVSMC. Georgels et al (2010) inoltre ha evidenziato che l?intake simultaneo di Ca e Mg con la dieta riduce le CV.
La dose giornaliera raccomandata ( Recommended Daily Allowance: RDA) per il magnesio, per et? maggiore ai 31 anni ? pari nei maschi a 420 mg al giorno e 320 mg nelle femmine (ancora di pi? in gravidanza e durante l'allattamento).
Claims (3)
- RIVENDICAZIONI 1. Integratore alimentare per supplire alla carenza nella dieta di Vitamina K caratterizzata dall?associazione di vitamina K1 a dosaggio 60 mcg e Menachinone 7 a dosaggio 45 mcg.
- 2. Integratore, secondo la rivendicazione 1, supplementata di Magnesio a dosaggio 75 mg e vitamina D3 a dosaggio 2,5 mcg.
- 3. Integratorte, secondo la rivendicazione 1, supplementata di Magnesio a dosaggio 150 mg e vitamina D3 a dosaggio 5 mcg.
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