ITRM20130155A1 - Nuovi composti 1,2,4-ossadiazolici attivi contro patogeni gram-positivi. - Google Patents
Nuovi composti 1,2,4-ossadiazolici attivi contro patogeni gram-positivi.Info
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Description
Nuovi composti 1,2,4-ossadiazolici attivi contro patogeni Grampositivi.
DESCRIZIONE
STATO DELLA TECNICA ANTERIORE.
L’uso e l’abuso di agenti antibatterici hanno portato allo sviluppo della resistenza batterica nei confronti di tutti gli antibiotici in uso clinico, indipendentemente dalla classe di appartenenza o bersaglio molecolare del farmaco. Infezioni causate da cocchi Gram-positivi multiresistenti, come Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA), enterococchi resistenti alla vancomicina (VRE) e Streptococcus pneumoniae penicillino-resistenti (PNSSP), sono emersi come rilevante problematica nell'ambito della salute pubblica, sia in ospedale che a livello di comunità o di tutto il mondo. La necessità di nuovi antibiotici ha esortato la “Infectious Disease Society of America†(IDSA) a rilanciare la sfida di sviluppare dieci nuovi antibiotici entro il 2020.
Gli ossazolidinoni sono una classe di agenti antibatterici attivi contro un'ampia gamma di patogeni Gram-positivi e sono molto potenti contro batteri multi antibiotico-resistenti. In particolare, gli ossazolidinoni sono usati per trattare infezioni della pelle e delle vie respiratorie causate da ceppi di Staphylococcus aureus e streptococchi, oltre che attivi contro Enterococcus faecium resistente alla vancomicina. Il linezolid (Figura 1), il primo antibiotico ossazolidinonico approvato per uso clinico, ha mostrato la capacità di inibire il processo di traduzione durante la fase iniziale della sintesi proteica nei batteri, legandosi alla subunità ribosomiale maggiore 50S. A partire dal 2001, tuttavia, la resistenza al linezolid ha cominciato a manifestarsi con il suo uso in isolati clinici di Staphylococcus aureus ed Enterococcus faecium e il tasso di resistenza si à ̈ dimostrato più elevato soprattutto tra gli enterococchi e in ceppi di Staphylococcus epidermidis. [1-4]. Inoltre, la terapia con linezolid non à ̈ scevra di effetti indesiderati quali la mielosoppressione reversibile e inibizione delle monoaminossidasi (MAO).
Un certo numero di soluzioni al problema della resistenza batterica sono possibili. Strategie di successo includono le combinazioni di agenti antibatterici esistenti con altri farmaci, nonché lo sviluppo di migliori procedure diagnostiche che possono portare ad una rapida identificazione del patogeno responsabile e consentire l'uso di agenti antibatterici con uno più ristretto spettro di attività . Un'altra strategia à ̈ la scoperta di nuove classi di agenti antibatterici che agiscono attraverso nuovi meccanismi di azione. Altra strategia à ̈ poi la modificazione delle classi esistenti di agenti antibatterici fornendo così nuovi analoghi strutturali con migliorate attività , anche se attività e tossicità dei nuovi analoghi non à ̈ facilmente prevedibile.
In questo contesto, molti ricercatori hanno cercato di modificare, senza ottenere ancora risultati tali da condurre all’approvazione all’uso di nuove molecole, la struttura del linezolid per migliorare l'attività antibatterica. Al fine di razionalizzare il sito oggetto di modifiche, la struttura del linezolid può formalmente essere divisa in quattro parti secondo la nomenclatura utilizzata per gli ossazolidinoni [5]: i) l'anello A, costituito dalla centrale ossazolidinone eterociclico; ii) l'anello B, costituito da una porzione N-arile legato all'azoto ossazolidinonico; iii) l’anello C, che comprende un gruppo funzionale carbo-eterociclico, non necessariamente aromatico; iv) la catena laterale, costituito da qualsiasi gruppo funzionale legato al C ossazolidinonico (5) o in una posizione isosterica rispetto ad un A-anello di tipo generale (Figura 1).
O
O
O N N H
NO
F
C-ring B-ring A-ring C5 side-chain
Linezolid
Figura 1
Diversi tipi di modifiche sono riportati in letteratura. La più comune riguarda l’anello C, mentre solo poche modifiche sono stati riportate per l'anello A, e in alcuni casi una buona attività à ̈ stata mantenuta [6, 7].
Il nostro gruppo ha precedentemente riportato che la sostituzione dell’ossazolidinone (A-ring) con un 1,2,4-ossadiazolo, anello eteroaromatico, ha comportato una mancanza di attività [8]. Pertanto, questi composti sono stati scelti come riferimenti per composti inattivi di tipo linezolid-simili in un approccio di screening virtuale.
Scopo della presente invenzione à ̈ quello di trovare nuove molecole idonee come medicamenti che superassero i limiti e gli svantaggi delle molecole dell’arte anteriore, in termini di attività antibatterica, soprattutto su ceppi resistenti e di innocuità .
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione si fonda suIla scoperta che l'introduzione come anello C, nei derivati del Linezolid, di un gruppo eterociclico a 5 atomi, anche sostituito, contenente 2 o 3 eteroatomi à ̈ efficace per l’ottenimento di nuovi antibiotici ossazolidinonici, la cui attività à ̈ ulteriormente modulata dalla presenza di sostituzioni nell’anello B, e dalla struttura della catena laterale C(5) del nucleo ossazolidinone.
Pertanto oggetto della presente domanda sono nuovi composti aventi formula generale (I), per uso nel trattamento di infezioni da batteri Grampositivi,
R
Z R2
R3O
Y X N O
R1
R4R5
Formula (I)
in forma di miscela racemica o di enantiomero puro o di miscela arricchita in uno degli enantiomeri S o R
dove:
X, Y, Z sono indipendentemente l’un dall’altro: CH, O, N, S, a condizione che vi siano almeno due eteroatomi;
R= H, F, Cl, Br, I, C1-C3 alchile (metil, etil, n-propil, iso-propil), C3-C6 cicloalchile, arile, etero-arile (tiofenil, furanil, piridil, pirimidil, piridazinil, pirrolidinil, piperidil), NH2, OH, SH, NHR6, N(R6)2, OR6con R6= C1-C3 alchile, C3-C6 ciclo-alchile, arile, eteroarile, C1-C4 acile;
R1-4= indipendentemente H o F;
R5= -NH2, -OH; N3; -NHC(X)CH3con X= O o S; -NHC(X)CH2Z con X= O, S, Z= F, Cl; -NHC(X)CHZ2con X= O, S, Z= F, Cl; -NHC(X)CZ3con X= O, S, Z= F, Cl; -NHC(X)NHR7con X= O, S, R7= H, C1-C3 alchile, C3-C6-cicloalchile, arile, (etero)arile, C1-C3-acile oppure azoli N-sostituiti scelti tra pirrolo, pirazolo, imidazolo, 1,2,3-triazolo, 1,2,4-triazolo.
In una forma di realizzazione dell’invenzione, i nuovi composti hanno formula generale (II),
R R2
N R3O
N O N O
R1
R4R5
Formula (II)
in forma di miscela racemica o di enantiomero puro o di miscela arricchita in uno degli enantiomeri S o R,
dove:
R= H, F, Cl, Br, I, (C1-C3) alchile (metil, etil, n-propil, iso-propil), (C3-C6) ciclo-alchile, arile, etero-arile, NH2, OH, SH, NHR6, N(R6)2, OR6con R6= (C1-C3) alchile, (C3-C6) ciclo-alchile, arile, eteroarile, (C1-C4) acile;
R1-4= indipendentemente H o F;
R5= -NH2, -OH; -NCS, -NHC(X)CH3con X= O o S; -NHC(X)CH2Z con X= O, S, Z= F, Cl; -NHC(X)CHZ2con X= O, S, Z= F, Cl; -NHC(X)CZ3con X= O, S, Z= F, Cl; -NHC(X)NHR7con X= O, S, R7= H, (C1-C3) alchile, (C3-C6) ciclo-alchile, arile, (etero)arile, (C1-C3) acile.
Forme di realizzazione specifiche dell’invenzione consistono in composti di formula (II) in cui R à ̈ un resto metilico, etilico, n-propilico, iso-propilico; oppure composti di formula (II) in cui almeno uno dei sostituenti R1, R2, R3o R4à ̈ un atomo di fluoro, mentre gli altri sono H;
oppure composti di formula (II) in cui R5Ã ̈ scelto tra: NHC(=O)CH3, NHC(=S)CH3, -NHC(=O)CH2F, -NHC(=S)CH2F, -NHC(=O)CH2Cl, -NHC(=S)CH2Cl, -NHC(=S)NH2, NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHCH3, -NHC(=S)NHCH3, -NHC(=O)NHC2H5,-NHC(=S)NHC2H5, -NCS; 1,2,3 triazol-1-il;
oppure composti di formula (II) in cui R3 Ã ̈ un residuo metilico e R5 Ã ̈ scelto tra NHC(=O)CH3, NHC(=S)CH3, -NHC(=O)CH2F, -NHC(=S)CH2F, -NHC(=O)CH2Cl, -NHC(=S)CH2Cl, -NHC(=S)NH2, NHC(=O)NH2, NHC(=O)NHCH3, -NHC(=S)NHCH3, -NHC(=O)NHC2H5,-NHC(=S)NHC2H5, -NCS; 1,2,3 triazol-1-il;
oppure composti in cui R1 Ã ̈ F, R2, R3 e R4 sono H e R3 Ã ̈ un residuo metilico e R5 Ã ̈ scelto NHC(=O)CH3, NHC(=S)CH3, -NHC(=O)CH2F, -NHC(=S)CH2F, -NHC(=O)CH2Cl, -NHC(=S)CH2Cl, -NHC(=S)NH2, NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHCH3, -NHC(=S)NHCH3, -NHC(=O)NHC2H5,-NHC(=S)NHC2H5, -NCS; 1,2,3 triazol-1-il.
In una forma di realizzazione preferita dell’invenzione tutti i composti sopra indicati sono in forma di enantiomero S puro oppure in forma di miscela enantiomera arricchita in enantiomero S.
In un’ulteriore forma di realizzazione dell’invenzione i composti rivendicati sono intesi per l’uso nel trattamento di infezioni da batteri Gram-positivi, preferibilmente multi antibiotico-resistenti (anche detti multi-resistenti), per esempio nel trattamento di infezioni da Staphylococcus, Enterococcus, Streptococcus, in particolare di infezioni da Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus hominis, Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae. Soprattutto se resistenti ad uno o più degli antibiotici meticillina, vancomicina, penicillina, macrolidi, fluorochinoloni e linezolid.
Un secondo oggetto dell’invenzione sono composizioni farmaceutiche comprendenti i composti dell’invenzione in quanto principi attivi ed un eccipiente farmaceuticamente accettabile.
Tali composizioni sono intese per uso nel trattamento di infezioni da batteri Gram-negativi anche multi-resistenti.
Un terzo oggetto dell’invenzione sono procedimenti di preparazione dei composti dell’invenzione che comprende i passaggi indicati negli schemi 1, 2 e 3.
In una forma di realizzazione dell’invenzione i procedimenti comprendono uno o più passaggi di separazione degli enantiomeri S e R o di arricchimento della miscela racemica in uno degli enantiomeri, preferibilmente l’enantiomero S.
Un quarto oggetto dell’invenzione sono procedimenti di preparazione delle composizioni farmaceutiche comprendente il passaggio di miscelazione dei principi attivi con un eccipiente farmacologicamente accettabile.
Un ulteriore oggetto dell’invenzione à ̈ l’uso dei composti dell’invenzione per la preparazione di un medicamento per il trattamento di infezioni da batteri Gram-positivi multi-resistenti.
Vantaggi offerti dalla presente invenzione risiedono nell’ottenimento di nuovi composti antibiotici con attività equivalente o paragonabile a quella del linezolid su ceppi batterici linezolid-sensibili ma con efficacia maggiore del linezolid su ceppi batterici resistenti al linezolid e/o ad altri antibiotici. Inoltre alcune di queste sostanze presentano citotossicità paragonabile o minore di quella del linezolid.
Descrizione delle Figure
Figura 1. Formula del linezolid con gli elementi strutturali che la compongono e nomenclatura.
Figura 2. Risultati di vitalità cellulare di cellule PK15 trattate con il composto A4b (composto 23 tabella 1) e con linezolid. Limiti di significatività : *=P<0.05; **=P<0.01.
Figura 3. Risultati di vitalità cellulare di cellule HaCaT trattate con il composto A4b e con linezolid. Limiti di significatività : *=P<0.05; **=P<0.01.
Figura 4. Risultati di vitalità cellulare di cellule HepG2 trattate con il composto A4b (composto 23 tabella 1) e con linezolid. Limiti di significatività : *=P<0.05; **=P<0.01.
Figura 5. Risultati di vitalità cellulare di cellule HepG2 trattate con il composto B4b e B4a (composti 106 e 107 tabella 1) in forma dei rispettivi enantiomeri.
Figura 6: Schema 1 di sintesi chimica dei composti 1-5 e A1 Figura 7: Schema 2 di sintesi chimica dei composti A e B
Figura 8: Schema 3 di sintesi chimica dei composti di maggiore interesse A e B.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
I Composti:
La struttura chimica dei composti della presente invenzione [(formule (I) o (II)] si compone di un anello ossazolidinonico (anello A), di un anello fenilico (anello B), un anello eteroaromatico a cinque atomi contenente gli atomi Y, X e Z (anello C) ed una catena laterale legata al C5 (posizione 5) del nucleo ossazolidinonico (catena C5).
anello C anello B anello A catena C5
Anello C
L’anello C à ̈ un eterociclo in cui Y, X e Z sono indipendentemente l’uno dall’altro degli atomi di N, O, S o un gruppo -CH- a condizione che l’anello contenga almeno due etero atomi. Forme di realizzazione preferite sono quelle in cui X à ̈ O, o S oppure in cui Y à ̈ N o –CH- oppure in cui Z à ̈ N o –CH-. Forme maggiormente preferite sono quelle in cui X à ̈ O e Y à ̈ N oppure in cui X à ̈ O e Z à ̈ N. Forme ancor maggiormente preferite sono quelle in cui X à ̈ O, Y à ̈ N e X à ̈ ugualmente N.
Il radicale R sull’anello C può essere un atomo di H oppure un gruppo sostituente scelto tra: F, Cl, Br, I, metile, etile, n-propile, isopropile, n-butile, sec-butile, ter-butile, ciclopropile, ciclobutile, ciclopentile, cicloesile, eteroarile, -NH2, , NHCH3, NHC2H5, -N(CH3)2, N(CH3)(C2H5), -NC(=O)CH3, -NC(=O)C2H5, -NH(ciclopropil), NH(ciclobutil), NH(ciclopentil), NH(cicloesili), -OH, -OCH3, -OC2H5, -On-Propil, Oi-Propil, -SH, SCH3.
Anello B
I gruppi R1, R2, R3,R4sono indipendentemente l’uno dall’altro H, F, Cl, Br, CH3, OH, OCH3. Almeno uno di questi à ̈ un atomo di alogeno, per esempio R1à ̈ F, Cl o Br, oppure R1e R2, sono F, Cl o Br, oppure R1,R2,e R3sono F, Cl. In una forma di realizzazione specifica l’atomo di alogeno à ̈ F ed i restanti radicali R sono atomi di H. In una forma preferita R1o R4, sono F e i restanti tra “R†sono H.
Catena C5
Il sostituente R5sulla catena laterale in posizione 5 del nucleo ossazolidinonico à ̈ scelto da un gruppo comprendente i seguenti radicali: I, -N3, -NHC(=O)CH3, -NHC(=S)CH3, -NHC(=O)CH2F, -NHC(=S)CH2F, -NHC(=O)CH2Cl, -NHC(=S)CH2Cl, -NHC(=O)CH2Br, -NHC(=S)CH2Br, -NHC(=O)CHF2, -NHC(=S)CHF2, -NHC(=O)CHCl2, -NHC(=S)CHCl2, -NHC(=O)CHBr2, -NHC(=S)CHBr2, -NHC(=O)CF3, -NHC(=S)CF3, -NHC(=O)CCl3, -NHC(=S)CCl3, -NHC(=O)CBr3, -NHC(=S)CBr3,-NHC(=S)NH2, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHCH3, -NHC(=S)NHCH3, -NHC(=O)NHC2H5,-NHC(=S)NHC2H5, -NHC(=O)NH-nC3H7,-NHC(=S)NH-nC3H7, -NHC(=O)NH-iC3H7,-NHC(=S)NH-iC3H7, NHC(=S)NH-ciclopropil, -NHC(=O)NH-ciclopropil, NHC(=S)NH-ciclobutil, -NHC(=O)NH-ciclobutil, NHC(=S)NH-ciclopentil, -NHC(=O)NH-ciclopentil, NHC(=S)NH-cicloesil, -NHC(=O)NH-cicloesil, NHC(=O)NHC(=O)CH3, NHC(=S)NHC(=O)CH3NHC(=O)NHC(=O)C2H5, NHC(=O)NH-eteroaril, pirrolil, pirazolil, imidazolil, 1,2,3-triazol-1-il, 1,2,4-triazol-1-il.
In considerazione della configurazione asimmetrica dell’atomo di carbonio in posizione 5 dell’anello A, tutti i sopra identificati composti sono otticamente attivi. Per questo sono oggetto della presente invenzione sia le miscele racemiche di tali composti, sia miscele arricchite in uno degli enantiomeri, sia i singoli enantiomeri isolati. Ai fine della presente invenzione si intende per miscela racemica la miscela 50%:50% dei due enantiomeri R e S. Per miscela arricchita in un enantiomero si intende una miscela contenente più del 50% di un enantiomero (S o R) per esempio 55%, 60, 65%, 70%, 75%, o più. Per enantiomero isolato si intende un enantiomero puro, i.e.
100% o una miscela fortemente arricchita di tale enantiomero, per esempio 98%, 95%, 93%, 90%, 88%, 85% 80%. Una forma di realizzazione specifica dell’invenzione implica composti che consistono o composizioni che comprendono l’enantiomero S come miscela arricchita o come enantiomero puro. Una seconda forma di realizzazione specifica dell’invenzione implica composti che consistono o composizioni che comprendono le miscele racemiche R/S. Una ulteriore forma di realizzazione, meno preferita, implica miscele arricchite dell’enantiomero R.
Composti preferiti aventi formula generale (II) sono elencati nella sottostante tabella 1
R R2N R3O
N O
N O
R1
R4R5
tabella 1
R R1 R2 R3 R4 R5
1 H H H H H NHC(=O)CH32 H F H H H NHC(=O)CH33 H F F H H NHC(=O)CH34 H F F F H NHC(=O)CH35 H F F F H NHC(=O)CH36 H Cl H H H NHC(=O)CH37 H Cl Cl H H NHC(=O)CH38 H H H H H NHC(=S)CH39 H F H H H NHC(=S)CH310 H F F H H NHC(=S)CH311 H Cl H H H NHC(=S)CH312 H Cl Cl H H NHC(=S)CH313 H F F F H NHC(=S)CH314 H Br H H H NHC(=S)CH315 CH3H H H H NHC(=O)CH3(A3a)
16 CH3F H H H NHC(=O)CH3(A3b)
17 CH3F F H H NHC(=O)CH318 CH3F F F H NHC(=O)CH319 CH3Cl H H H NHC(=O)CH320 CH3Cl Cl H H NHC(=O)CH321 CH3Br H H H NHC(=O)CH322 CH3H H H H NHC(=S)CH3(A4a)
23 CH3F H H H NHC(=S)CH3(A4b)
24 CH3F F H H NHC(=S)CH325 CH3Cl H H H NHC(=S)CH326 CH3Cl Cl H H NHC(=S)CH327 CH3F F F H NHC(=S)CH328 CH3Br H H H NHC(=S)CH329 C2H5H H H H NHC(=O)CH330 C2H5F H H H NHC(=O)CH331 C2H5F F H H NHC(=O)CH332 C2H5F F F H NHC(=O)CH333 C2H5Cl H H H NHC(=O)CH334 C2H5Cl Cl H H NHC(=O)CH335 C2H5Br H H H NHC(=O)CH336 C2H5H H H H NHC(=S)CH337 C2H5F H H H NHC(=S)CH338 C2H5F F H H NHC(=S)CH339 C2H5Cl H H H NHC(=S)CH340 C2H5Cl Cl H H NHC(=S)CH341 C2H5F F F H NHC(=S)CH342 C2H5Br H H H NHC(=S)CH343 H H H H H NHC(=O)NH244 H F H H H NHC(=O)NH245 H F F H H NHC(=O)NH246 H F F F H NHC(=O)NH247 H Br H H H NHC(=O)NH248 H Cl H H H NHC(=O)NH249 H Cl Cl H H NHC(=O)NH250 H H H H H NHC(=S)NH251 H F H H H NHC(=S)NH252 H F F H H NHC(=S)NH253 H Cl H H H NHC(=S)NH254 H Cl Cl H H NHC(=S)NH255 H F F F H NHC(=S)NH256 H Br H H H NHC(=S)NH257 CH3H H H H NHC(=O)NH258 CH3F H H H NHC(=O)NH259 CH3F F H H NHC(=O)NH260 CH3F F F H NHC(=O)NH261 CH3Cl H H H NHC(=O)NH262 CH3Cl Cl H H NHC(=O)NH263 CH3Br H H H NHC(=O)NH264 CH3H H H H NHC(=S)NH2B3a
65 CH3F H H H NHC(=S)NH2B3b
66 CH3F F H H NHC(=S)NH2CH3Cl H H H NHC(=S)NH2CH3Cl Cl H H NHC(=S)NH2CH3F F F H NHC(=S)NH2CH3Br H H H NHC(=S)NH2C2H5H H H H NHC(=O)NH2C2H5F H H H NHC(=O)NH2C2H5F F H H NHC(=O)NH2C2H5F F F H NHC(=O)NH2C2H5Cl H H H NHC(=O)NH2C2H5Cl Cl H H NHC(=O)NH2C2H5Br H H H NHC(=O)NH2C2H5H H H H NHC(=S)NH2C2H5F H H H NHC(=S)NH2C2H5F F H H NHC(=S)NH2C2H5Cl H H H NHC(=S)NH2C2H5Cl Cl H H NHC(=S)NH2C2H5F F F H NHC(=S)NH2C2H5Br H H H NHC(=S)NH2H H H H H NHC(=O)NHCH3H F H H H NHC(=O)NHCH3H F F H H NHC(=O)NHCH3H F F F H NHC(=O)NHCH3H Br H H H NHC(=O)NHCH3H Cl H H H NHC(=O)NHCH3H Cl Cl H H NHC(=O)NHCH392 H H H H H NHC(=S)NHCH393 H F H H H NHC(=S)NHCH394 H F F H H NHC(=S)NHCH395 H Cl H H H NHC(=S)NHCH396 H Cl Cl H H NHC(=S)NHCH397 H F F F H NHC(=S)NHCH398 H Br H H H NHC(=S)NHCH399 CH3H H H H NHC(=O)NHCH3100 CH3F H H H NHC(=O)NHCH3101 CH3F F H H NHC(=O)NHCH3102 CH3F F F H NHC(=O)NHCH3103 CH3Cl H H H NHC(=O)NHCH3104 CH3Cl Cl H H NHC(=O)NHCH3105 CH3Br H H H NHC(=O)NHCH3106 CH3H H H H NHC(=S)NHCH3B4a
107 CH3F H H H NHC(=S)NHCH3B4b
108 CH3F F H H NHC(=S)NHCH3109 CH3Cl H H H NHC(=S)NHCH3110 CH3Cl Cl H H NHC(=S)NHCH3111 CH3F F F H NHC(=S)NHCH3112 CH3Br H H H NHC(=S)NHCH3113 C2H5H H H H NHC(=O)NHCH3114 C2H5F H H H NHC(=O)NHCH3115 C2H5F F H H NHC(=O)NHCH3116 C2H5F F F H NHC(=O)NHCH3117 C2H5Cl H H H NHC(=O)NHCH3118 C2H5Cl Cl H H NHC(=O)NHCH3119 C2H5Br H H H NHC(=O)NHCH3120 C2H5H H H H NHC(=S)NHCH3121 C2H5F H H H NHC(=S)NHCH3122 C2H5F F H H NHC(=S)NHCH3123 C2H5Cl H H H NHC(=S)NHCH3124 C2H5Cl Cl H H NHC(=S)NHCH3125 C2H5F F F H NHC(=S)NHCH3126 C2H5Br H H H NHC(=S)NHCH3127 CH3H H H H NCS
B2a
128 CH3F H H H NCS
B2b
129 CH3F F H H NCS
130 CH3Cl H H H NCS
131 CH3Cl Cl H H NCS
132 CH3F F F H NCS
133 CH3Br H H H NCS
134 CH3H H H H NHC(=O)NHC(=O)CH3135 CH3F H H H NHC(=O)NHC(=O)CH3136 CH3F F H H NHC(=O)NHC(=O)CH3137 CH3Cl H H H NHC(=O)NHC(=O)CH3138 CH3Cl Cl H H NHC(=O)NHC(=O)CH3139 CH3F F F H NHC(=O)NHC(=O)CH3140 CH3Br H H H NHC(=O)NHC(=O)CH3141 CH3H H H H NHC(=S)NHC(=O)CH3142 CH3F H H H NHC(=S)NHC(=O)CH3143 CH3F F H H NHC(=S)NHC(=O)CH3144 CH3Cl H H H NHC(=S)NHC(=O)CH3145 CH3Cl Cl H H NHC(=S)NHC(=O)CH3146 CH3F F F H NHC(=S)NHC(=O)CH3147 CH3Br H H H NHC(=S)NHC(=O)CH3148 CH3H H H H I
A1a
149 CH3F H H H I
A1b
150 CH3F F H H I
151 CH3Cl H H H I
152 CH3Cl Cl H H I
153 CH3F F F H I
154 CH3Br H H H I
155 CH3H H H H 1,2,3-triazol-1-il B1a
156 CH3F H H H 1,2,3-triazol-1-il B1b
157 CH3F F H H 1,2,3-triazol-1-il 158 CH3Cl H H H 1,2,3-triazol-1-il 159 CH3 Cl Cl H H 1,2,3-triazol-1-il 160 CH3 F F F H 1,2,3-triazol-1-il 161 CH3 Br H H H 1,2,3-triazol-1-il
Ognuno dei sopra identificati composti puntuali à ̈ inteso sia come enantiomero S che come miscela arricchita in enantiometro S o nella in miscela racemica.
Preparazione dei composti dell’invenzione
Di seguito viene descritta lo schema generale di sintesi dei composti di interesse A e B e dei relativi intermedi di sintesi. I composti dell’invenzione sono sintetizzati a partire dall’anello ossadiazolico, ottenuto tramite la classica sintesi via ammidossima (Schema 1) come descritta in [9].
L’ammidossima 1 viene posta a reagire con l’opportuno benzoil cloruro 2, fornendo gli 1,2,4-ossadiazoli 3. Tali composti presentano una posizione para attivata verso una reazione di Sostituzione Nucleofila Aromatica, [10-13] e posti a reagire con allilammina, forniscono i composti 4. La reazione con di-(t-butil)-dicarbonato e la successiva ciclizzazione [14] dei derivati 5, fornisce gli ossazolidinoni di interesse A1 come precursori ideali per ulteriori modificazioni in catena laterale.
O R2R
R NH2Cl R3N R2R3
N
N O
OH R1F F
R4R1
123 R4
R H2N
N R2R3OO O
N R
O O O O O N R2
N R3
R N1R O4N
R1<H>
5 R4
4
I2
R N R2R3
N O O N O
R1R4I
A1
Schema 1
La successive funzionalizzazione della catena laterale (Schema 2) comprende la formazione del gruppo acetammidometile A3, o gruppo equivalente, quale la formazione delle corrispondenti tioammidi A4, tiouree B4, derivati azolici A5-7, B1. I derivati A2 vengono ottenuti per reazione dei composti A1 con una fonte di azoturo. La successiva riduzione del gruppo azido, fornisce l’ammina corrispondente 6 [15]. Le ammine 6 vengono acetilate con cloruro di acetile o anidride acetica, fornendo i derivati A3. I derivati A3 vengono convertiti nelle corrispondenti tioammidi A4 per trattamento con reagenti solforanti (ad esempio Reagente di Lawesson, P2S5) (Schema 2). I derivati azolici A5-7, B1, vengono ottenuti per sostituzione nucleofila a partire dagli iododerivati A1, mentre le (tio)uree B4 vengono ottenute tramite reazione delle ammine 6 con iso(tio)cianati (Schema 2).
R
N R2R3O XYR R2
N R O HN N
N N3O
O O
R1N O
R4I ï „ R1X A1 R4NY Z
N3- A5-7, B1 X, Y, Z = CH, N
R N R2R3
N O O N O
R1R4N3
A2
riduzione
R N R2R
N3O CH3NCS R
or N R2
O R
N O CH3
3NCO N O
R1O
R N O
4NH2R1
6 R4HN Z
AcCl or Ac2O HN B4 Z= O,S
R N R2R3
N O O N O
R1R4HN O
A3
LR or
P2S5LR = Reagente di Lawesson
R N R2R3
N O O N O
R1R4HN S
A4
Schema 2
I composti così sintetizzati, in forma di miscele racemiche, sono arricchiti in uno degli isomeri o separati nei rispettivi isomeri ottici (enantiomero S e R) in accordo al seguente metodo, separazione cromatografica tramite HPLC con fase stazionaria chirale.
Le composizioni farmaceutiche
Composizioni farmaceutiche idonee per la somministrazione dei composti dell’invenzione sono composizioni intese per uso orale, parenterale o topico.
Composizioni orali possono essere per esempio in forma di compressa, confetto, capsula rigida, capsula morbida, sciroppo, soluzione, sospensione, emulsione. Composizioni parenterali possono essere per esempio in forma di soluzione acquosa o oleosa o emulsione. Composizioni topiche possono essere per esempio in forma di pomata, crema, gel, soluzione, emulsione O/W o W/O, o sospensione.
Nella preparazione delle composizioni farmaceutiche uno o più composti dell’invenzione sono miscelati con vari eccipienti terapeuticamente accettabili idonei per composizioni solide, liquide o pastose.
Applicazioni terapeutiche
I composti rivendicati sono nuovi antibiotici intesi per l’uso nel trattamento di infezioni sostenute da batteri, essenzialmente da batteri Gram-positivi, estremamente resistenti. Per esempio, ma non limitati a, Staphylococcus spp, Enterococcus spp, Streptococcus spp, in particolare nel trattamento di infezioni da Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis. I composti dell’invenzione si sono dimostrati attivi anche su batteri resistenti ad altri antibiotici o resistenti al composto di riferimento linezolid. Vantaggiosamente, i composti dell’invenzione sono efficaci anche su batteri resistenti a più di un antibiotico quindi su batteri multiresistenti, per esempio a due o più antibiotici scelti tra meticillina, vancomicina, penicillina o a linezolid.
Inoltre, i nuovi composti dell’invenzione coniugano l’attività inibente o battericida su batteri sia sensibili che (multi)resistenti ad antibiotici noti ad una tossicità del tutto accettabile o addirittura minore di quella del composto di riferimento linezolid, offrendo così un profilo clinico/terapeutico del tutto vantaggioso.
PARTE SPERIMENTALE
Valutazione dell’attività farmacologica
Saggi microbiologici
(i) Ceppi batterici
Vari ceppi di Staphylococcus aureus meticillina-sensibili (MSSA) o meticillina-resistenti (MRSA) (2 MSSA e 3 MRSA) ben caratterizzati per il loro fenotipo di sensibilità agli antibiotici sono stati utilizzati per la determinazione in vitro dell'attività antibatterica dei composti studiati. In particolare, il ceppo standard di riferimento S. aureus ATCC 29213 e S. aureus M923 (ceppo da collezione) sono stati utilizzati come ceppi MSSA. Fra gli MRSA, S. aureus MU50 (ATCC 700699) ceppo di riferimento standard e due ceppi da collezione (433 e F511) sono stati utilizzati per le prove di sensibilità .
(ii) Determinazione delle concentrazioni minime inibenti (MIC) L'attività antibatterica in vitro dei nuovi agenti à ̈ stata studiata determinando le concentrazioni minime inibenti (MIC) per mezzo del metodo di microdiluizione in brodo secondo le linee guida del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) [16]. In breve, diluizioni seriali di ciascun composto sono state effettuate utilizzando il brodo Cation-adjusted Mueller-Hinton (CAMHB) in piastre di microtitolazione da 96 pozzetti. Il dimetilsolfossido (DMSO) à ̈ stato utilizzato come solvente per tutti i composti sintetizzati. Un uguale volume dell'inoculo batterico normalizzato (1 x 10<6>CFU/mL) à ̈ stato aggiunto a ciascun pozzetto della piastra di microtitolazione contenente 0,05 mL delle diluizioni seriali degli sostanze da testare. La piastra di microtitolazione à ̈ stata poi incubata a 37°C per 18-24 ore, e successivamente ogni pozzetto à ̈ stato analizzato per la presenza di crescita batterica. La MIC, espressa in µg/mL, à ̈ stata definita come la più bassa concentrazione di antibiotico in grado di causare l'inibizione della crescita batterica, come mostrato dalla mancanza di torbidità del mezzo di coltura. L'attività in vitro dei nuovi composti 1,2,4-ossadiazolici linezolid-simili à ̈ stata testata e confrontata con quella del composto di riferimento per gli ossazolidinoni in uso clinico: il linezolid (Zyvox®, Pfizer). Le concentrazioni finali di DMSO sono state prese in considerazione in tutti i saggi biologici effettuati.
Test della Minima concentrazione inibente
Quattordici nuovi composti in miscela racemica (gruppo A), riportati di seguito sono stati analizzati per la loro attività antibatterica contro ceppi di Staphylococcus aureus in termini di ceppi standard di riferimento e di ceppi clinici, sia sensibili alla meticillina (MSSA) che resistenti i (MRSA).
H3C
N O
N
O N O
R1
R2
A1-7a,b
R1R2
A1a H I
A1b F I
A2a H N
A2b F3
N3
A3a H NH(C=O)CH
A3b F3
NH(C=O)CH
A4a H3
NH(C=S)CH
A4b F3
NH(C=S)CH
A5a H3
pirazol-1-il
A5b F pirazol-1-il
A6a H imidazol-1-il
A6b F imidazol-1-il
A7a H 1,2,4-triazol-1-il
A7b F 1,2,4-triazol-1-il
Le attività antimicrobiche, riassunte nella Tabella 2, sono state determinate mediante il metodo "gold standard" della brodo microdiluizione, seguendo le raccomandazioni del Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI) (Vedasi Parte Sperimentale). Le concentrazioni minime inibenti (MIC) sono state espresse in valori µg/mL ed i test di vitalità cellulare sono stati eseguiti per valutare la tossicità antibatterica selettiva dei composti più attivi. Linezolid à ̈ stato usato come antibiotico di riferimento. Nel dettaglio i ceppi batterici saggiati sono: Staphylococcus aureus ATCC 29213, un ceppo clinico meticillino-sensibile di S. aureus (M923), S. aureus MU50 (meticillino-resistente – MRSA), e due ceppi clinici meticillinoresistenti 433 e F511. Tutti i ceppi saggiati risultavano essere linezolid-sensibili. Tra queste molecole le più attive, in forma racemica, si sono dimostrate le A4a e A4b.
Tabella 2
MIC (ï g/mL)
ATCC MSSA MRSA MRSA MRSA
Comp. A
29213 M923 MU50 433 F511 A1a >50 >50 50 25 50 A1b >50 >50 50 50 >50 A2a >50 >50 >50 >50 >50 A2b >50 >50 >50 >50 >50 A3a 12.5 6.25 6.25 1.6 12.5 A3b 12.5 6.25 6.25 1.6 12.5 A4a 3.13 1.6 <0.4 1.6 1.6 A4b 1.6 1.6 <0.4 0.8 1.6 A5a >50 >50 >50 >50 >50 A5b >50 >50 >50 >50 >50 A6a >50 >50 >50 >50 >50 A6b >50 >50 >50 >50 >50 A7a >50 >50 >50 >50 >50 A7b >50 >50 >50 >50 >50 Linezolid <0.4 3.13 0.8 1.6 3.13 I composti A3a, A3b, A4a, A4b, A1a, A1b corrispondono ai composti 15, 16, 22, 23, 148 e 149 della Tabella 1 Quattro dei quattordici composti in esame (cfr. tabella 2) hanno mostrato valori di MIC, sia contro ceppi di MSSA che ceppi di MRSA con potenza paragonabile o superiore a quella di linezolid. Inoltre, una migliore attività contro MSSA e MRSA rispetto a linezolid à ̈ stata mostrata dai derivati contenenti zolfo A4a e A4b, mentre i composti A3a, e A3b si sono rilevati meno attivi del linezolid, tranne che per il ceppo MRSA 433. Il paragone con il linezolid deve tener conto del fatto che i composti testati sono stati usati come miscela racemica, quindi l'attività antibatterica per A3a, A3b, A4a e A4b si presume sia sottostimata rispetto alla potenza dell’enantiomero puro più attivo.
Di altri composti (gruppo B), riportati sotto, sono state valutate le attività sia della miscela racemica che degli enantiomeri S e R isolati.
H3C
N O
N O N O
R1R2
B1-4a,b
R1R2
B1a H 1,2,3-triazol-1-il
B1b F 1,2,3-triazol-1-il
B2a H NCS
B2b F NCS
B3a H NH(C=S)NH
B3b F2
NH(C=S)NH2
B4a H NH(C=S)NHCH3
B4b F NH(C=S)NHCH3
Le attività antimicrobiche, riassunte nella Tabella 3, sono state determinate mediante il metodo "gold standard" della brodo microdiluizione, seguendo le raccomandazioni del Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI) (Vedasi Parte Sperimentale). Le concentrazioni minime inibenti (MIC) sono state espresse in valori µg/mL. Linezolid à ̈ stato usato come antibiotico di riferimento. Nel dettaglio i ceppi batterici saggiati sono: Staphylococcus aureus ATCC 29213, un ceppo clinico meticillino-sensibile di S. aureus (M923), S. aureus MU50 (meticillino-resistente – MRSA), e due ceppi clinici meticillino-resistenti 433 e F511. Tutti i ceppi saggiati risultavano essere linezolid-sensibili. Tra queste molecole le più attive, in forma racemica, si sono dimostrate le B4a e B4b, seguite da B1a e B1b con una discreta attività (Tabella 3).
Tabella 3
MIC (ï g/mL)
ATCC MSSA MRSA MRSA MRSA
Comp. B
29213 M923 MU50 433 F511 B1a 25 25 3,125 12,5 12,5 B1b 25 25 1,6 6,25 12,5 B2a >50 >50 >50 >50 50 B2b >50 >50 >50 >50 >50 B3a >50 >50 >50 >50 >50
B3b >50 >50 >50 >50 >50
B4a 6,25 6,25 1,6 3,125 6,25
B4b 6,25 6,25 1,6 3,125 6,25
Linezolid <0.4 3.125 0.8 1.6 3.125
Tra questi, i composti B4a e B4b (corrispondenti ai composti 106 e 107 della Tabella 1) hanno mostrato una attività molto simile a quella del linezolid su ceppi di S. aureus linezolid-sensibili.
In maniera del tutto sorprendente, gli stessi composti, risolti nei loro enantiomeri, hanno dimostrato un’efficacia dalle 4 alle 8 volte superiore al linezolid su ceppi di Staphylococcus spp. linezolidresistenti. I risultati sono riportati in Tabella 4. In un caso si à ̈ totalmente ribaltata la resistenza al linezolid in sensibilità . Di queste molecole le separazioni enantiomeriche hanno permesso di attribuire tale potenza all’enantiomero S, mentre l’R si dimostrava inattivo (vedi Tabella 4).
I composti B4b e B4a corrispondono alle miscele racemiche dei due composti B4b e B4a, i composti B4bS e B4bR e B4aS e B4aR sono gli enantiomeri S e R isolati.
Tabella 4
Viabilità cellulare (citotossicità )
Per valutare se l’effetto ottenuto su cellule batteriche era dovuto ad una tossicità selettiva o generale, à ̈ stato eseguito un saggio di vitalità in differenti tipi di linee cellulari eucariotiche, per selezionare le nuove molecole in base alla loro attività citotossica generale.
Saggio di citotossicitÃ
Gli effetti dei composti A4b, (composto 23 in Tabella 1) B4b (composto 107 Tabella 1) e B4a (composto 106 Tabella 1) e Linezolid sulla vitalità cellulare sono stati studiati in vitro in linee cellulari PK15 (epitelio di rene di maiale), HaCaT (cheratinociti umani) e HepG2 (carcinoma epatocellulare umano o epatoma) [17 19]. HepG2 e HaCaT sono state coltivate in terreno Dulbecco’s modified eagles medium (DMEM) mentre le cellule PK15 in DMEM/M199 (1:1). Tutti i terreni sono stati addizionati del 10% di siero bovino fetale (FBS) inattivato con il calore, L-glutammina alla concentrazione finale di 2mM, 100 unità /mL di penicillina streptomicina e 100 µg/mL di streptomicina. Le cellule sono state mantenute a 37°C in atmosfera con 5% CO2. Tutti i reagenti per le colture cellulari provengono da Euroclone (Pero, Italia).
La vitalità cellulare à ̈ stata valutata mediante il saggio MTT [20]. Brevemente, una soluzione di MTT [3-(4,5-Dimethythiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide] (5 mg/mL) à ̈ stata aggiunta ad ogni pozzetto alla concentrazione finale di 1.2 mM, e le cellule sono state incubate per 1 ora e 30 minuti a 37°C. Dopo aver eliminato la soluzione di MTT, la reazione à ̈ stata bloccata aggiungendo etanolo al 90%. Le cellule sono state risospese e centrifugate 10 minuti a 800 x g. L’assorbanza à ̈ stata misurata utilizzando uno spettrofotometro multifunzione Victor3 (Perkin Elmer, Turku, Finlandia) alla lunghezza d’onda di 570 nm. I risultati rappresentano la media ± S.E. di 3 esperimenti separati eseguiti in triplo.
Analisi statistica
La significatività statistica à ̈ stata ottenuta con il test Student's t rispetto ai controlli * = p <0.05, ** = p <0.001. I dati sono medie ± D.S. di tre esperimenti separati condotti in triplicato.
Tutte le linee cellulari analizzate sono state sottoposte a trattamento con concentrazioni crescenti (5-400 µg/mL) di A4b, e linezolid utilizzato come molecola di riferimento. Inoltre come ulteriore controllo le cellule sono state trattate con DMSO, adoperato come solvente.
La molecola A4b ha indotto una moderata riduzione della vitalità (meno del 10%) nella linea cellulare PK15, con significatività statistica alle concentrazioni 25 (P<0.01), 50 (P<0.05) e 200 µg/mL (P<0.05) rispettivamente (Figura 2). Questo andamento à ̈ comparabile a quello ottenuto con il linezolid alle stesse concentrazioni.
La riduzione della vitalità cellulare provocata dalla molecola A4b à ̈ risultata poco più evidente nella linea cellulare HaCaT, raggiungendo livelli di mortalità statisticamente significativi rispetto ai valori ottenuti con linezolid solo alla concentrazione di 400 µg/mL (P<0.01; Figura 3).
Le cellule HepG2 hanno mostrato una riduzione della viabilità a partire da 50 µg/mL della sostanza A4b (Figura 4).
Sono stati poi valutati in vitro gli effetti delle molecole B4b e B4a sulla vitalità cellulare sulla linea cellulare di epatoma umano, HepG2 e confronto con citotossicità indotta dal linezolid (controllo negativo). Le cellule sono coltivate in terreno Dulbecco’s modified eagles medium (DMEM) addizionato del 10% di siero bovino fetale (FBS) inattivato con il calore, L-glutammina alla concentrazione finale di 2mM, 100 unità /mL di penicillina e 100 µg/mL di streptomicina. Le cellule sono mantenute a 37°C in atmosfera con 5% CO2. Trattamento citotossico: le cellule, piastrate alla densità di 40.000 cell/cm<2>e mantenute in coltura per due giorni, sono state sottoposte a trattamento per 48 ore con concentrazioni crescenti (25-100ï g/mL) di entrambi gli enantiomeri delle sostanze B4b e B4a.
La vitalità cellulare à ̈ stata valutata mediante saggio PrestoBlue® Cell Viability Reagent, una soluzione contenente resazurina che permea nelle cellule e ne sfrutta il potere riducente quando sono vive e metabolicamente attive. Brevemente, la soluzione PrestoBlue® viene somministrata direttamente al terreno delle cellule in coltura seguendo le istruzioni dell’industria che ha fornito il prodotto. Le cellule sono incubate per 1 ora a 37°C, tempo in cui la soluzione PrestoBlue®, metabolizzata dalle cellule vive vira la colorazione da blu al rosso. L’assorbanza à ̈ misurata utilizzando uno spettrofotometro multifunzione Victor3 (Perkin Elmer, Turku, Finland) alla lunghezza d’onda di 570 nm. I risultati ottenuti e rappresentati in grafico corrispondono alla media ± S.E. di esperimenti separati eseguiti in triplo.
La linea cellulare HepG2 à ̈ stata sottoposta a trattamento con concentrazioni crescenti (25-100 µg /mL) di entrambi gli enantiomeri delle molecole B4b e B4a. Il linezolid à ̈ utilizzato come molecola di riferimento solo alla concentrazione finale di 100 µg/mL. Inoltre come ulteriore controllo le cellule sono trattate anche con DMSO 0,9%, adoperato come solvente delle sostanze.
Entrambi gli enantiomeri della molecola B4b hanno indotto una moderata riduzione della vitalità ( del 12%) nella linea cellulare HepG2 a tutte le concentrazioni testate (Figura 5).
L’enantiomero S della molecola B4a ha un lieve effetto citotossico concentrazione-indipendente sulle cellule HepG2 (evidente solo a 25 µg/mL), mentre l’enantiomero R non determina una riduzione apparente della vitalità cellulare. Le cellule HepG2, come atteso, sono soggette ad una mortalità del 20% dopo trattamento con 100 µg /mL di linezolid.
Sintesi dei composti
I punti di fusione sono stati determinati tramite un apparato Reichart-Thermovar hotstage. Gli spettri IR (Nujol) sono stati registrati con uno Shimadzu FTIR-8300; GLi spettri NMR sono stati registrati con un spettrometro Bruker 300 Avance utilizzando TMS come standard interno. Le separazioni cromatografiche sono state effettuate con gel di silice (0.040–0.063 mm) e miscele di acetato d’etile ed etere di petrolio (40–60 °C) in varie proporzioni. La purezza di tutti i composti à ̈ stata determinata tramite NMR e HPLC e in tutti i casi si à ̈ rivelata maggiore del 95%. Le separazioni delle miscele racemiche sono state effettuate tramite HPLC con fase stazionaria chirale (Daicel, Chiralpak-IA), utilizzando esano-iPrOH (70:30) come fase mobile, impiegando un flusso di 1 mL/min. In ogni caso si ottiene un ee>99%.
I composti di maggiore interesse:
A1a (composto 148 tabella 1), A1b (composto 149 tabella 1), A3a (composto 15 tabella 1), A3b (composto 16 tabella 1), A4a (composto 22 tabella 1), A4b (composto 23 tabella 1), B1a (composto 155 tabella 1), B1b (composto 156 tabella 1), B4a (composto 106 tabella 1), B4b (composto 107 tabella 1); riportati in tabella 2 (gruppo A) e 3 (gruppo B) e i relativi intermedi 1-6, sono stati ottenuti secondo le metodologie generali riportate negli schemi 1 e 2, secondo le specifiche di seguito indicate e riassunte nello schema 3.
O H3C
a: R H3C NH2Cl 1) K2CO3/acetone N
= H N
b: R1
1= F N
OH R12)ï „ O F R1
1 2a,b3a,b H2N K
H3C2CO3
NOO O H3C
N
N O N O O O O N O
R N
1DMAP /MeCNR1<H>5a,b4a,b
I2DCM
H3C
N N H3C N
N O N
O N O NH N O
O
R1N O
I R1N A1a,b NNB1a,b
H3C NaN3DMF
N N O O N O
R1
A2a,b N3
Ph
H3C3P THF H3C
N
N O N
O N O
N O CH3NCS O
R1TEA/THF N O NH2R1HN 6a,b B4a,b S NH CH3COCl Py/DCM
H3C
N H3C
N
N O O
O LR N
N O O N O
R1H HF R1H A3a,b N T
<O>A4a,b N<S>
Schema 3
Procedura generale per la preparazione dei composti 3a,b
Ad una soluzione di idrossilammina cloridrato (1.00 g, 14.4 mmol) ed NaOH (0.57 g, 14.4 mmol) in acqua (5 mL) vengono aggiunti 15 mL di CH3CN nell’arco di 15 minuti. La miscela di reazione viene lasciata ad agitare a temperatura ambiente per 24 ore. Il solvente viene rimosso a pressione ridotta ed il residuo trattato con etanolo; la sospensione risultante viene filtrate ed il solvente rimosso a pressione ridotta, fornendo 1.659 g di acetammidossima 1 (77%). Ad una soluzione di 1 (1.00 g; 13.5 mmol) in Acetone (35 mL) contenente anche K2CO3(2.05 g, 14.8 mmol) viene aggiunto 4-fluorobenzoil cloruro (2a) o 2,4-difluorobenzoil cloruro (2b) (14.8 mmol). La miscela viene posta sotto agitazione a temperature ambiente per 90 minuti, dopo i quali il solvente viene rimosso a pressione ridotta. Il residuo viene trattato con acqua ed il precipitato viene raccolto per filtrazione. La O-acilammidossima ottenuta, senza ulteriori purificazioni, viene scaldata a 130°C. per 90 minuti. in tubo chiuso. Il residuo ottenuto viene cromatografato fornendo i corrispondenti 1,2,4-ossadiazoli 3a e 3b.
3-metil-5-(4’-fluorofenil)-1,2,4-ossadiazolo (3a): Resa (72 %); Pf 80.0-81.0°C;<1>H NMR (300 MHz; CDCl3) Î ́ 2.45 (s, 3H, Me); 7.16-7.23 (m, 2H, Ar); 8.08-8.14 (m, 2H, Ar). Anal. Found (calc) for C9H7FN2O (%): C, 60.65 (60.67); H, 3.90 (3.96); N, 15.70 (15.72).
3-metil-5-(2’,4’-difluorofenil)-1,2,4-ossadiazolo (3b): Resa (72 %); Pf 57.0-60.0°C;<1>H-NMR (300 MHz; CDCl3) Î ́ 2.46 (s, 3H, Me); 6.95 7.07 (m, 2H, Ar); 8.04-8.14 (m, 1H, Ar). Anal. Found (calc) for C9H6F2N2O (%): C, 55.15 (55.11); H, 3.10 (3.08); N, 14.25 (14.28).
Preparazione della N-allil-4-(3’-metil-1,2,4-ossadiazol-5’-il)-anilina 4a.
Il composto 3a (0.61g; 3.43 mmol) viene solubilizzato in allilammina (3.0 mL; 2.28 g; 40.0 mmol) in presenza di K2CO3(2.00 g; 14.5 mmol), e riscaldato a 60°C per 8 giorni. La miscela di reazione viene trattata con acqua ed estratta con EtOAc. La fase organica viene seccata su Na2SO4anidro, filtrata ed il solvente rimosso. Il residuo viene cromatografato fornendo il composto 4a: Resa (54%); Pf 63.9-65.5°C; IR (Nujol) 3335 (NH), 1607 (C=N) cm<-1>;<1>H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 2.31 (s, 3H, Me); 3.76-3.79 (m, 2H, CH2); 5.12 (dd, 1H, J1= 10.5 Hz, J2= 1.8 Hz, -CH=CH2); 5.22 (dd, 1H, J1= 17.1 Hz, J2= 1.8 Hz, -CH=CH2); 5.82-5.93 (m, 1H, -CH=CH2); 6.68 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Ar); 6.87 (t, 1H, J = 5.7 Hz, NH, exch. with D2O); 7.76 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Ar). Anal. Found (calc) for C12H13N3O (%): C, 66.95 (66.96); H, 6.10 (6.09); N, 19.45 (19.52).
Preparazione della N-allil-3-fluoro-4-(3’-metil-1,2,4-ossadiazol-5’-il)-anilina (4b)
Ad una soluzione di 3b (0,86g; 4.38 mmol) in DMF (2.0 mL) viene aggiunta allilammina (1.64 mL; 1.25 g; 22.0 mmol). La miscela di reazione viene posta sotto agitazione per 2 giorni a temperatura ambiente. La miscela di reazione viene trattata con acqua ed estratta con EtOAc. La fase organica viene seccata su Na2SO4anidro, filtrata ed il solvente rimosso. Il residuo viene cromatografato fornendo il composto 4b: Resa (49%); Pf 57.9-59.9°C; IR (Nujol) 3335 (NH), 1626 (C=N) cm<-1>;<1>H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 2.34 (s, 3H, Me); 3.77-3.81 (m, 2H, CH2); 5.13 (dd, 1H, J1= 13.2 Hz, J2= 1.2 Hz,-CH=CH2); 5.23 (dd, 1H, J1= 17.4 Hz, J2= 1.2 Hz,-CH=CH2); 5.81-5.93 (m, 1H,-CH=CH2); 6.46 (dd, 1H, J1= 14.4 Hz, J2= 1.8 Hz, Ar); 6.56 (dd, 1H, J1= 8.7 Hz, J2= 1.8 Hz, Ar); 7.17-7.21 (bs, 1H, NH, exch. with D2O); 7.72-7.77 (m, 1H, Ar). Anal. Found (calc) for C12H12FN3O (%): C, 61.80 (61.79); H, 5.10 (5.19); N, 18.15 (18.02).
Procedura Generale per la sintesi dei composti 5a,b
Il composto 4 (2.15 mmol) viene solubilizzato in CH3CN (25 mL); vengoni quindi aggiunti 4-dimetilaminopiridina (0.29 g; 2.36 mmol) e di-(t-butil)-dicarbonato (0.51 g; 2.36 mmol) e la reazione viene posta sotto agitazione a temperatura ambiente fino scomparsa del composto 4 (via TLC). Il solvente viene rimosso a pressione ridotta ed il residuo ottenuto cromatografato fornendo il corrispondente composto 5a o 5b.
tert-butil N-allil-(4-(3’-metil-1,2,4-ossadiazol-5’-il)-fenil)-carbammato (5a): Resa (73%); olio; IR (Nujol) 1711 (NCO2), 1614 (C=N) cm<-1>;<1>H-NMR (300 MHz; CDCl3) Î ́ 1.27 (s, 9H, t-Bu); 2.25 (s, 3H, Me); 4.10 (d, 2H, J = 5.1 Hz, CH2); 4.95-4.97 (m, 1H,-CH=CH2); 4.99-5.01 (m, 1H,-CH=CH2); 5.67-5.78 (m, 1H,-CH=CH2); 7.23 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Ar); 7.84 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Ar). Anal. Found (calc) for C17H21N3O3(%): C, 64.70 (64.74); H, 6.80 (6.71); N, 13.35 (13.32).
tert-butil N-allil-(3-fluoro-4-(3’-metil-1,2,4-ossadiazol-5’-il)-fenil)-carbammato (5b): Resa (72%); olio; IR (Nujol) 1713 (NCO2), 1615 (C=N) cm<-1>;<1>H-NMR (300 MHz; CDCl3) Î ́ 1.53 (s, 9H, t-Bu); 2.53 (s, 3H, Me); 4.36 (d, 2H, J = 5.1 Hz, CH2); 5.21-5.28 (m, 2H, -CH=CH2); 5.91-6.02 (m, 1H,-CH=CH2); 7.28-7.36 (m, 2H, Ar); 8.02-8.08 (m, 1H, Ar).Anal. Found (calc) for C17H20FN3O3(%): C, 61.25 (61.25); H, 6.10 (6.05); N, 12.65 (12.61).
Procedura Generale per la sintesi dei composti A1a,b
Ad una soluzione del composto 5 (1.70 mmol) in CH2Cl2(10 mL) viene aggiunto I2(1.29 g; 5.10 mmol). La soluzione viene agitata a temperatura ambiente per 24 ore, dopo le quali la soluzione viene lavata con una soluzione satura di Na2S2O3; la fase organica viene seccata su Na2SO4anidro, filtrata ed il solvente rimosso. Il residuo viene cromatografato fornendo i composti A1a o A1b.
3-(4’-(3’’-metil-1,2,4-ossadiazol-5’’-il)-fenil)-5-(iodometil)-ossazolidin-2-one (A1a): Resa (89%); Pf 145.0-147.0 °C; IR (Nujol) 1763 (NCO2), 1618 (C=N) cm<-1>;<1>H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 2.47 (s, 3H, Me); 3.62-3.73 (m, 2H, CH2-I); 3.80 (dd, 1H, J1= 9.3 Hz, J2= 6.0 Hz, C4-H); 4.34 (dd, 1H, J1= 9.3 Hz, J2= 9.0 Hz,C4-H); 4.81-4.90 (m, 1H, C5-H); 7.88 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Ar); 8.17 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Ar).Anal. Found (calc) for C13H12IN3O3(%): C, 40.55 (40.54); H, 3.15 (3.14); N, 10.85 (10.91).
3-(3’-fluoro-4’-(3’’-metil-1,2,4-ossadiazol-5’’-il)-fenil)-5-(iodometil)-ossazolidin-2-one (A1b): Resa (76%); Pf 148.0-149.0 °C; IR (Nujol) 1743 (NCO2), 1637 (C=N) cm<-1>;<1>H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́2.48 (s, 3H, Me); 3.61-3.72 (m, 2H, CH2-I); 3.81 (dd, 1H, J1= 9.6 Hz, J2= 6.0 Hz, C4-H); 4.33 (dd, 1H, J1= 9.6 Hz, J2= 9.0 Hz, C4-H); 4.83-4.93 (m, 1H, C5-H); 7.68 (dd, 1H, J1= 8.7 Hz, J2= 2.1 Hz, Ar); 7.80 (dd, 1H, J1= 13.8 Hz, J2= 2.1 Hz, Ar); 8.16 (dd, 1H, J1= 8.7 Hz, J2= 8.5 Hz, Ar).Anal. Found (calc) for C13H11FIN3O3(%): C, 38.75 (38.73); H, 2.55 (2.75); N, 10.35 (10.42).
Procedura Generale per la sintesi dei composti A2a,b
Ad una soluzione di composto A1 (0.75 mmol) in DMF (6 mL) viene aggiunta NaN3(0.39 g; 6.00 mmol). La miscela di reazione viene trattata con acqua ed estratta con EtOAc. La fase organica viene seccata su Na2SO4anidro, filtrata ed il solvente rimosso. Il residuo viene cromatografato fornendo il corrispondente composto A2a o A2b.
3-(4’-(3’’-metil-1,2,4-ossadiazol-5-il)-fenil)-5-(azidometil)-ossazolidin-2-one (A2a): Resa (94%); Pf 133.9-135.0 °C; IR (Nujol) 2095 (N3), 1765(NCO2), 1727(NCO2), 1618 (C=N) cm<-1>;<1>H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 2.46 (s, 3H, Me); 3.75-3.88 (m, 2H, CH2-N3); 3.92 (dd, 1H, J1= 9.3 Hz, J2= 6.0 Hz, C4-H); 4.28 (t, 1H, J = 9.3 Hz, C4-H); 4.96-5.03 (m, 1H,C5-H); 7.86 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Ar); 8.16 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Ar). Anal. Found (calc) for C13H12N6O3(%): C, 52.05 (52.00); H, 4.10 (4.03); N, 27.85 (27.99).
3-(3’-fluoro-4’-(3’’-metil-1,2,4-ossadiazol-5-il)-fenil)-5-(azidometil)-ossazolidin-2-one (A2b): Resa (99%); Pf 126.2-127.7 °C; IR (Nujol) 2107 (N3), 1758 (NCO2), 1743 (NCO2), 1630 (C=N) cm<-1>;<1>H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 2.41 (s, 3H, Me); 3.69-3.82 (m, 2H, CH2-N3); 3.86 (dd, 1H, J1= 9.3 Hz, J2= 6.0 Hz,C4-H); 4.21 (t, 1H, J = 9.3 Hz,C4-H); 4.91-4.99 (m, 1H,C5-H); 7.60 (dd, 1H, J1= 9.0 Hz, J2= 1.8 Hz, Ar); 7.72 (dd, 1H, J1= 13.5 Hz, J2= 1.8 Hz, Ar); 8.08-8.14 (m, 1H, Ar).Anal. Found (calc) for C13H11FN6O3(%): C, 49.10 (49.06); H, 3.50 (3.48); N, 26.45 (26.41).
Procedura Generale per la sintesi dei composti 6a,b
Ad una soluzione del composto A2 (0.45 mmol) in THF (15 mL) viene aggiunta PPh3(0.16 g; 0.60 mmol). La soluzione viene agitata per 90 minuti, passati i quali vengono aggiunti 100 Î1⁄4l di acqua e la miscela posta a riflusso per 4 ore. Il THF viene rimosso a pressione ridotta ed il residuo risultante viene trattato con HCl diluito ed estratto con EtOAc. Alla fase acquosa viene quindi aggiunto NaOH (pH~9), e nuovamente il tutto estratto con EtOAc; la fase organica viene seccata su Na2SO4anidro, filtrata ed il solvente rimosso. Il residuo viene cromatografato fornendo il corrispondente composto 6a o 6b.
3-(4’-(3’’-metil-1,2,4-ossadiazol-5-il)-fenil)-5-(amminometil)-ossazolidin-2-one (6a): Resa (66%); Pf 139.3-141.3 °C; IR (Nujol) 3390 (NH), 3361 (NH), 1748 (NCO2), 1616 (C=N) cm<-1>;<1>H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́2.22 (bs, 2H, NH2, exch. with D2O); 2.39 (s, 3H, Me); 2.77-2.91 (m, 2H, CH2-NH2); 3.94 (dd, 1H, J1= 9.0 Hz, J2= 6.3 Hz, C4-H); 4.13 (t, 1H, J = 9.0 Hz, C4-H); 4.61-4.70 (m, 1H,C5-H); 7.80 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Ar); 8.09 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Ar). Anal. Found (calc) for C13H14N4O3(%): C, 56.90 (56.93); H, 5.15 (5.14); N, 20.45 (20.43).
3-(3’-fluoro-4’-(3’’-metil-1,2,4-ossadiazol-5-il)-fenil)-5-(amminometil)-ossazolidin-2-one (6b): Resa (88%); Pf 137.0-140.0 °C; IR (Nujol) 3372 (NH), 1743 (NCO2), 1630(C=N) cm<-1>;<1>H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́2.21 (bs, 2H, NH2, exch. with D2O); 2.41 (s, 3H, Me); 2.77-2.91 (m, 2H, CH2-NH2); 3.93 (dd, 1H, J1= 9.3 Hz, J2= 6.3 Hz, C4-H); 4.13 (t, 1H, J = 9.0 Hz,C4-H); 4.63-4.71 (m, 1H,C5-H); 7.60 (dd, 1H, J1= 9.0 Hz, J2= 2.1 Hz, Ar); 7.73 (dd, 1H, J1= 10.8 Hz, J2= 2.1 Hz, Ar); 8.08-8.14 (m, 1H, Ar).Anal. Found (calc) for C13H13FN4O3(%): C, 53.40 (53.42); H, 4.45 (4.48); N, 19.25 (19.17).
Procedura Generale per la sintesi dei composti A3a,b
Cloruro di acetile (40 l; 44 mg; 0.56 mmol) viene aggiunto ad una soluzione del composto 8 (0.28 mmol) in CH2Cl2(3 mL) e piridina (1 mL; 0.97 g; 12.3 mmol). La soluzione viene posta ad agitare a temperatura ambiente per 30 minuti, dopo i quali il solvent viene rimosso ed il residuo trattato con HCl 1M (20 mL) ed estratto con EtOAc; la fase organica viene seccata su Na2SO4anidro, filtrata ed il solvente rimosso. Il residuo viene cromatografato fornendo il corrispondente composto A3a o A3b.
3-(4’-(3’’-metil-1,2,4-ossadiazol-5-il)-fenil)-5-(N-acetilamminometil)-ossazolidin-2-one (A3a): Resa (58%); Pf 214.0-216.0 °C; IR (Nujol) 3257 (NH), 1751(NCO2), 1646 (amide),1616 (C=N) cm<-1>;<1>H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 1.89 (s, 3H, COMe); 2.46 (s, 3H, Me); 3.50 (t, 2H, J = 5.7 Hz, CH2-NHCOMe); 3.88 (dd, 1H, J1= 9.0 Hz, J2= 6.6 Hz,C4-H); 4.25 (t, 1H, J = 9.0 Hz,C4-H); 4.79-4.87 (m, 1H,C5-H); 7.84 (d, 2H, J = 8.7 Hz, Ar); 8.16 (d, 2H, J = 8.7 Hz, Ar); 8.32 (t, 1H, J = 5.7 Hz, NH, exch. with D2O);<13>C-NMR (75 MHz; DMSO-d6) Î ́ 11.4, 22.6, 41.5, 47.2, 72.0, 118.1, 128.9, 142.6, 154.1, 167.7, 170.2, 174.5. Anal. Found (calc) for C15H16N4O4(%): C, 56.95 (56.96); H, 5.05 (5.10); N, 17.85 (17.71).
3-(3’-fluoro-4’-(3’’-metil-1,2,4-ossadiazol-5-il)-fenil)-5-(N-acetilamminometil)-ossazolidin-2-one (A3b): Resa (62%); Pf 184.0-186.0 °C; IR (Nujol) 3343 (NH), 1751 (NCO2), 1666 (amide), 1628 (C=N) cm<-1>;<1>H-NMR (300 MHz; DMSO-d6) Î ́ 1.89 (s, 3H, COMe); 2.48 (s, 3H, Me); 3.50 (t, 2H, J = 5.4 Hz, CH2-NHCOMe); 3.88 (dd, 1H, J1= 9.3 Hz, J2= 6.3 Hz, C4-H); 4.25 (t, 1H, J = 9.0 Hz, C4-H); 4.81-4.88 (m, 1H, C5-H); 7.64 (dd, 1H, J1= 9.0 Hz, J2= 1.8 Hz, Ar); 7.77 (dd, 1H, J1= 13.8 Hz, J2= 1.8 Hz, Ar); 8.15-8.21 (m, 1H, Ar), 8.31 (m, 1H, NH, exch. with D2O);<13>C-NMR (75 MHz; DMSO-d6) Î ́ 11.32, 22.6, 41.5, 47.3, 72.2, 105.7 (d, JC-F= 32 Hz), 106.2 (d, JC-F= 14 Hz), 114.1, 131.4, 144.3 (d, JC-F= 14 Hz), 153.9, 160.4 (d, JC-F= 305 Hz), 167.5, 170.2, 171.6.Anal. Found (calc) for C15H15FN4O4(%): C, 53.90 (53.89); H, 4.65 (4.52); N, 16.65 (16.76).
Procedura Generale per la sintesi dei composti A4a,b
Ad una soluzione di composto A3 (0.49 mmol) in THF (14 mL) viene aggiunto il reagente di Lawesson (0.2 g; 0.49 mmol). La miscela viene posta a riflusso per 2 ore, passate le quali il solvente viene rimosso a pressione ridotta. Il residuo viene cromatografato fornendo il corrispondente composto A4a o A4b.
3-(4’-(3’’-metil-1,2,4-ossadiazol-5-il)-fenil)-5-(N-tioacetilamminometil)-ossazolidin-2-one (A4a): Resa (77%); Pf 199.4-201.0°C; IR (Nujol) 3217 (NH), 1721 (NCO2), 1618(tioammide) cm<-1>;<1>H-NMR (300MHz; DMSO-d6) Î ́ 2.47 (s, 3H, Me); 2.51 (s, 3H, CSMe); 3.95-4.03 (m, 3H); 4.28-4.34 (m, 1H, C4-H); 5.01-5.11 (m, 1H, C5-H); 7.85 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Ar); 8.18 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Ar); 10.45 (bs, 1H, NH, exch. with D2O).Anal. Found (calc) for C15H16N4O3S (%): C, 54.15 (54.20); H, 4.85 (4.85); N, 16.90 (16.86).
3-(3’-fluoro-4’-(3’’-metil-1,2,4-ossadiazol-5-il)-fenil)-5-(N-tioacetilamminometil)-ossazolidin-2-one (A4b): Resa (93%); Pf 166.5-167.7°C; IR (Nujol) 3262 (NH), 1746 (NCO2),1633(thioamide) cm<-1>;<1>H-NMR (300MHz; DMSO-d6)Î ́ 2.48 (s, 3H, Me); 2.51 (s, 3H, CSMe); 3.94-4.00 (m, 3H); 4.28-4.34 (m, 1H, C4-H); 5.04-5.12 (m, 1H,C5-H); 7.65 (dd, 1H, J1= 9 Hz, J2= 1.8 Hz, Ar); 7.78 (dd, 1H, J1= 13.5 Hz, J2= 1.8 Hz, Ar); 8.16-8.22 (m, 1H, Ar); 10.45 (bs, 1H, NH exch. with D2O).Anal. Found (calc) for C15H14FN4O3S (%): C, 51.35 (51.42); H, 4.30 (4.32); N, 16.05 (15.99).
Procedura generale per la preparazione dei composti B1a,b
In un tubo di vetro, a 0.45 mmol di composto A1a o A1b, viene aggiunto 1,2,3-triazolo (0.124 g; 1.8 mmol). La miscela viene posta a riflusso fino a scomparsa del reagente iniziale (TLC). Il residuo viene cromatografato fornendo il corrispondente derivato B1a o B1b.
((3-(4-(3-metil-1,2,4-ossadiazol-5-il)fenil)-ossazolidin-2-on-5-il)metil)-1H-1,2,3-triazolo (B1a): Resa (73%); Pf 208-210 °C; IR (Nujol) Î1⁄2 1751 cm<-1>;<1>H-NMR (300MHz; CDCl3) Î ́ 2.46 (s, 3H), 4.03 (dd, J1= 6.3 Hz, J2= 9.3 Hz, 1H), 4.25 (dd, J1= 9.3 Hz, J2= 9.0 Hz, 1H), 4.82-4.83 (m, 2H), 5.08-5.14 (m, 1H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H); Anal. Found (calc) for C15H14N6O3(%): C, 55.30 (55.21); H, 4.39 (4.32); N, 25.69 (25.75). ((3-(3-fluoro-4-(3-metil-1,2,4-ossadiazol-5-il)fenil)-ossazolidin-2-on-5-il)metil)-1H-1,2,3-triazolo (B1b): Resa (64%); Pf 176.2-177.8 °C; IR (Nujol) Î1⁄2 1751 cm<-1>;<1>H-NMR (300MHz; CDCl3) Î ́ 2.48 (s, 3H), 4.03 (dd, J1= 9.3 Hz, J2= 6.0 Hz, 1H), 4.25 (dd, J1= 9.6 Hz, J2= 9.0 Hz, 1H), 4.82-4.83 (m, 2H), 5.15-5.30 (m,1H), 7.27 (dd, J1= 8.3 Hz, J2= 1.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J1= 12.6 Hz, J2= 1.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.02 (t, J = 8.3 Hz, 1H); Anal. Found (calc) for C15H13FN6O3(%): C, 52.37 (52.33); H, 3.85 (3.81); N, 24.47 (24.41).
Procedura generale per la preparazione dei composti B4a,b
Ad una soluzione di ammina 8 (0.55 mmol) in THF (5 mL) viene aggiunto CH3NCS (0.041 mL; 0.60 mmol) e trietilammina (0.084 mL; 0.60 mmol). La soluzione viene posta sotto agitazione per 3 ore a temperatura ambiente. Il solvente viene rimosso a pressione ridotta ed il residuo cromatografato, fornendo i composti B4a o B4b.
1-((3-(4-(3-metil-1,2,4-ossadiazol-5-il)fenil)-ossazolidin-2-one-5-il)metil)-3-metiltiourea (B4a): Resa (80%); Pf 189.4-191.8 °C; IR (Nujol) Î1⁄2 3364, 1732 cm<-1>;<1>H-NMR (300MHz; CDCl3) Î ́ 2.39 (s, 3H), 2.82 (bs, 3H), 3.82-4.00 (m, 3H), 4.20 (dd, J1= 8.7 Hz, J2= 6.0 Hz, 1H), 4.91 (bs, 1H), 7.77-7.80 (m, 3H), 8.09 (d, J = 6.9 Hz, 2H); Anal. Found (calc) for C15H17N5O3S (%): C, 51.91 (51.86); H, 5.00 (4.93); N, 20.20 (20.16).
1-((3-(3-fluoro-4-(3-metil-1,2,4-ossadiazol-5-il)fenil)-ossazolidin-2-one-5-il)metil)-3-metiltiourea (B4b): Resa (88%); Pf 170.7-172.4 °C; IR (Nujol) Î1⁄2 3370, 1739 cm<-1>;<1>H-NMR (300MHz, DMSO) Î ́ 2.48 (s, 3H), 2.89 (bs, 3H), 3.89-4.07 (m, 3H), 4.24-4.30 (m, 1H), 4.89 (bs, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.79 (dd, J1= 13.5 Hz, J2= 2.1 Hz, 2H), 8.20 (t, J = 9.0 Hz, 2H); Anal. Found (calc) for C15H16FN5O3S (%): C, 49.21 (49.31); H, 4.35 (4.41); N, 19.10 (19.17).
REFERENZE
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Masserini, Mol. Cell. Neurosci.2009, 42, 75-80.
Claims (19)
- RIVENDICAZIONI 1. Composti aventi formula generale (I): R R2Z R3O Y X N O R1 R4R5 Formula (I) in forma di miscela racemica o di miscela arricchita in uno degli enantiomeri o di enantiomero puro, dove: X, Y, Z sono indipendentemente l’un dall’altro: CH, O, N, S, a condizioni che vi siano almeno due eteroatomi; R= H, F, Cl, Br, I, (C1-C3)alchile (metil, etil, n-propil, iso-propil), (C3-C6)ciclo-alchile, arile, etero-arile, NH2, OH, SH, NHR6, N(R6)2, OR6con R6= (C1-C3)alchile, (C3-C6)ciclo-alchile, arile, eteroarile, (C1-C4)acile; R1-4= indipendentemente H o F o Cl o Br; R5= -NH2, -OH; -NHC(X)CH3con X= O o S; -NHC(X)CH2Z con X= O, S e Z= F, Cl; -NHC(X)CHZ2con X= O, S, Z= F, Cl; -NHC(X)CZ3con X= O, S, Z= F, Cl; -NHC(X)NHR7con X= O, S, R7= H, (C1-C3)alchile, (C3-C6)ciclo-alchile, arile, (etero)arile, (C1-C3)acile. oppure azoli N-sostituiti quale 1,2,3-triazolo per uso nel trattamento di infezioni da batteri Gram-positivi.
- 2. Composti secondo la rivendicazione 1 aventi formula generale (II) R R2 N R3O N O N O R1 R4R5 Formula (II) in forma di miscela racemica o di miscela arricchita in uno degli enantiomeri o di enantiomero puro dove: R= H, F, Cl, Br, I, C1-C3 alchile (metil, etil, n-propil, iso-propil), C3-C6 ciclo-alchile, arile, etero-arile, NH2, OH, SH, NHR6, N(R6)2, OR6con R6= C1-C3 alchile, C3-C6 ciclo-alchile, arile, eteroarile, C1-C4 acile; R1-4= indipendentemente H o F ; R5= -NH2, -OH, -NCS, -NHC(X)CH3con X= O o S; -NHC(X)CH2Z con X= O, S, Z= F, Cl; -NHC(X)CHZ2con X= O, S, Z= F, Cl; -NHC(X)CZ3con X= O, S, Z= F, Cl; -NHC(X)NHR7con X= O, S, R7= H, C1-C3 alchile, C3-C6-ciclo-alchile, arile, (etero)arile, C1-C3-acile per uso nel trattamento di infezioni da batteri Gram-positivi.
- 3. Composti secondo la rivendicazione 2 in cui R Ã ̈ un resto metilico o etilico.
- 4. Composti secondo la rivendicazione 2 in cui almeno uno dei sostituenti R1, R2, R3o R4Ã ̈ un atomo di fluoro, mentre gli altri sono H.
- 5. Composti secondo la rivendicazione 2 in cui R5Ã ̈ scelto tra: NHC(=O)CH3, NHC(=S)CH3, -NHC(=O)CH2F, -NHC(=S)CH2F, -NHC(=O)CH2Cl, -NHC(=S)CH2Cl, -NHC(=S)NH2, NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHCH3, -NHC(=S)NHCH3, -NHC(=O)NHC2H5,-NHC(=S)NHC2H5, -NCS; 1,2,3 triazol-1-il.
- 6. Composti secondo la rivendicazione 2 scelti tra i composti in cui: R5 Ã ̈ NHC(=S)CH3e R Ã ̈ CH3; R5 Ã ̈ NHC(=S)NHCH3e R Ã ̈ CH3; R5 Ã ̈ NHC(=O)CH3e R Ã ̈ CH3; R5 Ã ̈ NHC(=S)NH2e R Ã ̈ CH3;
- 7. Composti secondo la rivendicazione 6 in cui R1 Ã ̈ F e R2, R3 e R4 sono H.
- 8. Composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 7 in forma di enantiomero S o di miscela arricchita in enantiomero S.
- 9. Composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 8 per uso nel trattamento di infezioni da batteri Gram-positivi multiantibiotico-resistenti.
- 10. Composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9 per uso nel trattamento di infezioni da Staphylococcus spp, enterococcus spp, Streptococcus spp, anche resistenti ad antibiotici.
- 11. Composti secondo la rivendicazioni 10 per uso nel trattamento di infezioni da Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus hominis, Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, anche resistenti ad uno o più degli antibiotici meticillina, vancomicina, penicillina, macrolidi, fluorochinoloni e linezolid.
- 12. Composizioni farmaceutiche comprendenti i composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8 come principi attivi ed un eccipiente farmaceuticamente accettabile
- 13. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 12 per uso orale in forma di compressa, capsula, sciroppo, soluzione o per uso parenterale in forma di soluzione acquosa o oleosa o emulsione o per uso topico in forma di pomata, crema, gel, soluzione, emulsione O/W o W/O, sospensione.
- 14. composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 12 o 13 per uso nel trattamento di infezioni da batteri Gram-positivi anche multiresistenti.
- 15. Procedimento di preparazione dei composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8 comprendente i passaggi indicati nello schema 1.
- 16. Procedimento secondo la rivendicazione 15 comprendente i passaggi indicati nello schema 2.
- 17. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 15 o 16 comprendente un passaggio di separazione degli enantiomeri S e R o di arricchimento della miscela racemica in uno degli enantiomeri.
- 18. Procedimento di preparazione delle composizioni farmaceutiche secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 12 a 14 comprendente il passaggio di miscelazione dei principi attivi con un eccipiente farmacologicamente accettabile.
- 19. Uso dei composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8 per la preparazione di un medicamento per il trattamento di infezioni da batteri Gram-positivi multi resistenti.
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