ITRM20060090A1 - Nuovi composti inibitori cpt a livello del snc come farmaci antidiabetici e o antiobesita - Google Patents

Nuovi composti inibitori cpt a livello del snc come farmaci antidiabetici e o antiobesita Download PDF

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ITRM20060090A1
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methyl
carboxyamide
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IT000090A
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Roberto Conti
Uomo Natalina Dell
Maria Grazia Gallo
Fabio Giannessi
Emanuela Tassoni
Maria Ornella Tinti
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Sigma Tau Ind Farmaceuti
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Description

La presente invenzione descrive una nuova classe di composti ad azione inibitrice delia carnitina palmitoil trasferasi (CPT) a livello del sistema nervoso centrale (SNC).
La domanda di brevetto internazionale pubblicata W099/59957 descrive e rivendica una classe di derivati dell’acido butirrico con attività di inibizione della CPT1. Un esempio di tali composti è il R-4-trimetilammonio-3-(tetradecilcarbamoil)-ammino-butirrato (ST 1326).
E' stato recentemente dimostrato che l'inibizione della isoforma epatica della CPT1 (CPT1L) a livello dell'ipotalamo, effettuata sperimentalmente mediante somministrazione ICV, è in grado di diminuire in maniera significativa e consistente, per entità e durata dell'effetto, il consumo di cibo e la gluconeogenesi (Nature Medicine, 2003, 9(6), 756-761). A conferma di questi dati è stato recentemente dimostrato un circuito cervello-fegato implicato nell’omeostasi del glucosio (Celi Metabolism 2005, voi 1, 53-61). Tale proprietà è stata riportata anche utilizzando il composto ST1326.
Nella domanda di brevetto intemazionale W02004/071458 si dimostra che l’assunzione di cibo e la produzione di glucosio possono essere regolati modulando i livelli dell’enzima LC-Co-A (long-chain fatty acyl-Co-A) nell’ipotalamo. In particulare si dimostra che l’iniezione intracerebroventricolare (ICV) di ST1326 inibisce significativamente l’assunzione di cibo e la produzione di glucosio negli animali trattati (ratti).
In letteratura sono riportati dati di debole attività sulla CPT1, più marcata per la forma muscolare, di molecole antiangina come la trimetazidina, perexillina e amiodarone (Pharmacol. Research voi. 44, n. 2, 2001; Biochem. Pharmacol, voi.52, 2, 1996). L’azione di questi farmaci sembra esplicarsi, almeno in parte promuovendo nel miocardio uno shift di metabolismo cellulare che porta all’utilizzazione preferenziale del glucosio diminuendo l’ossidazione degli acidi grassi attraverso l’inibizione dell’attività della CPT1.
Oggetto del presente brevetto sono quindi nuovi inibitori della CPT1, derivati di trimetazidina e perexillina, preferenzialmente selettivi per la forma epatica di CPT1 (CPT1L) espressa abbondantemente anche a livello cerebrale, con caratteristiche strutturali diverse da quelle degli inibitori oggetto della precedente domanda W099/59957 e della domanda di brevetto italiano co-pendente No. RM2005A000090 più adeguate al passaggio della BBB.
Tali composti sono capaci inibire a livello ipotalamico la CPT1 e quindi apportare una riduzione del consumo di cibo e della gluconeogenesi e come farmaci sono quindi utili per il trattamento della obesità e/o del diabete.
La presente invenzione risponde a questa esigenza e riguarda nuovi inibitori aventi formula generale (I):
dove:
A è un gruppo monovalente scelto nel gruppo comprendente
alchile C1-C15lineare o ramificato, saturo o insaturo eventualmente sostituito con un gruppo arilossi a sua volta sostituito con alogeno o alchil o alcossi (C-1-C10); ; n è scelto fra 0, 1 , 2 e 3;
R ed R', uguali 0 diversi fra loro, sono scelti nel gruppo comprendente H, alchile C1-C8, alcossi C1-C8, nitro, alogeno;
R1 è scelto fra H e -CH2-CH(cicloalchileC5-C6)2
X è scelto fra CH2, NR2;
R2 è scelto nel gruppo comprendente ( ) -
- q
R3,R4 ed R5 uguali o diversi fra loro sono scelti nel gruppo comprendente H, OH, alogeno, alcossi C1-C4, alchile lineare o ramificato C-1-C4; ovvero R3 ed R4 insieme formano un gruppo alchiliden(C1-C4)-diossi;
Y è scelto fra (
q è scelto fra 1 , 2 e 3;
m è scelto fra 0 e 1 ;
e suoi sali farmaceuticamente accettabili.
A seconda del significato dei radicali A, R, R’, R1, R2, R3, R4, R5, e Y i composti di formula (I) possono presentare uno o più centri chirali. In questi casi per gli scopi della presente invenzione si specifica che ciascuno dei prodotti di formula (I) può esistere sia come miscela ramica R/S che come forme isomeriche separate R ed S.
I composti di formula (I) inoltre possono esistere salificati con acidi farmaceuticamente accettabili.
Sali farmaceuticamente accettabili dei composti di formula (I) preferiti secondo la presente invenzione sono ad esempio i sali ottenuti da aggiunta di acidi farmaceuticamente accettabili, come idrocloruro, idrobromuro, solfato o bisolfato, fosfato o fosfato acido, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lattato, citrato, tartrato, gluconato, metansolfonato, benzensolfonato e paratoluensolfonato.
Ci si aspetta che i composti di formula (I), che non contengono una carica netta positiva o negativa, siano più efficienti nel passare la barriera ematoencefalica.
A è preferibilmente uguale a e R ed R’ sono preferibilmente diversi con R = H e R’ = gruppo alchilossi; n è preferibilmente = 0
Quando X è NR2, R1 è preferibilmente = H e R2 preferibilmente = CH2PhR3,R4,R5 con R3 R4 e R5 preferibilmente metossi.
Quando X = CH2, R1 è preferibilmente = -CH2-CH(cicloalchileC5-C6)2
m è preferibilmente uguale a 0. Quando m è diverso da 0, Y è preferibilmente = (CH2)q-O e q è = 2.
Particolarmente preferiti sono i seguenti composti:
2-[4-(2,3,4 trimetossibenzil )piperazin-1-il]etil-(2-feniletil)carbammato (ST3473); 2-[2-(2,2dicicloesiletilpiperidin-1-il]etil(4-butilfenil)carbammato (ST3348);
4-benzil-N-(2-feniletil)-1 -carbossammide-piperazina (ST3340);
4-benzil-N-(4-fluorobenzil)-1-carbossammide-piperazina (ST3344); 4-benzil-N-(2,4-diclorofenil)-1-carbossammide-piperazina (ST3342);
4-benzoil-N-(4-etilfenil)-1 -carbossammide-piperazina (ST3343);
4-benzoil-N-(2-feniletil)-1-carbossammide-piperazina (ST3341);
4-benzoil-N-(4-fluorobenzil)-1 -carbossammide-piperazina (ST3345);
2-(2,2-dicicloesiletil)- N-(4-clorofenil)-1-carbossammide-piperidina (ST3346);
2-(2 , 2-d icicloesi letil)- N-(4-butilfenil)-1 -carbossammide-piperidina (ST3347);
2-(2,2-dicicloesiletil)- N-(4-fluorobenzil)-1 -carbossammide-piperidina (ST3349); 4-benzoil-N-(4-clorofenil)-1 -carbossammide-piperazina (ST3350);
4-benzoil-N-(2,4-diclorofenil)-1 -carbossammide-piperazina (ST3351 );
2-(2,2-dicicloesiletil)- N-(2-feniletil)-1 -carbossammide-piperidina (ST3410);
2-(2,2-dicicloesiletil)- N-(4-etilfenil)- 1 -carbossammide-piperidina (ST3411);.
2-(2 ,2-dicicloesiletil)- N-(4-eptilossifenil)-1 -carbossammide-piperidina (ST3412); 2-(2 ,2-dicicloesiletil)- N-(4-metossibenzil)-1 -carbossammide-piperidina (ST3413); 2-(2 ,2-dicicloesiletil)- N-(4-nitrofenil)-1 -carbossammide-piperidina (ST3415);
4-[bis(4-fluorofenil)metil]-N-(2-feniletil)-1 -carbossiamide-piperazina (ST3416); 4-[bis(4-fluorofenil)metil]-N-(2-etilfenil)-1-carbossiamide-piperazina (ST3417); 4-[bis(4-fluorofenil)metil]-N-(4-eptilossifenil)-1 -carbossiamide-piperazina (ST3418); 4-[bis(4-fluorofenil)metil]-N-(4-clorofenil)-1 -carbossiamide-piperazina (ST3419); 4-[bis(4-fluorofenil)metil]-N-(4-metossibenzil)-1-carbossiamide-piperazina (ST3420);
4-(1,3-benzodiossolo-5-metil)-N-(2-feniletil)-1 -carbossiamide-piperazina (ST3421); 4-(1 ,3-benzodiossolo-5-metil)-N-(4-etilfenil)-1 -carbossiamide-piperazina (ST3422); 4-(1,3-benzodiossolo-5-metil)-N-(4-eptilossifenil)-1-carbossiamide-piperazina (ST3423);
4-(1,3-benzodiossolo-5-metil)-N-(4-metossibenzil)-1-carbossiamide-piperazina (ST3424);
4-(1,3-benzodiossolo-5-metil)-N-(4-clorofenil)-1-carbossiamide-piperazina (ST3425);
4-(1,3-benzodiossolo-5-metil)-N-(4-nitrofenil)-1-carbossiamide-piperazina (ST3426);
4-(2,3,4-trimetossibenzil)-N-(4-eptilossifenil)-1-carbossiamide-piperazina (ST3428);
4-(2,3,4-trimetossibenzil)-N-(2-feniletil)-1-carbossiamide-piperazina (ST3519); 4-(2,3,4-trimetossibenzil)-N-(4-etilfenil)-1-carbossiamide-piperazina (ST3520); 4-(2,3,4-trimetossibenzil)-N-(4-nitrofenil)-1-carbossiamide-piperazina (ST3521); 4-(2,3,4-trimetossibenzil)-N-(4-metossibenzil)-1-carbossiamide-piperazina (ST3522); e
4-(2 , 3 ,4-trimetossibenzil)-N-(4-clorofen i I)- 1 -carbossiamide-piperazina (ST3414). I composti di formula generale (I) possono essere preparati utilizzando reazioni note nello stato della tecnica e possono essere preparati anche con la chimica parallela utilizzando un opportuno reattore costituito da più tubi di reazione in ognuno dei quali viene impostata una reazione con reattivi diversi ma nelle stesse condizioni di temperatura e di atmosfera inerte.
Un esempio di sintesi è rappresentato nella Schema A seguente.
Schema A
Quando m è 0 si ha l'attacco dell’isocianato sull’ammina; i solventi utilizzati sono preferìbilmente basso bollenti e clorurati come diclorometano. La temperatura di reazione è compresa tra 20 e 40 °C preferibilmente 25 °C. Il tempo di reazione è compreso tra 1 e 18 ore preferibilmente 2 ore.
Quando m è diverso da 0 e Y = (CH2)q-O si ha l’attacco dell’isocianato sul gruppo ossidrilico; i solventi utilizzati sono preferìbilmente alto bollenti come il toluene. La temperatura di reazione è compresa tra 50 e 140 °C preferibilmente 120 °C. Il tempo di reazione è compreso tra 5 e 30 ore preferìbilmente 24 ore. Tutte le reazioni sono condotte in flusso di gas inerte preferìbilmente argon. In ciascuna reazione uno dei due reagenti è presente in eccesso pari a 0.5 moli rispetto al reagente in difetto, l’eliminazione dell’eccesso di reagente avviene attraverso l’uso di resine "scavenger” polistireniche. Preferibilmente si usa l’isocianato in eccesso rispetto all’ammina e/o alcool, e la resina polistirenica amminometilica permette l’eliminazione dell’eccesso.
I composti di formula (I) hanno attività inibitrice delia CPT1. Questa attività rende possibile usarli nel trattamento e/o nella prevenzione dell’obesità, dell’iperglicemia, del diabete e disturbi a questi associati, quali ad esempio retinopatia diabetica, neuropatia diabetica e disturbi cardiovascolari.
I composti di formula (I) sono anche usati nella prevenzione e/o il trattamento di disturbi cardiaci quali CHF (congestive heart failure).
L’azione inibitrice dei composti di formula (I) avviene principalmente sull’isoforma epatica della CPT1 e, in particolare, anche nell’ipotalamo.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione sono composizioni farmaceutiche contenenti uno o più composti di formula (I) descrìtti prima in combinazione con eccipienti e/o diluenti farmaceuticamente accettabili.
Le composizioni in questione possono insieme ai composti di formula (I) contenere prìncipi attivi noti.
Le composizione farmaceutiche secondo la presente invenzione possono essere adattati per somministrazione orale, parenterale, rettale, transdermica e intranasale.
La forma orale include capsule, pasticche, granulati, polveri, sciroppi e elisir.
Le forme parenterali includono soluzioni o emulsioni.
Il dosaggio dei composti della presente invenzione varia a seconda del tipo di composto usato, la via di somministrazione e il grado di sviluppo della malattia da trattare. In genere un dosaggio efficace è quello compreso fra 0.1 e 100 mg/kg. L’invenzione include anche l’uso di composti di formula (I) per la preparazione di medicamenti ad azione ipoglicemica ed anti-obesità.
Un ulteriore aspetto dell’invenzione è un procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche caratterizzato dal miscelare uno o più composti di formula (I) con eccipienti adatti, stabilizzanti e/o diluenti farmaceuticamente accettabili.
Un altro oggetto della presente invenzione è il metodo per trattare un mammifero affetto da iperglicemia, diabete, obesità e disturbi associati, come sopra riportato, comprendente la somministrazione di una quantità terapeuticamente efficace del composto di formula (I).
La presente invenzione viene illustrata per mezzo dei seguenti esempi nonlimitativi.
ESEMPI
Esempio 1
Sintesi di 2-[4-(2.3.4 trimetossibenzil)piperazin-1-il]etil-(2-feniletil)carbammato
Sintesi dell'intermedio 1-(2-idrossietil)-4-(2.3.4 trimletossibenzil)piperazina
A 0,151 g (0,45 mmoli) di 1 -(2,3,4 trimetossibenzil)piperazina dicloridrata in 10 ml di acetonitrile anidro e 5 ml di CHCI3anidro, venne addizionao K2CO3(0,376 g; 2,72 mmoli) e la miscela di reazione venne lasciata a T = 50 °C per 24 ore. Dopo raffreddamento venne aggiunto Kl in quantità catalitiche (0,022 g) e bromoetanolo (0,056 g; 0,45 mmoli). La reazione venne lasciata a 40°C per 24 ore sotto agitazione magnetica. Dopo questo tempo la miscela di reazione venne filtrata ed evaporata a pressione ridotta. Il grezzo ottenuto venne purificato mediante cromatografia su gel di silice usando come eluente cloroformio/metanolo 97/3. Si ottennero 0,087g di prodotto con una resa del 60%. TLC gel di silice con eluente CH2CI2/MeOH 8/2 Rf = 0.38. ESI-MS m/z 350 [M+K]<+ 1>H-NMR (CD2CI2,300 MHz) δ 7,00 (1H, d), 6,70 (1H, d), 3,85 (3H, s), 3,80 (6H, s), 3,50 (2H, t), 3,40 (2H,s), 2,65 (2H, m), 2,50 (8H, m).
Sintesi di 2-[4-(2.3.4 trimetossibenzil )piperazin-1-il]etil-(2-feniletil)carbammato ST3473
All'intermedio 1-(2-idrossi etil)-4-(2,3,4 trimetossi benzil)piperazina preparato come sopra descritto (0,037 g; 0,119 mmoli) sciolto in 2,5 ml di toluene, venne addizionato il feniletilisocianato (0,026 g; 0,179 mmoli). La miscela di reazione venne lasciata a 130 °C a riflusso per 24 ore sotto continua agitazione magnetica. Il grezzo di reazione venne purificato con la resina polistirenica solforil cloruro (0,032 g; capacità 1,52 mmoli/g) in presenza di trietilammina (4,9 mg, 5 μL, 0,048 mmoli). La reazione venne lasciata per un’ora a temperatura ambiente sotto lenta agitazione magnetica. Dopo questo tempo al filtrato venne aggiunta la resina ammino metilica (0,056 g; 2,7 mmoli/g) e la miscela venne lasciata per 2 ore a temperatura ambiente sotto lenta agitazione magnetica.
Dopo questo tempo la miscela venne filtrata e il solvente evaporato a pressione ridotta. Il solido trattato con acetato di etile e la soluzione separata dal precipitato. La soluzione raccolta venne evaporata a pressione ridotta e si ottennero 0,042 g del prodotto come olio, con una resa del 77,2 %.<1>H-NMR (CD2Cl2, 300 MHz) δ 7,3(5H, m), 7,0(1H, d), 6,6(1H, d), 4,1(2H, t), 3,85(3H,s), 3,84(6H,s), 3,4(4H,s+t), 2,8(2H,t), 2,5(2H,t), 2,4 (8H, brt+brs). HPLC Colonna Symmetry C-18 (3,5μm) 4,6x75mm, T = ambiente, fase mobile CH3CN/H2O in gradiente lineare di 20 min. da 10/90 a 80/20 (v/v), pH = tal quale, flusso=0.7ml /min, rivelatore U.V. 220nm, tempo di ritenzione: 5,3min, ESI-MS m/z 458 [M+H]<+>, 480 [M+Na]<+>, 496 [M+K]<+>Esempio 2
Sintesi di 2-[2-(2.2dicicloesiletilpiperidin-1-il]etil(4-butilfenil)carbammato (ST3348)
Sintesi dell’intermedio 2-(2,2dicicloesiletil)-1-(2-idrossietil)piperidina
A 0,203 g di 2-(2,2 dicicloesiletil)piperidina (0,733 mmoli) sciolti in 8 ml di acetonitrile anidro vennero aggiunti N(Et)3(0,075 g; 0,733 mmoli, 0,103 mi), Kl in quantità catalitiche (0,020g;0,120 mmoli) e bromoetanolo (0,110g;0,880 mmoli, 0,057 mi). La reazione venne lasciata a T = 50°C per 24 ore sotto agitazione magnetica. Dopo questo tempo la miscela di reazione venne filtrata ed evaporata a pressione ridotta. Osservata la presenza ancora del prodotto di partenza 2-(2,2 dicicloesiletil)piperidina venne aggiunta al grezzo di reazione la resina metil isocianato polistirene (80 mg ;1,84 mmoli/g) in 5 mi di diclorometano anidro, la sospensione venne lasciata per 2 ore a temperatura ambiente, successivamente la miscela venne filtrata ed evaporata a pressione ridotta. Si ottennero 0,100 g del prodotto solido con una resa del 43%. P.f. 134,5°C-135,5°C.<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 4,2(1 H,t), 3,80(2H,m), 3,00(2H,m), 2,70(3H,m), 2,00-1,00 (31 H, m).TLC gel di silice con eluente CH30H/CH2CI2 90/10, Rf=0,24. ESI-MS m/z: 322 [M+H]<+>Sintesi di 2-[2-(2.2dicicloesiletilpiperidin-1]il1etil(4-butilfeni)carbammato ST3348 A 0,161 g (0,501 mmoli) di 2 (2,2dicicloesiletil)-1-(2-idrossietil)piperidina sciolti in 5 mi di toluene venne aggiunto il 4-butilfenilisocianato (0,131 g;0,752 mmoli). La miscela di reazione venne portata a 130°C e lasciata a riflusso per 24 ore sotto agitazione magnetica. Dopo questo tempo alla miscela di reazione venne aggiunta la resina polistirene ammino metilica (0,186g, 2,7mmoli/g), la miscela venne lasciata per due ore a temperatura ambiente sotto una lenta agitazione magnetica. Al termine di questo tempo venne filtrata ed evaporata a pressione ridotta. Si ottennero 0,234g di prodotto oleoso con una resa del 94%. TLC gel di silice con eluente CH3OH/CH2CL290/10, Rf =0,74;<1>H-NMR (CDCI3300 MHz) δ 7,35 (2H, d), 7,15 (2H, d), 4,30 (2H, brs), 3,20 (2H, brm), 2, 8-2, 6 (3H, m), 2,50 (2H, t), 1,90-0, 90 (38 H, m); HPLC Colonna Symmetry C-18 (3,5μm) 4,6x75mm,T = ambiente, fase mobile CH3CN/H2O 0.1% ac. formico in gradiente lineare di 20 min. da 10/90 a 80/20 (v/v), pH = tal quale, flusso=1 ml/min, rivelatore U.V. 220nm, tempo di ritenzione 11 ,2 min. EI-MS m/z 497 [M+H]<+>
Esempio 3
Sintesi di 4-benzil-N-(2-feniletil)-1-carbossammide-piperazina ST3340
Il prodotto si ottenne a partire da 0,030 g (0,185 mmoli) di 4-benzil piperazina e 2-feniletil isocianato 0,041 g (0,277 mmoli) in 2 ml di CH2CI2anidro. La miscela di reazione venne lasciata per 2 ore sotto agitazione a temperatura ambiente sotto flusso di Argon. Dopo questo tempo alla soluzione sono stati aggiunti 0,068 g di resina polistirenica ammino metilica (2,7 mmoli/g) e la miscela venne lasciata per 2 ore in leggera agitazione a temperatura ambiente e sotto flusso di Argon. Al termine di questo tempo la miscela venne filtrata e la soluzione evaporata sotto flusso di azoto. Si ottennero 0,048g di prodotto (resa 80 %) ESI-MS m/z 346 [M+Na]<+>,<+>HPLC Colonna Symmetry C-18 (3,5μm) 4,6x75mm, T = ambiente, fase mobile CH3CN/H2O in gradiente lineare di 20 min. da 10/90 a 80/20 (v/v), pH = tal quale, flusso=1ml /min, rivelatore U.V. 220nm, tempo di ritenzione: 9,1min,.
Esempio 4
Sintesi di 4-benzil-N-(4-fluorobenzil)-1-carbossammide-piperazina ST3344
Il composto dell’esempio 4 venne preparato come descritto nell’esempio 3 a partire da 4-benzil piperazina e 4-fluorobenzil isocianato per dare 0,048 g di prodotto (resa 79%)
ESI-MS m/z 328 [M+H]<+>, . HPLC Colonna Luna C-18 (3,5μm) 4,6x250mm,T = ambiente, fase mobile CH3CN/H2O in gradiente lineare di 20 min. da 10/90 a 80/20 (v/v), pH = tal quale, flusso=0,7 ml/min, rivelatore U.V. 220 nm, tempo di ritenzione:8,77 min,.
Esempio 5
Sintesi di 4-benzil-N-(2,4-diclorofenil)-1-carbossammide-piperazina ST3342
Il composto dell’esempio 5 venne preparato come descritto nell’esempio 3 a partire da 4-benzil piperazina e 2,4-diclorofenil isocianato per dare 0,060 g di prodotto (resa 88%)
ESI-MS m/z 364 [M+H]<+>,<+>. HPLC Colonna Symmetry C-18 (3,5μm) 4,6x75mm, T = ambiente, fase mobile CH3CN/H2O in gradiente lineare di 20 min. da 10/90 a 80/20 (v/v), pH = tal quale, flusso=1 ml/min, rivelatore U.V. 220 nm, tempo di ritenzione: 7,1 min,.
Esempio 6
Sintesi di 4-benzoil-N-(4-etilfenil)-1-carbossammide-piperazina ST3343
Il composto dell’esempio 6 venne preparato come descritto nell’esempio 3 a partire da 4-benzoil piperazina e 4-etilfenil isocianato per dare 0,032 g di prodotto (resa 60%)
ESI-MS m/z 360 [M+Na]<+>, . HPLC Colonna Luna C-18 (3,5μm) 4,6x250 mm, T = ambiente, fase mobile CH3CN/H2O in gradiente lineare di 20 min. da 10/90 a 80/20 (v/v), pH = tal quale, flusso=0,7 ml/min, rivelatore U.V. 220 nm, tempo di ritenzione:8,79min,.
Esempio 7
Sintesi di 4-benzoil-N-(2-feniletil)-1-carbossammide-piperazina ST3341
Il composto dell’esempio 7 venne preparato come descrìtto nell’esempio 3 a partire da 4-benzoil piperazina e 2- feniletil isocianato per dare 0,040 g di prodotto (resa 75,2%)
ESI-MS m/z 360 [M+Na]<+>,. HPLC Colonna Symmetry C-18 (3,5μm) 4,6x75mm, T = ambiente, fase mobile CH3CN/H2O in gradiente lineare di 20 min. da 10/90 a 80/20 (v/v), pH = tal quale, flusso=0,7ml/min, rivelatore U.V. 220nm, tempo di ritenzione: 7,1min,.
Esempio 8
Sintesi di 4-benzoil-N-(4-fluorobenzil-1-carbossammide-piperazina ST3345
Il composto dell’esempio 8 venne preparato come descritto nell’esempio 3 a partire da 4-benzoil piperazina e 4-fluorobenzil isocianato per dare 0,044 g di prodotto (resa 82%)
ESI-MS m/z 363 [M+Na]<+>, . HPLC Colonna Luna C-18 (3,5μm ) 4,6x250mm, T = ambiente, fase mobile CH3CN/H2O in gradiente lineare di 20 min. da 10/90 a 80/20 (v/v), pH = tal quale, flusso=0,7 ml/min, rivelatore U.V. 220 nm, tempo di ritenzione: 6,8min,
Esempio 9
Sintesi di 2-(2.2-dicicloesiletil)- N-(4-clorofenil)-1-carbossammide-piperidina ST3346
Il composto dell’esempio 9 venne preparato come descritto nell’esempio 3 a partire da 2-(2,2-dicicloesiletil)piperidina e 4-clorofenil isocianato per dare 0,040 g di prodotto (resa 46%)
ESI-MS m/z 453 [M+Na]<+>,. HPLC Colonna Symmetry C-18 (3,5μm) 4,6x75mm, T =ambiente, fase mobile CH3CN/H20 0,1% ac. formico in gradiente lineare di 20 min. da 10/90 a 80/20 (v/v), pH = tal quale, flusso=1 ml/min, rivelatore U.V. 220nm, tempo di ritenzione: 23,6min,
<1>H-NMR (CDCI3200 MHz) δ 7, 4-7, 2 (4H, d+d), 6,3 (1H, brs), 4,2 (1H, m), 3,9 (1H, m), 3,0 (1H, t), 1,90-0,90 (31 H, m).
Esempio 10
Sintesi di 2-(2,2-dicicloesiletil)- N-(4-butilfenil)-1-carbossammide-piperidina ST3347
Il composto dell'esempio 10 venne preparato come descritto nell’esempio 3 a partire da 2-(2,2-dicicloesiletil)piperidina e 4-butilfenil isocianato per dare 0,065 g di prodotto (resa 80%)
ESI-MS m/z 453 [M+H]<+>, 475 [M+Na]<+>, HPLC Colonna Symmetry C-18 (3,5μm) 4,6x75mm, T = ambiente, fase mobile CH3CN/H2O 0,1% ac.formico in gradiente lineare di 20 min. da 10/90 a 80/20 (v/v), pH = tal quale, flusso=1ml/min, rivelatore U.V. 220nm, tempo di ritenzione: 30,2min,.
<1>H-NMR (CDCI3200 MHz) δ 7, 4-7, 2 (4H, d+d), 6,3 (1H, brs), 4,2 (1H, m), 3,9 (1H, m), 3,0 (1H, t), 2,5 (2 H, t), 1,90-0,90 (38 H, m).
Esempio 11
Sintesi di 2-(2.2-dicicloesiletil)- N-(4-fluorobenzil)-1-carbossammide-piperidina ST3349
Il composto dell’esempio 11 venne preparato come descrìtto nell’esempio 3 a partire da 2-(2,2-dicicloesiletil)piperidina e 4-fluorofenil isocianato per dare 0,035 g di prodotto (resa 91%)
ESI-MS m/z451 [M+Na]<+>.HPLC Colonna Symmetry C-18 (3,5μm) 4,6x75mm, T = ambiente, fase mobile CH3CN/H20 0,1% TFA in gradiente lineare di 20 min. da 10/90 a 80/20 (v/v), pH = tal quale, flusso=1ml/min, rivelatore U.V. 220nm, tempo di ritenzione: 13,4min,<1>H-NMR (CDCI3200 MHz) δ 7,3 (2H, d) 7,0 (2H, t), 4,4 (2H, brs), 1 ,90-0,90 (31 H, m).
Esempio 12
Sintesi di 4-benzoil-N-(4-clorofenil)-1-carbossammide-piperazina ST3350
Il composto dell'esempio 12 venne preparato come descritto nell'esempio 3 a partire da 4-benzoil piperazina e 4-clorofenil isocianato per dare 0,054g di prodotto (resa 100%). ESI-MS m/z 366 [M+Na]<+>,<+>. HPLC Colonna Symmetry C-18 (3,5μm) 4,6x75mm, T = ambiente, fase mobile CH3CN/H2O 0,1% ac.formico in gradiente lineare di 20 min. da 10/90 a 80/20 (v/v), pH = tal quale, flusso=1ml/min, rivelatore U.V. 220 nm, tempo di ritenzione: 7,9min,.<1>H-NMR (CDCI3200 MHz) δ 7,4 (5H, m) 7,3 (4H, m), 3, 9-3, 4 (8H, m).
Esempio 13
Sintesi di 4-benzoil-N-(2.4-diclorofenil)-1-carbossammide-piperazina ST3351.
Il composto dell’esempio 13 venne preparato come descrìtto nell’esempio 3 a partire da 4-benzoil piperazina e 2,4-diclorofenil isocianato per dare 0,063 g di prodotto (resa 90%)
ESI-MS m/z 400 [M+Na]<+>, HPLC Colonna Symmetry C-18 (3,5μm) 4,6x75mm, T = ambiente, fase mobile CH3CN/H2O in gradiente lineare di 20 min. da 10/90 a 80/20 (v/v), pH = tal quale, flusso=0,7ml/min, rivelatore U.V. 220nm, tempo di ritenzione: 9,7min,.
Esempio 14
Sintesi di 2-(2.2-dicicloesiletil)- N-(2-feniletil)-1-carbossammide-piperidina ST3410 Il composto dell’esempio 14 venne preparato come descritto nell’esempio 3 a partire da 2-(2,2-dicicloesiletil)piperidina e 2-feniletil isocianato per dare 0,060 g di prodotto (resa 85%)
ESI-MS m/z 453 [M+H]<+>, 447 [M+Na]<+>HPLC Colonna Symmetry C-18 (3,5μm) 4,6x75mm, T = ambiente, fase mobile CH3CN/H2O 90/10 (v/v), pH = tal quale, flusso=1ml/min, rivelatore U.V. 220nm, tempo di ritenzione: 6,24min,.
Esempio 15
Sintesi di 2-(2,2-dicicloesiletil)- N-(4-etilfenil)-1-carbossammide-piperidina ST3411 Il composto dell’esempio 15 venne preparato come descritto nell’esempio 3 a partire da 2-(2,2-dicicloesiletil)piperidina e 4-etilfenil isocianato per dare 0,061g di prodotto (resa 86%).
ESI-MS m/z 447 [M+Na]<+>.HPLC Colonna Symmetry C-18 (3,5μm) 4,6x75mm,T = ambiente, fase mobile CH3CN/H2O 90/10 (v/v), pH = tal quale, flusso=1ml/min, rivelatore U.V. 220nm, tempo di ritenzione: 7,34min,.
Esempio 16
Sintesi di 2-(2,2-dicicloesiletil)- N-(4-eptilossifenil)-1-carbossammide-piperidina ST3412
Il composto dell’esempio 16 venne preparato come descritto nell'esempio 3 a partire da 2-(2,2-dicicloesiletil)piperidina e 4-eptilossifenil isocianato per dare 0,052g (resa 61%).
ESI-MS m/z 533 [M+Na]<+>. HPLC Colonna Symmetry C-18 (3,5μm) 4,6x75mm,T = ambiente, fase mobile CH3CN/H20 90/10 (v/v), pH = tal quale, flusso=1ml/min, rivelatore U.V. 220nm, tempo di ritenzione: 18,15min,
Esempio 17
Sintesi di 2-(2,2-dicicloesiletil)- N-(4-metossibenzil)-1-carbossammide-piperidina ST3413
Il composto dell’esempio 17 venne preparato come descritto nell’esempio 3 a partire da 2-(2,2-dicicloesiletil)piperidina e 4-metossibenzil isocianato per dare 0,025g di prodotto (resa 34%).
ESI-MS m/z 463 [M+Na]<+>.HPLC Colonna Symmetry C-18 (3,5μm) 4,6x75mm,T = ambiente, fase mobile CH3CN/H2O 90/10 (v/v), pH = tal quale, flusso=1ml/min, rivelatore U.V. 220 nm, tempo di ritenzione: 4,6min,
Esempio 18
Sintesi di 2-(2,2-dicicloesiletil)- N-(4-nitrofenil)-1-carbossammide-piperidina ST3415
Il composto dell’esempio 18 venne preparato come descrìtto nell’esempio 3 a partire da 2-(2,2-dicicloesiletil)piperidina e 4-nitrofenil isocianato per dare 0,032g di prodotto (resa 43%).
ESI-MS m/z, 442 [M+H]<+>, HPLC Colonna Symmetry C-18 (3,5μm) 4,6x75mm,T = ambiente, fase mobile CH3CN/H20 90/10 (v/v), pH = tal quale, flusso=1ml/min, rivelatore U.V. 220 nm, tempo di ritenzione: 5,1 min,
Esempio 19
Sintesi di 4-[bis(4-fluorofenil)metil]-N-(2-feniletil)-1-carbossiamide-piperazina ST3416
Il composto dell'esempio 19 venne preparato come descritto nell’esempio 3 a partire da 4-(bis(4-fluorofenil)metil)piperazina e 2-feniletil isocianato per dare 0,066g di prodotto (resa 91%)
ESI-MS m/z 436 [M+H], 458 [M+Na]<+>HPLC Colonna Symmetry C-18 (3,5μm) 4,6x75mm, T = ambiente, fase mobile CH3CN/H2O in gradiente lineare di 20 min. da 10/90 a 80/20 (v/v), pH = tal quale, flusso=1ml/min, rivelatore U.V. 220 nm, tempo di ritenzione: 17,5min,
Esempio 20
Sintesi di 4-[bis(4-fluorofenil)metil]-N-(2-etilfenil)-1-carbossiamide-piperazina ST3417
Il composto dell’esempio 20 venne preparato come descritto nell’esempio 3 a partire da 4-(bis(4-fluorofenil)metil)piperazina e 2-etilfenil isocianato per dare 0,063g di prodotto (resa 87%)
LC-MS:ESI-MS m/z 436 [M+H]<+>.HPLC Colonna Luna C-18 (3,5μm) 4,6x250mm, T = ambiente, fase mobile CH3CN/H2O in gradiente lineare di 20 min. da 10/90 a 80/20 (v/v), pH = tal quale, flusso=1ml/min, rivelatore U.V. 205-380nm, tempo di ritenzione: 19,2min,.
Esempio 21
Sintesi di 4-[bis(4-fluorofenil)metill-N-(4-eptilossifenil)-1-carbossiamide-piperazina ST3418
Il composto dell’esempio 21 venne preparato come descrìtto nell’esempio 3 a partire da 4-(bis(4-fluorofenil)metil)piperazina e 4-eptilossifenil isocianato per dare 0,061 g di prodotto (resa 70%)
LC-MS:ESI-MS m/z 522 [M+H]<+>.HPLC Colonna Luna C-18 (3,5pm) 4,6x250mm, T = ambiente, fase mobile CH3CN/H2O in gradiente lineare di 20 min. da 10/90 a 80/20 (v/v), pH = tal quale, flusso=1ml/min, rivelatore U.V. 205-380nm, tempo di ritenzione: 24,07min,
Esempio 22
Sintesi di 4-[bis(4-fluorofenil)metil]-N-(4-clorofenil)-1 -carbossiamide-piperazina ST3419
Il composto dell’esempio 22 venne preparato come descritto nell'esempio 3 a partire da 4-(bis(4-fluorofenil)metil)piperazina e 4-clorofenil isocianato per dare 0,025g di prodotto (resa 34%)
ESI-MS m/z 442 [M+H]<+>. HPLC Colonna Luna C-18 (3,5μm) 4,6x250mm, T = ambiente, fase mobile CH3CN/H20 70/30(v/v), pH = tal quale, flusso=0,7ml/min, rivelatore U.V. 254nm, tempo di ritenzione: 22,4min,
Esempio 23
Sintesi di 4-[bis(4-fluorofenil)metil]-N-(4-metossibenzil)-1 -carbossiamidepiperazina ST3420
Il composto dell’esempio 23 venne preparato come descritto nell’esempio 3 a partire da 4-(bis(4-fluorofenil)metil)piperazina e 4-metossibenzil isocianato per dare 0,039g di prodotto (resa 52%)
LC-MS: ESI-MS m/z 452 [M+H]<+>.HPLC Colonna Luna C-18 (3,5pm) 4,6x250mm, T = ambiente, fase mobile CH3CN/H2O in gradiente lineare di 20 min. da 10/90 a 80/20 (v/v), pH = tal quale, flusso=1ml/min, rivelatore U.V. 205-380nm, tempo di ritenzione: 16,2min,
Esempio 24
Sintesi di 4-(1.3-benzodiossolo-5-metil)-N-(2-feniletil)-1-carbossiamide-piperazina ST3421
Il composto dell’esempio 24 venne preparato come descritto nell’esempio 3 a partire da 4-(1 ,3-benzodiossolo-5-metil)piperazina e 2-feniletil isocianato per dare 0,053g di prodotto (resa 86%)
ESI-MS m/z 368 [M+H]<+>, 390 [M+Na]<+>. HPLC Colonna Symmetry C-18 (3,5μm) 4,6x75mm, T = ambiente, fase mobile CH3CN/H20 in gradiente lineare di 20 min. da 10/90 a 80/20 (v/v), pH = tal quale, flusso=1ml/min, rivelatore U.V. 220nm, tempo di ritenzione: 15,4min,.
Esempio 25
Sintesi di 4-(1 ,3-benzodiossolo-5-metil)-N-(4-etilfenil)-1-carbossiamide-piperazina ST3422
Il composto dell’esempio 25 venne preparato come descritto nell’esempio 3 a partire da 4-(1,3-benzodiossolo-5-metil)piperazina e 4-etilfenil isocianato per dare 0,053g di prodotto (resa 86%)
ESI-MS m/z 368 [M+H]<+>390 [M+Na]<+>. HPLC Colonna Symmetry C-18 (3,5μm) 4,6x75mm, T = ambiente, fase mobile CH3CN/H2O in gradiente lineare di 20 min. da 10/90 a 80/20 (v/v), pH = tal quale, flusso=1ml/min, rivelatore U.V. 220nm, tempo di ritenzione: 17,3min
Esempio 26
Sintesi di 4-(1.3-benzodiossolo-5-metil)-N-(4-eptilossifenil)-1-carbossiamidepiperazina ST3423
Il composto dell’esempio 26 venne preparato come descritto nell’esempio 3 a partire da 4-(1,3-benzodiossolo-5-metil)piperazina e 4-eptilossifenil isocianato per dare 0,062g di prodotto (resa 82%)
ESI-MS m/z 454 [M+H]<+>, 476 [M+Na]<+>. HPLC Colonna Symmetry C-18 (3,5μm) 4,6x75mm, T = ambiente, fase mobile CH3CN/H2O in gradiente lineare di 20 min. da 10/90 a 80/20 (v/v), pH = tal quale, flusso=1ml/min, rivelatore U.V. 220nm, tempo di ritenzione: 23,9min,
Esempio 27
Sintesi di 4-(1 ,3-benzodiossolo-5-metil)-N-(4-metossibenzil)-1-carbossiamidepiperazina ST3424
Il composto dell'esempio 27 venne preparato come descritto nell’esempio 3 a partire da 4-(1,3-benzodiossolo-5-metil)piperazina e 4-metossibenzil isocianato per dare 0,050g di prodotto (resa 78%)
LC-MS: ESI-MS m/z 384 [M+H]<+>.HPLC Colonna Luna C-18 (3,5μm) 4,6x250mm, T = ambiente, fase mobile CH3CN/H20 in gradiente lineare di 20 min. da 10/90 a 80/20 (v/v) , pH = tal quale, flusso=1ml/min, rivelatore U.V. 205-380nm, tempo di ritenzione: 10,35min,
Esempio 28
Sintesi di 4-(1 ,3-benzodiossolo-5-metil-N-(4-clorofenil)-1-carbossiamidepiperazina ST3425
Il composto dell’esempio 28 venne preparato come descritto nell’esempio 3 a partire da 4-(1,3-benzodiossolo-5-metil)piperazina e 4-clorofenil isocianato per dare 0,052g di prodotto (resa 83%)
ESI-MS m/z 374 [M+H]<+>HPLC Colonna Symmetry C-18 (3,5μm) 4,6x75mm, T =ambiente, fase mobile CH3CN/H2O in gradiente lineare di 20 min. da 10/90 a 80/20 (v/v), pH = tal quale, flusso=1ml/min, rivelatore U.V. 220nm, tempo di ritenzione: 17min,
Esempio 29
Sintesi di 4-(1 ,3-benzodiossolo-5-metil)-N-(4-nitrofenil)-1-carbossiamidepiperazina ST3426
Il composto dell’esempio 29 venne preparato come descritto nell’esempio 3 a partire da 4-(1,3-benzodiossolo-5-metil)piperazina e 4-nitrofenil isocianato per dare 0,041 g di prodotto (resa 64%)
ESI-MS m/z 385 [M+H]<+>HPLC Colonna Symmetry C-18 (3,5μm) 4,6x75mm, T =ambiente, fase mobile CH3CN/H2O in gradiente lineare di 20 min. da 10/90 a 80/20 (v/v), pH = tal quale, flusso=1ml/min, rivelatore U.V. 220 nm, tempo di ritenzione: 16,2min,
Esempio 30
Sintesi di 4-(2,3,4-trimetossibenzil)-N-(4-eptilossifenil)-1-carbossiamide-piperazina ST3428
Il composto dell’esempio 30 venne preparato come descritto nell'esempio 3 a partire da 4-(2,3,4-trimetossibenzii)piperazina e 4-eptilossifenil isocianato per dare 0,082g di prodotto (resa 75%)
ESI-MS m/z 500 [M+H]<+>HPLC Colonna Symmetry C-18 (3,5μm) 4,6x75mm, T = ambiente, fase mobile CH3CN/H2O 70/30(v/v), pH = tal quale, flusso=1ml/min, rivelatore U.V. 220nm, tempo di ritenzione: 5,06min, TLC gel di silice con eluente CHCL3/CH3OH 99/1, Rf =0,22
Esempio 31
Sintesi di 4-(2.3.4-trimetossibenzil)-N-(2-feniletil)-1 -carbossiamide-piperazina ST3519
Il composto dell’esempio 31 venne preparato come descritto nell’esempio 3 a partire da 4-(2,3,4-trimetossibenzil)piperazina e 2-feniletil isocianato per dare 0,030 g di prodotto (resa 90%)
ESI-MS m/z 414 [M+H]<+>, 436 [M+Na]<+>. HPLC Colonna Symmetry C-18 (3,5μm) 4,6x75mm, T = ambiente, fase mobile CH3CN/H2O 60/40 (v/v), pH = tal quale, flusso=0,75ml/min, rivelatore U.V. 220nm, tempo di ritenzione: 2,7min, Esempio 32
Sintesi di 4-(2.3.4-trimetossibenzil)-N-(4-etilfenil)-1-carbossiamide-piperazina ST3520
Il composto dell'esempio 32 venne preparato come descritto nell'esempio 3 a partire da 4-(2,3,4-trimetossibenzil)piperazina e 4-etilfenil isocianato per dare 0,032g di prodotto (resa 96%)
ESI-MS m/z 414 [M+H]<+>436 [M+Na]<+>. HPLC Colonna Symmetry C-18 (3,5μm) 4,6x75mm, T = ambiente, fase mobile CH3CN/H2O 60/40(v/v), pH = tal quale, flusso=0,6ml/min, rivelatore U.V. 220nm, tempo di ritenzione: 3,6min,
Esempio 33
Sintesi di 4-(2,3,4trimetossibenzil)-N-(4-nitrofenil)-1-carbossiamide-piperazina ST3521
Il composto dell’esempio 33 venne preparato come descritto nell’esempio 3 a partire da 4-(2,3,4-trimetossibenzil)piperazina e 4-nitrofenil isocianato per dare 0,030g; 0,074mmoli di prodotto (resa 91%). ESI-MS m/z 430 [M+Na]<+>. HPLC Colonna Symmetry C-18 (3,5μm) 4,6x75mm, T = ambiente, fase mobile CH3CN/H2O 60/40(v/v), pH = tal quale, flusso=0,6ml/min, rivelatore U.V. 220nm, tempo di ritenzione: 3,0min,
Esempio 34
Sintesi di 4-(2,3,4-trimetossibenzil)-N-(4-metossibenzil)-1 -carbossiamidepiperazina ST3522
Il composto dell’esempio 34 venne preparato come descritto nell’esempio 3 a partire da 4-(2,3,4-trimetossibenzil)piperazina e 4-metossibenzil isocianato per dare 0,033g di prodotto (resa 85%)
ESI-MS m/z 430 [M+H]<+>452 [M+Na]<+>. HPLC Colonna Symmetry C-18 (3,5μm) 4,6x75mm, T = ambiente, fase mobile CH3CN/H2O 60/40(v/v), pH = tal quale, flusso=0,6ml/min, rivelatore U.V. 220 nm, tempo di ritenzione: 2,4min, Esempio 35
Sintesi di 4-(2,3,4-trimetossibenzil)-N-(4-clorofenil)-1 -carbossiamide-piperazina ST3414
Il composto dell’esempio 35 venne preparato come descritto nell’esempio 3 a partire da 4-(2,3,4-trimetossibenzil)piperazina e 4-clorofenil isocianato per dare 0,033g di prodotto (resa 83%)
ESI-MS m/z 420 [M+H]<+>, 442 [M+Na]<+>. HPLC Colonna Symmetry C-18 (3,5μm) 4,6x75mm, T = ambiente, fase mobile CH3CN/H2O 60/40(v/v), pH = tal quale, flusso=0,75ml/min, rivelatore U.V. 220nm, tempo di ritenzione: 2,7min, DETERMINAZIONE DELL'ATTIVITÀ' FARMACOLOGICA DEI COMPOSTI DI
FORMULA (I)
Test 1: Determinazione dell'attività inibitoria della CPT
L'inibizione della CPT è stata valutata su preparazioni mitocondriali fresche ottenute da fegato o cuore di ratto Fischer, normalmente alimentato; i mitocondri prelevati dal fegato o cuore vengono sospesi in tampone saccarosio 75 mM, EGTA 1 mM, pH 7.5. 100 μl di una sospensione mitocondriale, contenente 50 μΜ di [<14>C] palmitoil-CoA (att.spec. 10000 DPM/mole) e 10 mM di L-carnitina, sono incubati a 37 °C in presenza di concentrazioni scalari (0-3 mM) di prodotto in esame.
Tempo di reazione: 1 minuto.
La IC50viene quindi determinata.
Test 2: Determinazione della produzione di β-idrossibutirrato stimolata da oleato La sintesi di β-idrossibutirrato è indice della attività della CPT. Difatti la produzione di corpi chetonici, prodotti terminali della beta-ossidazione mitocondriale, è legata all'attività della CPT.
Si utilizzano preparazioni di epatociti ottenute secondo la tecnica descritta Venerando R. et al. (1994) Am. J. Physiol. 266: C455-C461]
Gli epatociti vengono incubati a 37°C in KRB tampone bicarbonato a pH 7.4, glucosio 6 mM, 1 % BSA in atmosfera O2/CO295/5 % alla concentrazione di 2.5 x 10<6>cellule/ml. Dopo una preincubazione di 40 min. con il composto da saggiare a diverse concentrazioni si preleva la prima serie di campioni (Tomin ) e si aggiunge l'oleato (1 mM finale in KRB BSA 1.4%). Dopo 20 min viene effettuato il secondo prelievo (T20min)
Test 3: B-idrossi butirrato nel siero di ratti trattati
Ratti Fischer, alimentati normalmente, vengono lasciati a digiuno per 24 ore e successivamente trattati con i composti in esame. Ad un’ora dal trattamento gli animali vengono sacrificati e le concentrazioni seriche di β-idrossi butirrato vengono determinate.
Altri Tests
L’abilità di questi composti a passare la barriera ematoencefalica in ratti o topi dopo somministrazione orale o endovenosa si misura su omogenati di cervello tramite tecniche HPLC-MS.
Inoltre la valutazione sul consumo di cibo dopo somministrazione per via orale o endovenosa, viene determinata su ratti con accesso al cibo libero o temporizzato, per somministrazione in acuto o a digiuno.
Infine si misura l'abbassamento della glicemia per somministrazione orale o intracerebroventricolare in topi diabetici, ad esempio topi db/db.

Claims (47)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composti nella forma racemica (R,S) o nelle loro forme enantiomeriche R ed S, e loro sali farmacologicamente accettabili, aventi la struttura descritta dalla formula (I):
    dove: A è un gruppo monovalente scelto nel gruppo comprendente
    alchile C1-C15lineare o ramificato saturo o insaturo, eventualmente sostituito con un gruppo arilossi, a sua volta eventualmente sostituito con alogeno o alchil o alcossi (C1-C10); n è scelto fra 0, 1 , 2 e 3; R ed R’, uguali o diversi fra loro, sono scelti nel gruppo comprendente H, alchile C1-C8, alcossi C1-C8, nitro, alogeno; R1 =H, -CH2-CH(cicloalchileC5-C6)2 X è scelto fra CH2, NR2; R2 è scelto nel gruppo comprendente CH-(PhR3,R4,R5)2, -CH2PhR3,R4,R5,-COPhR3,R4,R5, - (CH2)q-S-PhR3,R4,R5, -CH2COeterociclo(C5-C6), COeterocicloC5-C6, -(CH2)SCH3, -CH2cicloalchile; R3,R4 ed R5 uguali o diversi fra loro sono scelti nel gruppo comprendente H, OH, alogeno, alcossi C1-C4, alchile lineare o ramificato C1-C4; ovvero R3 ed R4 insieme formano un gruppo alchiliden(C1-C4)-diossi; Y è scelto fra (CH2)q-O e (CH2)qNH; q è scelto fra 1 , 2 e 3; m è scelto fra 0 e 1.
  2. 2. Composti secondo la rivendicazione 1 , dove A è il gruppo , in cui R è H, R’ è metossi ed n è 0.
  3. 3. Composti secondo la rivendicazione 1, dove X è NR2, R2 è il gruppo -CH2PhR3,R4,R5 ed R3,R4,R5, uguali fra loro, sono metossi.
  4. 4. Composti secondo la rivendicazione 3, dove X è CH2, R1 è il gruppo -CH2CH(cicloalchileC5-C6)2ed m è 0.
  5. 5. Composti secondo le rivendicazioni 3 o 4, dove m è 1, Y è il gruppo (CH2)q-O e q è 2.
  6. 6. Composto secondo la rivendicazione 1 che è 2-[4-(2,3,4 trimetossibenzil)piperazin-1-il]etil-(2-feniletil)carbammato.
  7. 7. Composto secondo la rivendicazione 1 che è 2-[2-(2,2dicicloesiletilpiperidin-1 -il]etil(4-butilfenil)carbammato.
  8. 8. Composto secondo la rivendicazione 1 che è 4-benzil-N-(2-feniletil)-1-carbossammide-piperazina.
  9. 9. Composto secondo la rivendicazione 1 che è 4-benzil-N-(4-fluorobenzil)-1-carbossammide-piperazina.
  10. 10. Composto secondo la rivendicazione 1 che è 4-benzil-N-(2,4-diclorofenil)-1-carbossammide-piperazina.
  11. 11. Composto secondo la rivendicazione 1 che è 4-benzil-N-(4-etilfenil)-1-carbossammide-piperazina.
  12. 12. Composto secondo la rivendicazione 1 che è 4-benzoil-N-(2-feniletil)-1-carbossammide-piperazina.
  13. 13. Composto secondo la rivendicazione 1 che è 4-benzoil-N-(4-fluorobenzil)-1-carbossammide-piperazina.
  14. 14. Composto secondo la rivendicazione 1 che è 2-(2 ,2-dicicloesiletil)- N-(4-clorofenil)-1-carbossammide-piperidina.
  15. 15. Composto secondo la rivendicazione 1 che è 2-(2,2-dicicloesiletil)- N-(4-butilfenil)-1-carbossammide-piperidina.
  16. 16. Composto secondo la rivendicazione 1 che è 2-(2,2-dicicloesiletil)- N-(4-fluorobenzil)-1-carbossammide-piperidina.
  17. 17. Composto secondo la rivendicazione 1 che è 4-benzoil-N-(4-clorofenil)-1-carbossammide-piperazina.
  18. 18. Composto secondo la rivendicazione 1 che è 4-benzoil-N-(2,4-diclorofenil)-1 -carbossammide-piperazina.
  19. 19. Composto secondo la rivendicazione 1 che è 2-(2 , 2-d icicloesi letil)- N-(2-feniletil)-1-carbossammide-piperidina.
  20. 20. Composto secondo la rivendicazione 1 che è 2-(2,2-dicicloesiletil)- N-(4-etilfenil)-1-carbossammide-piperidina.
  21. 21. Composto secondo la rivendicazione 1 che è 2-(2,2-dicicloesiletil)- N-(4-eptilossifenil)-1-carbossammide-piperidina.
  22. 22. Composto secondo la rivendicazione 1 che è 2-(2,2-dicicloesiletil)- N-(4-metossibenzil)-1-carbossammide-piperidina.
  23. 23. Composto secondo la rivendicazione 1 che è 2-(2,2-dicicloesiletil)- N-(4-nitrofenil)-1-carbossammide-piperidina.
  24. 24. Composto secondo la rivendicazione 1 che è 4-[bis(4-fluorofenil)metil]-N-(2-feniletil)-1-carbossiamide-piperazina.
  25. 25. Composto secondo la rivendicazione 1 che è 4-[bis(4-fluorofenil)metil]-N-(2-etilfenil)-1-carbossiamide-piperazina.
  26. 26. Composto secondo la rivendicazione 1 che è 4-[bis(4-fluorofenil)metil]-N-(4-eptilossifenil)-1-carbossiamide-piperazina.
  27. 27. Composto secondo la rivendicazione 1 che è 4-[bis(4-fluorofenil)metil]-N-(4-clorofenil)-1-carbossiamide-piperazina.
  28. 28. Composto secondo la rivendicazione 1 che è 4-[bis(4-fluorofenil)metil]-N-(4-metossibenzil)-1-carbossiamide-piperazina.
  29. 29. Composto secondo la rivendicazione 1 che è 4-(1 ,3-benzodiossolo-5-metil)-N-(2-feniletil)-1-carbossiamide-piperazina.
  30. 30. Composto secondo la rivendicazione 1 che è 4-(1,3-benzodiossolo-5-metil)-N-(4-etilfenil)-1-carbossiamide-piperazina.
  31. 31. Composto secondo la rivendicazione 1 che è 4-(1 ,3-benzodiossolo-5-metil)-N-(4-eptilossifenil)-1-carbossiamide-piperazina.
  32. 32. Composto secondo la rivendicazione 1 che è 4-(1,3-benzodiossolo-5-metil)-N-(4-metossibenzil)-1-carbossiamide-piperazina.
  33. 33. Composto secondo la rivendicazione 1 che è 4-(1 ,3-benzodiossolo-5-metil)-N-(4-clorofenil)-1-carbossiamide-piperazina.
  34. 34. Composto secondo la rivendicazione 1 che è 4-(1,3-benzodiossolo-5-metil)-N-(4-nitrofenil)-1-carbossiamide-piperazina.
  35. 35. Composto secondo la rivendicazione 1 che è 4-(2,3,4-trimetossibenzil)-N-(4-eptilossifenil)-1-carbossiamide-piperazina.
  36. 36. Composto secondo la rivendicazione 1 che è 4-(2,3,4-trimetossibenzil)-N-(2-feniletil)-1-carbossiamide-piperazina.
  37. 37. Composto secondo la rivendicazione 1 che è 4-(2,3,4-trimetossibenzil)-N-(4-etilfenil)-1-carbossiamide-piperazina.
  38. 38. Composto secondo la rivendicazione 1 che è 4-(2,3,4-trimetossibenzil)-N-(4-nitrofenil)-1-carbossiamide-piperazina.
  39. 39. Composto secondo la rivendicazione 1 che è 4-(2,3,4-trimetossibenzi!)-N-(4-metossibenzil)-1-carbossiamide-piperazina.
  40. 40. Composto secondo la rivendicazione 1 che è 4-(2,3,4-trimetossibenzil)-N-(4-clorofenil)-1-carbossiamide-piperazina.
  41. 41. Composti secondo le rivendicazioni da 1 a 40, per uso in terapia.
  42. 42. Composizione farmaceutica contenente come principio attivo uno o più tra i composti secondo le rivendicazioni da 1 a 40 in associazione con eccipienti e/o diluenti farmaceuticamente accettabili.
  43. 43. Uso dei composti secondo le rivendicazioni da 1 a 40 per la preparazione di un medicamento per il trattamento delle patologie legate ad una iperattività della carnitina palmitoil trasferasi.
  44. 44. Uso secondo la rivendicazione 43, per la prevenzione ed il trattamento dell’obesità, deH'iperglicemia, del diabete e delle patologie ad esso correlate, e dell'insufficienza cardiaca congestizia.
  45. 45. Processo per la preparazione dei composti secondo le rivendicazioni da 1 a 40.
  46. 46. Processo secondo la rivendicazione 45 in accordo con il seguente Schema A
  47. 47. Processo per la preparazione delle composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 42 comprendente la miscelazione di uno o più composti secondo le rivendicazioni da 1 a 40 ad eccipienti e/o diluenti farmaceuticamente accettabili.
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