ITPI20130093A1

ITPI20130093A1 - Composizione per la prevenzione e il trattamento della psoriasi e di patologie infiammatorie cutanee

Info

Publication number: ITPI20130093A1
Application number: IT000093A
Authority: IT
Inventors: Laura Ferrari
Original assignee: Laura Ferrari
Priority date: 2013-11-06
Filing date: 2013-11-06
Publication date: 2015-05-07

Description

“COMPOSIZIONE PER LA PREVENZIONE E IL TRATTAMENTO DELLA PSORIASI E DI PATOLOGIE INFIAMMATORIE CUTANEE”

DESCRIZIONE

AMBITO DELL'INVENZIONE

[0001] La presente invenzione riguarda il settore dei prodotti per il trattamento della psoriasi. Più in dettaglio, l’invenzione riguarda una composizione a uso topico utile per prevenire e trattare la psoriasi.

STATO DELL'ARTE

[0002] La psoriasi è una dermatite eritemato-squamosa a decorso cronico, che comprende fasi di miglioramento, di remissione spontanea o post-terapeutica e di esacerbazione. Tale patologia è conosciuta fin dai tempi di Ippocrate. Essa riconosce una genesi multifattoriale, su base genetica, cui concorrono diversi fattori precipitanti, endocrini, stressanti, farmacologici e ambientali.

[0003] La prevalenza a livello mondiale della psoriasi si aggira sul 2%. Tuttavia, considerando le differenze geografiche ed etniche, si può affermare un’oscillazione tra lo 0,5% e il 4%. La psoriasi colpisce più frequentemente le popolazioni caucasiche rispetto alle popolazioni asiatiche e afro-americane. In Europa la psoriasi è più frequente nelle aree nordiche rispetto alle aree mediterranee. In Italia si stima che i malati affetti da psoriasi siano circa 3 milioni<1>.

[0004] Negli ultimi anni, i ricercatori hanno evidenziato che la psoriasi si manifesta in soggetti fumatori di sigarette. Infatti, È stata individuata un’associazione dose-risposta tra il numero di sigarette fumate e rischio di psoriasi<2>.

[0005] A livello cutaneo, la psoriasi si manifesta con lesioni eritemato-squamose ben definite, infiltrate, isolate o che possono confluire in placche di forma rotondeggiante o ovalare e che possono essere simmetriche. Tali lesioni possono interessare qualunque parte del corpo, possono essere isolate o diffuse, e possono coinvolgere le articolazioni (psoriasi artropatica). La psoriasi si manifesta inoltre con arrossamenti, squame cornee argentee, formazione di coni psoriasici, dolore, prurito, fino alla fissurazione. Tali condizioni creano un grave disagio psichico e imbarazzo nei rapporti interpersonali.

[0006] La psoriasi è una patologia a prevalente matrice immunologia su base genetica. In essa sono coinvolte alterazioni del sistema immunitario, alterazioni del microcircolo, flogosi e alterata funzionalità cellulare.

[0007] A livello istologico, le lesioni psoriasiche si presentano come zone di iperproliferazione. Ciò comporta un turnover epidermico accelerato di circa dieci volte, che porta a un’incompleta maturazione dei cheratinociti e mantenimento dei nuclei nello strato corneo (paracheratosi), con neovascolarizzazione tortuosa nel derma, aumento del flusso ematico, stato infiammatorio locale, oltre che sistemico, essudato proteico e vasi linfatici immaturi. Le lesioni psoriasiche presentano un infiltrato di neutrofili polimorfi e altre cellule infiammatorie nell’epidermide.

Fattore Immunologico

[0008] Nel caso della psoriasi, si sviluppa una reazione difensiva anomala a opera di Linfociti T nei confronti dell’epidermide, che la associa alle malattie autoimmuni. Ciò può avvenire in risposta ai più svariati stimoli. Tale reazione difensiva porta a un’accelerata produzione cellulare. Vengono attivati specifici amplificatori della reazione infiammatoria, le citochine e, quindi, si verifica un infiammazione del derma.

[0009] Numerosi fattori di crescita fungono da mitogeni per i cheratinociti psoriasici (IGF-1, EGF, TGF-alfa, NGF). Il ritmo mitotico è aumentato di circa 8 volte, per cui un cheratinocita basale raggiunge lo strato corneo in circa quattro giorni rispetto ai ventotto giorni necessari in un soggetto non affetto. Altre citochine sono coinvolte nella malattia:

− FGF e PDGF per la componente vascolare;

− TNF, regola le cellule del sistema immunitario e influenza la fase acuta dell’infiammazione;

− IL-6, influenza l’attività mitotica dei linfociti T e dei cheratinociti;

− IL-8, con la frazione del complemento C5a, esercita un’attività chemiotattica sui PMN (polimorfo nucleati);

− INF-gamma (interferone gamma), prodotto dai linfociti T, che induce l’espressione sui cheratinociti di molecole capaci di amplificare in vario modo la risposta immune, come HLA-DR, ICAM-1 e IP-10;

− Superantigeni, tossine batteriche che by-passano il controllo e attivano esageratamente i linfociti T.

[0010] Il risultato finale dell’interazione tra sostanze attive e substrato attivato è la proliferazione dei cheratinociti, la loro incompleta maturazione, la neovascolarizzazione e la flogosi locale e sistemica.

Fattore Genetico

[0011] La psoriasi è una patologia multifattoriale e poligenica a trasmissione autosomica dominante a ridotta penetranza. Da un punto di vista genetico, essa è stata classificata in due forme:

− psoriasi di tipo I, con forte associazione per HLA-Cw6 e HLA-DR7, a esordio prima dei 40 anni ed elevata familiarità (rischio relativo 11);

− psoriasi di tipo II, non associata al Cw6 e con bassa percentuale di positività per DR, a esordio tardivo e bassa familiarità.

[0012] Nel 2002, durante un incontro svoltosi a Nizza, alcuni ricercatori hanno presentato forti evidenze sperimentali del fatto che il gene incriminato sul cromosoma 6 sia HLA-C, un gene responsabile della risposta immunitaria.

[0013] I ricercatori del laboratorio di Genetica Medica dell’Università di Tor Vergata hanno identificato una regione di suscettibilità sul cromosoma 1. Altri geni allo studio sono sui cromosomi 6-7-1-3-4-19.

Psoriasi e Malattie Sistemiche

[0014] Negli ultimi anni, i ricercatori hanno appurato l’esistenza di un legame tra la psoriasi e alcune patologie sistemiche.

[0015] Uno studio pubblicato sull’European Heart Journal da un gruppo di ricercatori danesi del Copenhagen University Hospital Roskilde (2011) sostiene che chi è affetto da psoriasi ha un rischio tre volte superiore, rispetto a chi non è affetto, di incorrere in un ictus ischemico e di sviluppare un ritmo cardiaco anomalo quale la fibrillazione atriale. I ricercatori danesi hanno analizzato dati raccolti tra il 1997 e il 2006, e hanno messo in evidenza che nei pazienti sotto i 50 anni con forme lievi di psoriasi il rischio di un’aritmia come la fibrillazione atriale è più elevato del 50%. Essi hanno inoltre evidenziato che il rischio di sviluppare un ictus ischemico aumenta del 97%. Nei pazienti con psoriasi grave il rischio sale rispettivamente del 198% e del 180%.

[0016] I ricercatori della University of Pennsylvania School of Medicine guidati da Nehal Mehta (2010), in una ricerca presentata alla riunione annuale dell’American College of Cardiology a New Orleans, hanno affermato che i pazienti con psoriasi grave hanno un rischio più elevato del 53% di sviluppare eventi cardiaci maggiori avversi e corrono un pericolo di morte più alto del 57%. Tale rischio è ancora più alto in pazienti di età inferiore ai 40 anni.

[0017] Un rapporto presentato dalla UC Davis, Università della California, sugli Archives of Dermatology ha analizzato dati provenienti da 27 studi osservazionali su pazienti affetti da psoriasi. In tale rapporto si afferma che chi soffre della forma più grave della patologia ha un rischio quasi doppio di sviluppare il diabete. April Armstrong, che ha condotto questa ricerca, afferma di aver rilevato una chiara associazione tra le due patologie. I pazienti con una forma moderato-acuta sono circa 1,5 volte più soggetti a sviluppare diabete rispetto alla popolazione generale. I pazienti affetti dalla forma severa presentano un rischio quasi doppio. Un meccanismo comune viene ipotizzato essere alla base delle due patologie, in particolare l’alterazione del pathway immunologico. A. Armstrong ha evidenziato che le cellule adipose dei pazienti psoriasici non funzionano adeguatamente, secernono sostanze infiammatorie, le citochine, che aumentano la resistenza insulinica e contribuiscono alla distruzione delle cellule che producono insulina nel pancreas.

[0018] Questo fatto rafforza l’ipotesi che la psoriasi non sia solo una malattia dermatologica. E’ stato visto che nei pazienti affetti da psoriasi e ipertensione sono necessarie terapie più aggressive per controllare la pressione. Vi è inoltre un rischio aumentato di incorrere in attacchi cardiaci, infarto e morti correlate. A. Armstrong e i suoi colleghi hanno ora in progetto di osservare le cellule endoteliali per comprendere le basi fisiologiche della psoriasi<3,4>.

[0019] Alla luce delle recenti scoperte, vi è la necessità di processi terapeutici nuovi, che siano in grado di interferire con i meccanismi fisiopatologici alla base della psoriasi, e che siano in grado di evitare la compromissione sistemica realizzando la prevenzione delle gravi patologie associate.

[0020] Al momento, non esistono validi mezzi terapeutici di contrasto della sintomatologia, in particolare per uso topico.

[0021] Da un punto di vista clinico, si distinguono: psoriasi volgare; psoriasi intertriginosa; psoriasi universale; eritrodermia; psoriasi delle mucose; psoriasi ungueale; psoriasi artropatica; psoriasi pustolosa.

[0022] Alla base dell’iperplasia epidermica e della flogosi dermo-epidermica si suppone vi possa essere un’interazione tra i linfociti Th1 attivati, IFN-gamma, altre citochine, fattori del complemento e cheratinociti. Anche fibroblasti, endoteliociti e cellule di Langerhans parteciperebbero a tale processo.

[0023] La psoriasi risulta quindi da una complessa disregolazione del sistema immunitario che coinvolge differenti livelli:

− funzioni cellulari alterate;

− concentrazioni alterate di citochine;

− interazioni complesse di differenti circuiti di citochine;

− up-regulation dei recettori.

Attuali terapie

[0024] Dall’analisi dello stato dell’arte sui mezzi terapeutici finora impiegati nel trattamento della psoriasi emerge come, a oggi, non siano ancora state definite formulazioni che siano in grado di regolare sinergicamente tutti i meccanismi patogenetici e, di conseguenza, che siano in grado di raggiungere risultati clinici soddisfacenti.

[0025] Poiché lo sviluppo della psoriasi parte da un’alterazione del “dialogo” tra cheratinociti, cellule immunitarie e linfociti T, lo “squilibrio” che si crea in questo ambiente, dove tutto è armonia e sinergia, causa un’abnorme produzione di una serie di molecole di interazione cellulare che alterano i meccanismi regolatori. Tutto ciò porta, in ultima analisi, alla flogosi, con tutti i meccanismi connessi, all’eritema e alla formazione di squame, realizzando un coinvolgimento dermo-epidermico.

[0026] Tra le terapie in uso si distinguono:

− trattamenti topici: analoghi della Vit.D3, minerali, idratanti, cheratolitici, citostatici e citotossici, per esempio Metotrexate;

− fototerapia: UVB, PUVA, laser a eccimeri;

− trattamenti sistemici: antinfiammatori, immunosoppressori, talora gravati da effetti collaterali quali la nefrotossicità ed epatotossicità;

− terapie naturali quali balneoterapia;

− terapie biotecnologiche, considerate uno dei maggiori progressi ottenuti negli ultimi anni in campo terapeutico.

[0027] Il vantaggio di tali terapie risiede nell’elevata selettività d’azione che si traduce nell’interferenza, a vari livelli, nei processi immunologici patogenetici della psoriasi.

[0028] Oggi i trattamenti più accreditati prevedono l’impiego di Anticorpi Monoclonali che contrastano il TNF-alfa o le Interleuchine 12 e 23 o Proteine di Fusione a elevata affinità per TNF-alfa.

[0029] Tuttavia, le terapie con i farmaci biologici devono essere eseguite a lungo termine. Pertanto, una volta iniziate, queste terapie non possono essere sospese, se non in caso di intolleranza o di inefficacia. La somministrazione avviene per via sottocutanea o per via endovenosa, secondo intervalli che vanno da una settimana a dodici settimane. Questo fatto mina la compliance e la fidelizzazione dei pazienti.

[0030] La storia clinica di neoplasia controindica le terapie con i farmaci biologici, mentre il sovrappeso ne limita l’efficacia specialmente per gli Anti TNF-alfa.

[0031] Oltre a essere costosi, negli anni alcuni di tali farmaci hanno provocato la comparsa di effetti collaterali, e sono stati ritirati.

[0032] È stata inoltre studiata, sul piano sperimentale e clinico, per applicazione parenterale, la capacità di stimolazione delle frazioni cellulari delipidate di Corynebacterium granulosum, in grado di sviluppare una vasta serie di effetti farmacologici quali, per esempio, l’inibizione dello sviluppo del tumore nel topo<16-20>, effetti adiuvanti<21>, effetti antimicrobici “in vivo”<22>, effetti antivirali<23>.

[0033] Sono stati altresì descritti dati sperimentali che dimostrano la capacità delle cellule di Saccharomyces cerevisiae di potenziare i meccanismi non specifici della difesa immunitaria naturale<15>.

[0034] Altri studi hanno confermato che le glicoproteine microrganiche sono in grado di stimolare specificamente il sistema reticoloendoteliale<5-7>, di correggere circuiti inibitori, di interferire nella produzione e nelle interrelazioni tra citochine<8-10>e le relazioni cheratinocita-linfocita T<11>, di produrre effetti adiuvanti<12,13>nonché la loro capacità di attivare i macrofagi<14>.

SINTESI DELL’INVENZIONE

[0035] È quindi scopo della presente invenzione fornire una composizione per il trattamento e la prevenzione della psoriasi, che sia in grado di interferire con i meccanismi patogenetici, e che permetta di raggiungere risultati clinici soddisfacenti evitando la compromissione sistemica e, quindi, le gravi patologie ad essa associate.

[0036] È inoltre scopo dell’invenzione fornire una siffatta composizione che possa essere somministrata senza sostanziale disagio per i pazienti.

[0037] È anche scopo dell’invenzione fornire una siffatta composizione che non abbia le limitazioni di impiego dei farmaci attualmente noti per trattare la psoriasi, in particolare una composizione che possa essere impiegata vantaggiosamente in pazienti con storia clinica di neoplasia e/o di sovrappeso, e che sia priva di altri noti effetti collaterali.

[0038] È altresì scopo dell’invenzione fornire una siffatta composizione che abbia un costo limitato rispetto ai farmaci attualmente noti o in uso.

[0039] È un ulteriore scopo dell’invenzione fornire una nuova composizione farmaceutica per uso topico, che raggiunga gli effetti sopra indicati per trattare o prevenire una patologia psoriasica o una patologia infiammatoria cutanea.

[0040] Secondo l’invenzione, una composizione farmaceutica per il trattamento o la prevenzione di una patologia psoriasica o di una patologia infiammatoria cutanea comprende, quale principio attivo, un estratto cellulare di Corynebacterium granulosum.

[0041] La composizione farmaceutica si è rivelata particolarmente efficace in soggetti affetti da psoriasi, nella remissione dei sintomi e dei segni e nell’aiutare la rigenerazione delle strutture degenerate.

[0042] Grazie a tale composizione, le diverse concause coinvolte vengono modulate, e viene svolta una corretta profilassi e terapia.

[0043] Un vantaggio della composizione è di inserirsi in una fase precoce della catena di eventi immunopatogenetici che caratterizzano la psoriasi, e di riportare i fini meccanismi immunitari in equilibrio fisiologico.

[0044] Mentre i farmaci biologici, come già descritto, sono estremamente selettivi in una particolare fase della catena degli eventi patologici, agendo sui linfociti T, sulle citochine, e interrompendo la catena degli eventi in una fase piuttosto avanzata, la composizione secondo l’invenzione agisce in un sistema più ampio, regolando cellule, prodotti cellulari e meccanismi regolatori, intervenendo sull’inizio del processo immunopatologico regolando sia il sistema cellulare che quello umorale. Pertanto, ripristinando l’equilibrio, tutti i meccanismi a catena successivi, che provocherebbero il dànno, non hanno luogo.

[0045] Pertanto, per evitare che l’alterazione dei meccanismi immunitari porti all’instaurarsi di circuiti di espansione del dànno, grazie alla composizione secondo l’invenzione l’infiammazione viene bloccata nei suoi momenti iniziali, prima che si sviluppino quei meccanismi che la portano alla manifestazione. Tali vantaggi si manifestano non solo nella psoriasi, ma in generale in situazioni in cui ha luogo un meccanismo infiammatorio.

[0046] Un altro dei vantaggi della composizione è l’applicabilità ad uso topico, grazie alla stimolazione delle cellule immunocompetenti macrofagico-like sottocutanee sottomucose, in particolare cellule di Langerhans e cheratinociti. Ciò è confermato da studi di laboratorio condotti applicando il prodotto per via topica ottenendo una significativa attività immunostimolante.

[0047] Vantaggiosamente, l’estratto cellulare di Corynebacterium granulosum contiene glicoproteine estratte da pareti cellulari di Corynebacterium granulosum. Infatti, tali glicoproteine sono apparse essere le responsabili dei principali effetti terapeutici dell’invenzione.

[0048] Preferibilmente, le glicoproteine estratte da pareti cellulari di Corynebacterium granulosum comprendono una frazione attiva ottenuta da Corynebacterium granulosum delipidato, frantumato e centrifugato. In tal caso, è stata verificata una maggiore efficacia delle pareti cellulari delipidate rispetto a quelle intere.

[0049] In una realizzazione preferita della composizione, l’estratto cellulare contiene un estratto cellulare di Saccharomyces Cerevisiae miscelato con l’estratto cellulare di Corynebacterium granulosum. Infatti, pur essendo già noto che il Saccharomyces Cerevisiae ha un effetto di potenziamento di meccanismi non specifici della difesa immunitaria naturale, la combinazione dei due estratti cellulari di Corynebacterium granulosum e di Saccharomyces Cerevisiae ha dimostrato un sorprendente effetto sinergico.

[0050] Anche tale estratto cellulare di Saccharomyces cerevisiae può contenere glicoproteine microrganiche estratte da pareti cellulari di Saccharomyces cerevisiae, che ne aumentano ulteriormente l’efficacia.

[0051] Preferibilmente, dette glicoproteine estratte da pareti cellulari di Saccharomyces cerevisiae comprendono una frazione attiva ottenuta da Saccharomyces cerevisiae frantumato, da cui le pareti cellulari vengono separate per raffreddamento, e poi vengono ulteriormente trattate con una soluzione basica e lasciato sedimentare, ottenendo glicoproteine microrganiche estremamente attive per le suddette applicazioni terapeutiche.

[0052] Vantaggiosamente, la composizione farmaceutica comprende uno o più adiuvanti e/o eccipienti, diluenti e/o stabilizzanti farmaceuticamente accettabili adatti per una somministrazione topica, che evita la possibile comparsa dell’isomorfismo reattivo in caso di applicazioni per via parenterale.

[0053] In particolare, è stato sorprendentemente verificato che estratti cellulari derivati da Corynebacterium granulosum, da soli od ancora più efficacemente in associazione con gli altri componenti dell’invenzione, estrinseca certe sue caratteristiche anche per applicazione topica, conservando, per questa via, le proprietà di stimolare il sistema reticoloendoteliale, di attivare il sistema del complemento, di promuovere la biosintesi endogena di interferoni, e di interagire positivamente con la cascata delle citochine.

[0054] In particolare, la combinazione di glicoproteine microrganiche, polisaccaridi, flavonoidi e adiuvanti minerali, per applicazione topica, permette di stimolare e modulare il sistema reticoloendoteliale interferendo, grazie alla sua composizione, nei complessi meccanismi immunologici che caratterizzano la psoriasi. La formulazione nel suo complesso è efficace per uso topico o come integratore, permettendo una valida remissione dei sintomi evitando l’uso di terapie sistemiche, in modo da evitare effetti collaterali delle somministrazioni parenterali. Pertanto, la formulazione permette di sopperire alla attuale carenza di validi mezzi terapeutici di contrasto della sintomatologia psoriasica, in particolare per uso topico.

[0055] In una forma realizzativa, l’estratto cellulare di Saccharomyces cerevisiae e l’estratto cellulare di Corynebacterium granulosum hanno sostanzialmente la medesima percentuale in peso. Tal formulazione particolare favorisce ulteriormente gli effetti sinergici di Saccharomyces cerevisiae e di Corynebacterium granulosum.

[0056] Vantaggiosamente, la composizione farmaceutica comprende eccipienti, diluenti e/o stabilizzanti e un contenuto di estratto di Saccharomyces cerevisiae e un contenuto di estratto di Corynebacterium granulosum in una quantità compresa tra 10 e 200 µg per grammo di tali eccipienti, diluenti e/o stabilizzanti.

[0057] In particolare, i polisaccaridi sono scelti tra i glucani, i mannani, o una combinazione di glucani e mannani. I glucani e i mannani sono molecole notoriamente antitumorali e immunostimolanti. L’attivazione del sistema immunitario è di tipo cellulo-mediato e l’associazione con glicoproteine microrganiche consente la modulazione dei complessi meccanismi patogenetici della psoriasi e di altre patologie autoimmuni.

Si ottiene quindi un ulteriore sinergismo terapeutico tra frammenti cellulari immunostimolanti, polisaccaridi e antiossidanti presenti in questa specifica formulazione della composizione.

[0058] Gli adiuvanti minerali potenziano questo effetto sia per via diretta che indiretta permettendo un più intimo contatto della composizione con il tessuto cutaneo. Ciò consente la remissione dei sintomi della patologia già dopo pochi giorni di applicazione.

[0059] La contemporanea interazione con i fattori del complemento antagonizza la flogosi correlata.

[0060] Poiché l’attivazione del sistema immunitario è di tipo cellulo-mediata, si ha contemporaneamente l’eliminazione del rischio di possibili ricadute.

[0061] I flavonoidi selezionati antagonizzano la release di istamina, ottimizzando la respirazione cellulare, contribuendo all’inibizione del prurito, esercitano proprietà antiossidanti e radical scavenger, attività endotelioprotettiva con normalizzazione dell’attività e della resistenza parietale dei microvasi, effetto capillarotropico, proprietà antinfiammatorie e antiedemigene.

[0062] In particolare, i bioflavonoidi hanno una quantità in peso compresa tra il 15% e il 20%.

[0063] Rientra nell’ambito della presente invenzione anche la composizione sopra descritta per il trattamento di una patologia scelta tra un eritema cutaneo e una scottatura cutanea.

[0064] Rientra nell’ambito della presente invenzione anche la composizione sopra descritta per il trattamento di una patologia scelta tra un’allergia cutanea e una lesione cutanea in corso di patologie autoimmuni.

[0065] Rientra nell’ambito della presente invenzione anche la composizione sopra descritta per la cura di una patologia cutanea di un animale, in particolare del granuloma eosinofilico del gatto.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE

[0066] L’invenzione verrà di seguito illustrata con la descrizione di sue forme realizzative e di esempi, fatta a titolo esemplificativo e non limitativo.

Descrizione delle formulazioni.

[0067] La composizione secondo l’invenzione comprende, quale principio attivo, un estratto cellulare di Corynebacterium granulosum e, preferibilmente, un estratto cellulare di Corynebacterium granulosum in proporzioni variabili, contenete glicoproteine derivanti da tali cellule. Vantaggiosamente, tale o tali estratti sono ricavati da pareti cellulari. La composizione può inoltre comprendere adiuvanti quali Polisaccaridi; Bioflavonoidi; Adiuvanti minerali.

[0068] Il contenuto degli estratti cellulari di Saccharomyces cerevisiae e di Corynebacterium granulosum nelle presenti composizioni sono stabiliti in modo da consentirne la migliore efficacia. Per esempio il contenuto dei due estratti nella miscela è uguale o approssimativamente uguale.

[0069] Il contenuto di glicoproteine microorganiche nella composizione finale può per esempio essere compreso tra 10 e 200 µg per grammo di eccipienti, diluenti e stabilizzanti, a seconda che si tratti di formulazioni di attacco, in cui detto contenuto nella composizione finale è preferibilmente minore o uguale a 100 µg, di mantenimento, in cui detto contenuto nella composizione finale è preferibilmente compreso tra 20 e 50 µg), di prodotti professionali, in cui detto contenuto nella composizione finale è preferibilmente maggiore di 100 µg, o di formulazioni per uso domiciliare.

[0070] I Bioflavonoidi possono partecipare in ragione del 15 – 20% a seconda del prodotto desiderato.

[0071] La composizione può inoltre comprendere eccipienti e/o stabilizzanti farmaceuticamente accettabili, in funzione della forma merceologica, in particolare eccipienti e/o stabilizzanti idonei a consentire un intimo contatto con la cute. Per esempio, la composizione può comprendere Ialuronato di Sodio.

[0072] Nella composizione possono inoltre essere aggiunti diluenti, emollienti, addensanti, emulsionanti, agenti batteriostatici, coloranti, profumi, e loro combinazioni, scelti tra quelli comunemente utilizzati nel settore a seconda del tipo di formulazione desiderata per un determinato tipo di somministrazione.

[0073] In particolare, è stata posta notevole attenzione nell’individuare la corretta viscosità del mezzo di applicazione dei principi attivi immunomodulanti, in modo da avere il miglior contatto tra la formulazione e la zona di applicazione.

[0074] Forme merceologiche. La composizione secondo l’invenzione può essere realizzata in diverse forme merceologiche. In particolare, essa può essere realizzata nella forma di un gel riassorbibile, o di una crema, o di una lozione.

[0075] Le forme di somministrazione preferite delle presenti composizioni sono tutte le forme adatte alla somministrazione topica, tipicamente creme, unguenti, pomate, gel, soluzioni. In particolare, La presente composizione è formulata con una formulazione adatta all’uso topico.

[0076] I soggetti trattabili con le composizioni farmaceutiche dell’invenzione possono essere sia umani sia animali, per esempio cani, gatti o cavalli.

Parte sperimentale chimica

[0077] La miscela di glicoproteine microrganiche secondo l’invenzione può essere preparata per miscelazione a umido dei due estratti cellulari separatamente ottenuti per omogeneizzazione di sospensioni acquose di cellule di Corynebacterium granulosum, e per omogeneizzazione di sospensioni acquose di cellule di Saccharomyces cerevisiae seguita da estrazione con idrossido di sodio.

[0078] Esempio 1 - Preparazione dei frammenti cellulari di Corynebacterium granulosum

I frammenti cellulari ad azione immunomodulante vengono prodotti a partire da una coltura di Corynebacterium granulosum secondo un metodo comprendente le seguenti fasi<24>:

− crescita del microrganismo in anaerobiosi a 37°C per 48-60 ore, con una resa in massa secca pari a circa il 3%;

− recupero dei microrganismi per centrifugazione e lavaggio;

− delipidazione in Soxhlet contro metanolo-etere, cloroformio, metanolo-cloroformio: resa 2% del totale; − frantumazione per sonicazione -tre cicli per 1 minuto ciascuno;

− recupero per centrifugazione e lavaggio;

− separazione della frazione attiva per centrifugazione a gradienti di velocità, con una resa di circa il 20% del delipidato

[0079] Esempio 2 - Preparazione dell'estratto di pareti cellulari di Saccharomyces cerevisiae

Un estratto di pareti cellulari di Saccharomyces cerevisiae è stato ottenuto come di seguito descritto. E' stata preparata una sospensione acquosa con 10 g di cellule in 100 ml di acqua. La sospensione è stata poi frantumata con un omogeneizzatore Ultraturrax<®>a velocità massima per 5 minuti, e poi raffreddata con ghiaccio, allo scopo di isolare le pareti cellulari. Le pareti cellulari sono state raccolte per centrifugazione, lavate due volte con acqua, recuperando ogni volta per centrifugazione, quindi nuovamente sospese in acqua.

Le pareti cellulari lavate sono state trattate con una soluzione di NaOH 1N a 50°C e, dopo raffreddamento, la frazione insolubile è stata sedimentata per centrifugazione, mentre il surnatante è stato raccolto e neutralizzato per aggiunta di HCl 5N (primo estratto).

II sedimento è stato lavato più volte con acqua prima di venire trattato con HCl 6N bollente. La frazione insolubile è stata sedimentata per centrifugazione e il surnatante raccolto e neutralizzato per aggiunta di NaOH 10N (secondo estratto).

I due estratti sono stati riuniti e dializzati contro acqua in un tubo con taglia 1 KD.

[0080] Esempio 3 - Preparazione della composizione dell'invenzione

La composizione dell'invenzione è stata preparata miscelando l'estratto da pareti cellulari di Saccharomyces cerevisiae, ottenuto come da Esempio 2, con l’estratto di pareti cellulari di Corynebacterium granulosum ottenuto come da Esempio 1, nella ragione di 1 mg di peso secco di ciascuno di questi estratti. La miscela così ottenuta è stata concentrata a secco in un evaporatore rotante sotto vuoto, e il residuo secco è stato poi raccolto e pestato in un mortaio.

Parte sperimentale analitica

[0081] Nella composizione farmaceutica dell'invenzione l'estratto delle pareti di lievito contribuisce con glucano e mannano. Infatti, l'idrolisi della composizione dell'invenzione con HCl 4N per 4 ore a 100°C dà luogo a rilascio di glucosio e mannosio, che possono essere titolati con un metodo colorimetrico impiegando antrone quale reagente. D'altra parte, la separazione del glucosio dal mannosio può essere effettuata per cromatografia su strato sottile di gel di silice<25>. Nella presente composizione la presenza delle pareti da Corynebacterium granulosum è stata invece confermata per idrolisi con HCl 6N, a 105°C, per 15 ore, in cui si è evidenzata la presenza di acido diamminopimelico per cromatografia su strato sottile di cellulosa<26>.

Parte sperimentale clinica

[0082] Trattamento topico di dieci soggetti volontari affetti da psoriasi volgare

Dieci soggetti volontari, affetti da lesioni estese di diversa gravità, hanno spalmato le placche psoriasiche, due volte la settimana e per quattro settimane con una dose di gel contenente 50 µg per grammo della presente composizione, in medicazione occlusiva per tre ore. L'evoluzione della patologia è stata osservata quotidianamente. Nei soggetti affetti si è notato un miglioramento significativo del processo infiammatorio e della sintomatologia già dopo 24 ore dall’inizio del trattamento. Si è anche osservata l'assenza di qualsiasi fenomeno infiammatorio a partire dalla terza settimana, ove le placche risultavano frammentate o assenti. Nel caso dei soggetti più gravi, una settimana dopo l’ultima applicazione, si osservava la scomparsa di ogni segno clinico. I soggetti in esame non hanno apportato variazioni delle abitudini di vita.

[0083] Prevenzione delle ricorrenze della psoriasi per uso di un preparato contenente la composizione dell'invenzione

Quindici soggetti volontari affetti da psoriasi ricorrente sono stati trattati quotidianamente con un preparato contenente 25 µg della composizione secondo l’invenzione per grammo, in medicazione occlusiva per tre ore. Durante un successivo periodo di osservazione di tre mesi, non ha avuto luogo alcuna ricorrenza della psoriasi.

I volontari non hanno apportato alcuna variazione nello stile di vita e nell’assunzione di farmaci. Nelle donne non è stata rilevata alcuna variazione durante il ciclo mestruale. I trattamenti effettuati con la presente composizione non hanno dato inoltre origine a effetti collaterali, risultando perfettamente tollerati.

[0084] La descrizione di cui sopra di forme realizzative specifiche della composizione secondo l’invenzione è in grado di mostrare l’invenzione dal punto di vista concettuale in modo che altri, utilizzando la tecnica nota, potranno modificare e/o adattare in varie applicazioni tali forme realizzative specifiche senza ulteriori ricerche e senza allontanarsi dal concetto inventivo, e, quindi, si intende che tali adattamenti e modifiche saranno considerabili come equivalenti della forma realizzativa specifica. I mezzi e i materiali per realizzare le varie funzioni descritte potranno essere di varia natura senza per questo uscire dall’ambito dell’invenzione. Si intende che le espressioni o la terminologia utilizzate hanno scopo descrittivo e, per questo, non limitativo.

[0085] RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI

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Claims

RIVENDICAZIONI 1. Una composizione farmaceutica per il trattamento o la prevenzione di una patologia psoriasica o di una patologia infiammatoria cutanea, comprendente, quale principio attivo, un estratto cellulare di Corynebacterium granulosum.
2. La composizione secondo la rivendicazione 1, in cui detto estratto cellulare di Corynebacterium granulosum contiene glicoproteine estratte da pareti cellulari di Corynebacterium granulosum.
3. La composizione secondo la rivendicazione 2, in cui dette glicoproteine estratte da pareti cellulari di Corynebacterium granulosum comprendono una frazione attiva ottenuta da Corynebacterium granulosum delipidato, frantumato e centrifugato.
4. La composizione secondo la rivendicazione 1, comprendente un estratto cellulare di Saccharomyces Cerevisiae miscelato con detto estratto cellulare di Corynebacterium granulosum.
5. La composizione secondo la rivendicazione 4, in cui detto estratto cellulare di Saccharomyces cerevisiae contiene glicoproteine estratte da pareti cellulari di Saccharomyces cerevisiae.
6. La composizione secondo la rivendicazione 5, in cui dette glicoproteine estratte da pareti cellulari di Saccharomyces cerevisiae comprendono una frazione attiva ottenuta da Saccharomyces cerevisiae frantumato, da cui le pareti cellulari vengono separate per raffreddamento, e poi vengono ulteriormente trattate con una soluzione basica e sedimentate.
7. La composizione secondo la rivendicazione 1, comprendente un adiuvante per una somministrazione topica della composizione scelto tra: − un polisaccaride in particolare scelto tra i glucani, i mannani, o una loro combinazione; − un adiuvante minerale; − un bioflavonoide, in particolare tra il 15% e il 20% in peso; − eccipienti, diluenti e/o stabilizzanti farmaceuticamente accettabili; − una loro combinazione.
8. La composizione secondo la rivendicazione 4, in cui detto estratto cellulare di Saccharomyces cerevisiae e detto estratto cellulare di Corynebacterium granulosum hanno sostanzialmente la medesima percentuale in peso.
9. La composizione secondo la rivendicazione 4, comprendente eccipienti, diluenti e/o stabilizzanti e un contenuto di estratto di Saccharomyces cerevisiae e un contenuto di estratto di Corynebacterium granulosum in una quantità compresa tra 10 e 200 µg per grammo di detti eccipienti, diluenti e/o stabilizzanti.
10. La composizione secondo la rivendicazione 1, per il trattamento di una patologia infiammatoria cutanea scelta tra: − un eritema cutaneo; − una scottatura cutanea; − un’allergia cutanea ; − una lesione cutanea causata da patologie autoimmuni; − una patologia cutanea di un animale.