ITRM20130268A1 - Formulazioni oftalmiche acquose a base di azitromicina. - Google Patents

Formulazioni oftalmiche acquose a base di azitromicina.

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ITRM20130268A1
ITRM20130268A1 IT000268A ITRM20130268A ITRM20130268A1 IT RM20130268 A1 ITRM20130268 A1 IT RM20130268A1 IT 000268 A IT000268 A IT 000268A IT RM20130268 A ITRM20130268 A IT RM20130268A IT RM20130268 A1 ITRM20130268 A1 IT RM20130268A1
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cyclodextrin
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Danilo Aleo
Melina Cro
Sergio Mangiafico
Barbara MELILLI
Maria Grazia Saita
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Medivis S R L
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Description

FORMULAZIONI OFTALMICHE ACQUOSE A BASE DI AZITROMICINA
DESCRIZIONE
Campo dell’invenzione
La presente invenzione riguarda formulazioni oftalmiche acquose stabili a base di azitromicina. Più in particolare, l’invenzione concerne preparati per uso topico oftalmico in forma di collirio in soluzione acquosa contenenti come principio attivo l’azitromicina (o un suo sale farmacologicamente accettabile), solubilizzata e stabilizzata in presenza di ciclodestrine, e in particolare della β-ciclodestrina denominata solfobutiletere-βciclodestrina (SBE-β-CD). I preparati proposti presentano una stabilità, sia fisica che chimica, notevolmente elevata, che ne consente la conservazione a temperatura ambiente per il periodo di validità previsto per un prodotto farmaceutico commerciale.
Antefatto dell’invenzione
Come à ̈ noto, l’azitromicina à ̈ un antibiotico di semisintesi appartenente alla famiglia dei macrolidi, il cui capostipite à ̈ l’eritromicina, antibiotico naturale prodotto dalla fermentazione di Streptomyces erythraeus. Si definiscono in generale macrolidi un gruppo di molecole farmacologicamente attive contenenti un anello macrolidico, vale a dire un anello lattonico macrociclico (generalmente a 14-16 elementi) a cui possono essere collegati uno o più deossizuccheri. L’attività biologica di tali composti à ̈ legata alla loro capacità di inibire la biosintesi delle proteine batteriche.
La necessità di ottenere macrolidi più potenti e più stabili chimicamente dell’eritromicina à ̈ stata il motivo che ha condotto allo sviluppo dell’azitromicina (nel seguito indicata anche con l’acronimo AZM). La variazione chimica, consistente nella sostituzione di un gruppo chetonico con un gruppo metilamminico sull’anello lattonico dell’eritromicina, così da ottenere un composto ciclico con un atomo di azoto inserito nell’anello macrolidico, mostrato nella formula di struttura che segue:
Azitromicina (AZM)
ha migliorato il profilo chimico, farmacocinetico e microbiologico di questo macrolide rispetto all’eritromicina di partenza. I composti macrolidici di semisintesi che presentano la sostituzione citata, denominati azalidi, sono dotati di proprietà farmacocinetiche migliorate e di caratteristiche di stabilità maggiore rispetto ai macrolidi di partenza, ed à ̈ per questo che l’azitromicina trova attualmente più largo impiego rispetto all’eritromicina (Fiese, E.F., Steffen, S.H., Comparison of the acid stability of azithromycin and erythromycin A, J. Antimicrob. Chemother., Jan. 1990, Suppl A:39-47).
L’azitromicina mostra anche uno spettro di azione più ampio rispetto agli altri macrolidi, avendo un’attività antibatterica migliore sui Grampositivi ma estendendola anche ai batteri Gram-negativi. Alla luce di ciò essa à ̈ diventata il farmaco di elezione nel trattamento di infezioni dei tessuti molli provocate da Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Peptostreptococcus species, Streptococcus pyogenes, Streptococcus. agalactiae, streptococchi dei gruppi C, F e G, Ureaplasma urealyticum, Haemophilus influenzae, ecc.. Il profilo farmacocinetico viene potenziato rispetto a quello dell’eritromicina, poiché dopo somministrazione orale si ha una maggiore distribuzione intracellulare e una più lunga emivita plasmatica, consentendo in tal modo una sola somministrazione giornaliera (Gladue, R.P., In vitro and in vivo uptake of azithromycin (CP-62,993) by phagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at sites of infection, Antimicrob. Agents Chemother. Mar 1989, 33: 277-82; Ball, A.P. Azithromycin: an interim analysis, J. Int. Med. Res. Nov-Dec 1991, 19 (6):446-50.). Tutti questi fattori hanno contribuito al successo dell’azitromicina sull’eritromicina, facendo di tale principio attivo uno dei farmaci antibiotici più ampiamente venduti su scala mondiale.
Nonostante le sue eccellenti caratteristiche farmacocinetiche e il largo spettro di azione, ad oggi le vie di somministrazione utilizzate per la AZM sono state più che altro quella orale e quella parenterale. In commercio esistono numerosissimi preparati a base di AZM sotto forma di compresse, capsule, polveri per prodotti iniettabili e sospensioni orali, mentre per le applicazioni topiche oftalmiche l’azitromicina non ha trovato finora un uso comparabilmente ampio. Per il trattamento di patologie batteriche e tracomatose a carico della superficie oculare gli specialisti del settore non hanno avuto a disposizione, per un lungo tempo dopo l’introduzione della AZM in commercio (risalente ai primi anni ’80), un prodotto oftalmico per uso topico con tale principio attivo, e hanno dovuto ricorrere a terapie sistemiche orali per eradicare infezioni oculari e trattare patologie infettive come congiuntiviti batteriche, uveiti, ulcere superficiali e interstiziali, infezioni post-operatorie, cheratiti e blefariti (Andrews, V., Antibiotic treatment of ophthalmic infection: new developments, J. Hospital Infection 1995, 30: 268-274).
A tale proposito, à ̈ noto che la somministrazione per via topica oftalmica à ̈ preferibile a quella sistemica per evitare sia problemi di assorbimento sistemico, e quindi di tossicità, che l’insorgenza di farmacoresistenza. Questa necessità appare maggiormente impellente dopo l’allarme lanciato dalla FDA americana, nel marzo 2013, sull’uso sistemico dell’azitromicina in relazione a casi di insorgenza di aritmie cardiache. Inoltre, benché dalla letteratura sia noto che l’azitromicina in seguito a somministrazione orale raggiunge in concentrazioni significative la ghiandola lacrimale e la congiuntiva, i dati disponibili indicano che per raggiungere la MIC (Minimum Inhibitory Concentration) in seguito ad applicazione topica oftalmica à ̈ comunque necessario formulare l’AZM sistemica ad alte concentrazioni (Tabbara, K.F., Ocular level of azithromycin, Arch. Ophthalmol.
1998, 116 (12), 1625-1628; Kargioglu, Z.A., Pharmacokinetics of azithromycin in trachoma patients: serum and tear level, Ophthalmic Res. 1999, 31 (1), 47-52; I. Cochereau, I., Efficacy and safety of short duration azithromycin eye drops versus azithromycin single oral dose for the treatment of trachoma in children: a randomised, controlled, double-masked clinical trial, Br. J. Ophthalmol.2007, 91:667–672).
La carenza di preparati a base di AZM somministrabili per via topica oftalmica à ̈ da ricondurre alle caratteristiche chimico-fisiche della molecola azalidica stessa. Infatti, la letteratura scientifica e brevettuale descrive l’azitromicina come una molecola avente una scarsissima solubilità e una limitata stabilità chimica in mezzo acquoso, il quale à ̈ notoriamente considerato il veicolo per eccellenza dei preparati oftalmici. La farmacopea riporta che l’AZM à ̈ scarsamente solubile in acqua, mentre lo à ̈ in quasi tutti i solventi organici.
Il primo prodotto topico oftalmico a base di AZM per il trattamento di infezioni batteriche oculari à ̈ stato posto in commercio negli USA, su approvazione della FDA, nel 2007, con il nome commerciale Azasite<®>. Tale prodotto à ̈ basato su una serie di brevetti della InSite Vision Inc. licenziati alla società Inspire Pharmaceuticals Inc. (affiliata della Merck &Co.) e su un brevetto Pfizer, specificamente i brevetti US 6159458, US 6239113, US 6569443 e US 7056893 della InSite Vision e il brevetto US 6861411 della Pfizer.
Il primo di tali documenti si ricollega ad altri precedenti della stessa società (come il brevetto US 5192535), e riguarda la realizzazione di forme di rilascio oftalmiche basate su matrici di polimeri carbossilici moderatamente reticolati (polycarbophil), che consentono di ottenere una viscosità sufficientemente bassa per poter essere somministrati facilmente in forma di collirio, e che poi formano gel mucoadesivi nell’occhio, in modo da poter trattenere il farmaco veicolato nel sito di somministrazione per tempi prolungati. Il testo brevettuale si riferisce in modo particolare a principi attivi idrosolubili, e cita come esempio preferito la pilocarpina.
Il secondo e il terzo di tali documenti (che in effetti corrispondono ad un’unica domanda di brevetto internazionale, Pubbl. No. WO00/57866 della InSite Vision), riguardano l’applicazione degli insegnamenti dei precedenti brevetti della stessa titolare al caso specifico dell’azitromicina, principio attivo insolubile in acqua, che con sistemi di rilascio come quelli sopra menzionati può essere mantenuto in sospensione, stabile dal punto di vista fisico, nel veicolo polimerico. Il sistema polimerico di rilascio proposto dai brevetti InSite Vision citati à ̈ denominato commercialmente Durasite<®>(polycarbophil, edetato disodico, cloruro di sodio).
Il brevetto Pfizer su cui si basa il farmaco Azasite<®>, US 6861411, avente il titolo “Metodo per il trattamento di infezioni oculari con azitromicina†(corrispondente al brevetto europeo EP 0924789), ribadisce la potente attività antibatterica dell’azitromicina rispetto ad eritromicina, gentamicina o ad altri antibiotici oftalmici, che rende possibile attuare la terapia antibiotica con una singola somministrazione giornaliera piuttosto che le 4-6 dosi giornaliere richieste per gli altri antibiotici oftalmici. Le composizioni di azitromicina descritte hanno un titolo compreso dallo 0,5 al 2,5%, in cui l’azitromicina può essere formulata in una delle seguenti forme:
• soluzione isotonica a pH 7-8, in presenza di un opportuno tampone (in particolare tampone borato) e di un agente osmotizzante (in particolare glicerina);
• in forma dispersa in una matrice di vaselina bianca, paraffina liquida e lanolina per fornire pomate e unguenti;
• sospesa in un gel grazie all’uso di polimeri poliacrilici, quali i Carbopol.
Questa terza soluzione à ̈ quella realmente adottata nel prodotto farmaceutico oftalmico Azasite, mentre le altre due appaiono più che altro rappresentare delle possibilità teoriche, la prima a causa della sostanziale insolubilità in acqua dell’azitromicina, e la seconda a causa della scarsa compliance dei pazienti nei confronti di prodotti semisolidi oleosi come unguenti e pomate per applicazione oftalmica. È da notare che nel testo del documento non si fa alcun accenno a preparazioni commerciali che possano soddisfare i requisiti di stabilità, sia fisica che chimica, di un prodotto farmaceutico, in quanto si tratta di un brevetto confinato alla proposta generale del metodo terapeutico.
Il quarto brevetto USA della InSite Vision connesso al prodotto commerciale Azasite, il brevetto US 7056893 della InSite Vision, affronta infine il problema della stabilità del preparato a base di azitromicina, e propone un intervallo di pH tra 6,0 e 6,5, preferibilmente 6,3, in cui la molecola dell’AZM à ̈ più stabile. Gli studi di stabilità alla conservazione effettuati a 25°C e 4°C sono stati descritti per un periodo di 6 mesi, mentre per la stabilità a 40°C gli studi riportati sono fino a due mesi, e il titolo dell’AZM risulta intorno al 90% del suo valore iniziale per le formulazioni migliori, a pH 6,0 e 6,5.
Dalla tabella di stabilità, che può essere ricavata dal controllo del titolo delle formulazioni di AZM in Durasite<®>nei 6 mesi, si evince l’impossibilità di una conservazione a temperatura ambiente per tale prodotto, avendo la formulazione conservata a 25°C un titolo del 92% già dopo sei mesi. Tali risultati mettono in luce la necessità di una conservazione in condizioni refrigerate, in modo da poter rallentare le cinetiche di degradazione chimica.
In un lavoro scientifico connesso alla ricerca sulle formulazioni di AZM in un veicolo polimerico gelificante del tipo del Durasite<®>(Esteban, S.L., Manzo, R.H., Alovero, F.L., Azithromycin loaded on hydrogels of carbomer: chemical stability and delivery properties, Int. J. Of Pharm. 2009, 366, 53-57) si evidenzia l’aumentata stabilità chimica dell’azalide in presenza di polimeri poliacrilici (Carbopol) rispetto ad una formulazione di AZM in tampone fosfato. In tale articolo si attribuisce la maggiore stabilità dei sistemi AZM-Carbopol a delle interazioni elettrostatiche tra le funzioni basiche dell’AZM e le funzioni acide presenti nel polimero, in accordo con quanto schematizzato di seguito:
R−COOH D → [R−COO<˗>+ DH<+>]
in cui con RCOOH si intende il polimero poliacrilico, ricco di funzioni carbossiliche e con D il farmaco, avente almeno un gruppo basico. Il fenomeno à ̈ stato interpretato ipotizzando che si instauri un potenziale elettrocinetico negativo in grado di creare un microambiente con un pH più basso di quello della soluzione, sfavorevole all’idrolisi. Un comportamento simile à ̈ stato riscontrato anche per la procaina formulata in un gel di Carbopol.
L’unico altro prodotto farmaceutico oftalmico per uso topico a base di azitromicina à ̈ attualmente il collirio venduto in Europa con il nome commerciale Azyter<®>(Laboratoires Théa), basato sul brevetto europeo EP1377316 (e altri brevetti della stessa famiglia, tra cui il brevetto US 7064109), avente ad oggetto una formulazione di AZM (all’1,5% nella forma di realizzazione preferita) in un veicolo oleoso costituito da trigliceridi di acidi grassi.
Gli inventori del brevetto relativo all’Azyter ricordano in tale documento i limiti legati all’uso delle sospensioni in oftalmologia. Infatti, se da un lato il tempo di ritenzione precorneale per le particelle di principio attivo aumenta, dall’altro à ̈ inevitabile la sensazione di corpo estraneo sulla superficie oculare. Questo effetto fastidioso à ̈ maggiormente accentuato durante un processo infiammatorio, provocando esso stesso irritazione delle mucose oculari, oltre all†̃incertezza circa l’uniformità del dosaggio. Una formulazione oftalmica in cui l’azitromicina à ̈ solubilizzata in un mezzo oleoso, preferibilmente costituito da trigliceridi a catena media (MCT), risolvendo il problema della solubilità mediante l’esclusione dell’acqua come veicolo, consente, secondo il documento citato, di evitare tale inconveniente.
Sempre secondo il brevetto Théa, la scelta formulativa citata consente anche di aumentare il tempo di residenza precorneale e quindi la biodisponibilità dell’azalide sulle strutture oculari, in quanto il sottile strato di “olio medicato†persiste più a lungo sulla superficie oculare di quanto non faccia una soluzione acquosa. In sostanza, per risolvere il problema legato alla stabilità dell’azitromicina gli inventori sono stati obbligati a ricorrere all’uso di un veicolo non acquoso, grazie al quale l’Azyter à ̈ conservabile a 25°C per 18 mesi senza bisogno di essere conservato in frigorifero.
Dal momento che una formulazione oftalmica per avere una buona compliance da parte del paziente deve avere una composizione in termini di veicolo acquoso, pH neutro, composizione salina, valore di tensione superficiale e viscosità il più simile possibile a quella del fluido lacrimale, si intuisce come un veicolo oleoso come quello descritto nel brevetto citato abbia caratteristiche molto diverse da quelle ottimali per un collirio antibiotico. In effetti la sua somministrazione potrebbe provocare visione distorta, senso di fastidio e bruciore temporaneo al paziente. Se si considera che i destinatari della terapia sono anche dei pazienti in età pediatrica, la terapia con il collirio proposto à ̈ di non facile gestione.
Come accennato in precedenza, le principali problematiche relative alla formulazione dell’azitromicina in acqua sono legate:
• alla scarsissima idrosolubilità della molecola,
• alla sua suscettibilità alla degradazione in un mezzo acquoso.
È stato dimostrato che il meccanismo principale di degradazione dell’azitromicina à ̈ l’idrolisi del legame 1,4 α-glucosidico, che conduce al distacco dello zucchero legato al C3 (L-cladinosio) e ad un metabolita microbiologicamente inattivo (desossaminil-azitromicina DAZM), secondo lo schema di seguito descritto:
Azitromicina desossamminil-azitromicina
Molti studi sono stati condotti per comprendere quali siano le condizioni sperimentali migliori per rallentare tale fenomeno, ed in particolare si à ̈ indagato sia sulla forza ionica che sul tipo di sistema tampone, e sul pH. Zhang e collaboratori (Zhang. Y.et al., Aspect of degradation kinetics of azithromycin in aqueous solution, Chromatographia 2009, 70 (1/2, 67-73)) dimostrano come la cinetica del fenomeno idrolitico abbia il valore minimo a pH 6,3 (come notato nel brevetto US 7056893), specialmente in presenza di un tampone fosfato e di una bassa forza ionica, mentre sembra non essere influenzata dalla concentrazione iniziale del macrolide. Essendo la degradazione legata ad un problema idrolitico, ed essendo l’acqua il veicolo per eccellenza delle formulazioni oftalmiche, si intuisce la difficoltà legata al problema di formulare l’azitromicina in mezzo acquoso per una preparazione commerciale da proporre per la conservazione a 25°C.
Alla luce si quanto precede, risulta evidente l’esigenza di poter disporre di un preparato farmaceutico in collirio contente azitromicina come principio attivo che sia:
• in un veicolo acquoso e stabile a 25°C, in grado di essere conservato temperatura ambiente per almeno 24 mesi;
• ben tollerato dal paziente.
Sommario dell’invenzione
Nell’ambito degli studi che hanno condotto alla presente invenzione à ̈ stata presa in considerazione la possibilità di solubilizzare l’azitromicina per mezzo di ciclodestrine.
Come à ̈ noto, le ciclodestrine (CD) sono oligosaccaridi ciclici naturali di forma toroidale, composti da 6, 7 o 8 unità α-(1,4)-glucopiranosidiche, derivati dall’amido. Esse possiedono una cavità centrale lipofila, nella quale possono ospitare svariati tipi di molecole idrofobe (guest) mentre la superficie esterna, su cui sono disposti i gruppi ossidrilici dell’oligosaccaride, ha proprietà idrofile, e conferisce loro una buona solubilità in acqua. Quando una molecola di polarità e dimensioni opportune viene ospitata nella cavità della CD si ha un’interazione con la molecola guest secondo una “molecular recognition†specifica di tipo guest-host (ospiteospitante), con formazione di un complesso di inclusione.
Mentre le α-ciclodestrine, composte da 6 unità monomeriche, non trovano un grande impiego nel settore farmaceutico per le piccole dimensioni della loro cavità, le β-ciclodestrine (7 unità monomeriche) e, in minor misura, le<γ>-ciclodestrine (8 unità monomeriche) sono spesso utilizzate in campo farmaceutico, grazie alle dimensioni della loro cavità lipofila e all’estrema sicurezza d’uso. Oltre ai composti oligosaccaridici naturali sono anche state messe a punto forme di ciclodestrine variamente funzionalizzate, dotate di caratteristiche di volta in volta diverse a seconda degli scopi prefissi.
Prodotti in collirio acquoso già in commercio, in cui le ciclodestrine sono impiegate in veste di eccipienti per aumentare la solubilità del principio attivo sono l’Indocid<®>(indometacina), in cui à ̈ utilizzata la β-idrossipropil-ciclodestrina; il Clorocil<®>(cloramfenicolo), in cui sono utilizzate βciclodestrine variamente metilate, e il Voltaren ophtha<®>(diclofenac sodico), in cui à ̈ utilizzata la 2-idrossipropil-<γ>-ciclodestrina.
Più recentemente sono state sviluppate specialità medicinali per somministrazione sistemica a base di un’altra beta-ciclodestrina, la 2-solfobutiletere-β-ciclodestrina (SBE-β-CD) (Captisol<TM>). Quest’ultima à ̈ stata utilizzata nel Vfend<®>(voriconazolo), un farmaco antimicotico triazolico per somministrazione endovenosa, e nel Geodon<®>/Zeoldox<®>(ziprasidone mesilato), un antipsicotico per iniezioni intramuscolari. Il principale, e più conosciuto, meccanismo attraverso cui le ciclodestrine solubilizzano una molecola lipofila à ̈ quello della formazione di complessi di inclusione solubili “CD-guest†, ma recentemente sono stati osservati fenomeni che dimostrano come in certe condizioni le ciclodestrine diano luogo anche ad aggregati supramolecolari (nano-aggregati) (Loftsson, T, Cyclodextrins and their pharmaceutical applications, Int. J. of Pharm.2007, 3291-11).
Secondo la presente invenzione, à ̈ stato ora trovato che à ̈ possibile ottenere una formulazione oftalmica acquosa per uso topico contenente azitromicina termicamente stabile e ben tollerata, proponibile per una conservazione a 25°C, utilizzando un sistema stabilizzante/solubilizzante costituito da ciclodestrine, in un intervallo di pH compreso tra 6,0 e 7,6. In particolare, le beta-ciclodestrine si sono dimostrate in grado di solubilizzare la AZM ai livelli richiesti per una somministrazione in collirio acquoso, e particolarmente adatta à ̈ risultata la solfobutiletere-ciclodestrina, SBE β-CD (Captisol), che ha fornito risultati sorprendenti nella stabilizzazione dell’azitromicina in soluzione acquosa.
È stato infatti trovato che l’azitromicina nelle formulazioni sviluppate secondo l’invenzione à ̈ non solo facilmente solubile, ma anche notevolmente più stabile che nel collirio commerciale acquoso Azasite, se posta nelle stesse condizioni di conservazione. Utilizzando la formulazione con solfobutiletere-ciclodestrina come base di partenza sono state sviluppate altre formulazioni per aggiunta di vari eccipienti, come polimeri viscosizzanti e mucoadesivi, agenti osmotizzanti, tamponi ed eventuali antiossidanti, e l’aggiunta di questi eccipienti non ha modificato il profilo di stabilità chimica dell’azitromicina, né la sua stabilità fisica, non essendosi osservato alcun fenomeno di precipitazione per tutta la durata di conservazione del prodotto.
Le formulazioni acquose di AZM particolarmente stabili, e adatte per la somministrazione nell’occhio in forma di collirio sono caratterizzate, secondo la presente invenzione, da un tenore di AZM compreso tra lo 0,5 e il 2,5% in peso, con un pH tra 6,0 e 7,6 e un contenuto di ciclodestrina, preferibilmente della SBE-β-CD, compreso tra il 2% e il 15% in peso.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
Forma pertanto oggetto specifico della presente invenzione un preparato oftalmico topico in soluzione acquosa contenente azitromicina come principio attivo, solubilizzata e stabilizzata con una ciclodestrina, detto preparato avente un pH compreso tra 6,0 e 7,6 e una concentrazione di azitromicina, o di un suo idrato o sale farmacologicamente accettabile, compresa tra lo 0,5 e il 2,5% in peso.
Preferibilmente, la ciclodestrina utilizzata nella soluzione oftalmica proposta à ̈ una beta-ciclodestrina, e in modo specifico à ̈ preferita la solfobutiletere-β-ciclodestrina (SBE-β-CD).
Preferibilmente, la ciclodestrina à ̈ presente in soluzione in una concentrazione compresa tra il 2% e il 15% in peso e, nel caso preferito in cui detta ciclodestrina à ̈ solfobutiletere-β-ciclodestrina (SBE-β-CD), la sua concentrazione preferita può essere compresa tra il 4% e il 10% in peso.
Secondo alcune forme specifiche di realizzazione dell’invenzione, il pH della soluzione oftalmica à ̈ compreso nel campo tra 6,6 e 7,4 e, in modo particolarmente preferito, la concentrazione di azitromicina à ̈ compresa tra l’1,0 e l’1,5% in peso.
La composizione secondo l’invenzione comprende in genere agenti osmotizzanti quali NaCl, glicerolo, mannitolo e trealosio, a concentrazioni tali da portare l’osmolarità del preparato nel campo dei valori fisiologici e, inoltre, un sistema tampone oftalmicamente compatibile quale il citrato, il tampone fosfato o il tampone borato, e tra questi, preferibilmente, il tampone fosfato.
Al fine di aumentare il tempo di ritenzione precorneale del collirio secondo l’invenzione, e quindi la biodisponibilità dell’azalide, possono essere inclusi nella formulazione polimeri ad azione mucoadesiva, tra cui l’acido ialuronico e i polimeri acrilici come i carbopol e/o carbopol modificati (Pemulen), la cui mucoadesività à ̈ descritta in letteratura, ma possono anche essere utili agenti viscosizzanti come polivinilacoli (PVA) e varie cellulose (carbossicellulose, idrossipropilmetilcellulose, ecc)..
Pertanto, secondo alcune forme di realizzazione preferite della presente invenzione, il preparato oftalmico topico proposto può comprendere un polimero viscosizzante e/o mucoadesivo, scelto in particolare dal gruppo consistente in: carbossimetilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa, acido ialuronico, condroitinsolfato, acido alginico, polisaccaridi naturali, destrano, carbomeri, carbopol, alcool polivinilico, polietilenglicoli, gomma di xantano.
Soprattutto nel caso in cui il prodotto secondo l’invenzione sia confezionato in flaconi multidose, che vengono e conservati per un ulteriore uso dopo la prima apertura, il preparato oftalmico proposto può comprendere, inoltre, uno o più composti antiossidanti, antimicrobici e/o conservanti, in particolare quelli scelti dal gruppo consistente in: acido ascorbico, sodio metabisolfito, tocoferolo acetato, lattoferrina, sodio edetato, benzalconio cloruro, poliesanide, TPGS.
La presente invenzione fornisce anche il metodo di preparazione della formulazione a base di azitromicina solubilizzata e stabilizzata in ciclodestrina secondo l’invenzione, che viene di seguito descritto in vari passaggi:
1) preparazione della soluzione contenete il tampone fosfato e la ciclodestrina;
2) aggiunta a temperatura ambiente dell’azalide fino a (parziale o completa) dissoluzione;
3) controllo del pH e regolazione con l’uso di appropriati acidi o basi -se necessario, si attende la dissoluzione completa dell’azitromicina; 4) aggiunta dell’appropriato agente osmotizzante e, se richiesto, di conservanti come EDTA o poliesanide, ed eventualmente di antiossidanti o altri conservanti;
5) aggiunta di un polimero mucoadesivo;
6) aggiunta di acqua fino al peso desiderato.
La soluzione ottenuta à ̈ lasciata sotto agitazione fino a completa dissoluzione di tutti i componenti e poi filtrata sterilmente. Le formulazioni di azitromicina proposte secondo l’invenzione offrono il vantaggio di consentire una filtrazione sterile senza dover ricorrere all’autoclave o ai raggi ionizzanti, come accade invece per la formulazione dell’Azasite, la cui composizione non à ̈ sterilizzabile per filtrazione.
Le caratteristiche specifiche dell’invenzione, così come i vantaggi della stessa rispetto alle soluzioni della tecnica nota, risulteranno più evidenti con riferimento alla descrizione dettagliata di alcuni esempi di realizzazione della stessa, riportati nel seguito a scopo meramente illustrativo, e ai risultati della relativa sperimentazione. Alcuni dati sperimentali sono anche presentati nel grafico della Figura 1 qui allegata, che mostra i risultati delle prove di stabilità a 40°C di una formulazione di azitromicina stabilizzata in ciclodestrina secondo l’invenzione, in confronto con la stabilità dei prodotti commerciali Azasite e Aziter.
ESEMPI 1-10
Esempi formulativi con β-solfobutiletere ciclodestrina (SBE-β-CD) Alcune formulazioni a base di azitromicina, in cui il composto azalidico à ̈ solubilizzato per mezzo della solfobutiletere-β-ciclodestrina (SBE-β-CD), sono state ottenute procedendo per la preparazione nel modo indicato in precedenza.
La composizione quali-quantitativa delle formulazioni à ̈ indicata nella tabella che segue.
MDV-AZM-SBE: FORMULAZIONI 1-10
Composizione 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
%p/p
AZM·2H2O 1 1 1 1 1,5 1,5 1,5 2,5 2,5 2,5
SBE-β-CD 2,5 5 7,5 10 5 7,5 10 10 10 15 NaH2PO4·2H2O 0,2 0,15 0,3 0,25 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,35 Glicerolo 0,5 0,4 0,9 0,4 0,4 0,4 0,4 --NaCl -- 0,3 0,3 -- -- -- -- -- -- 0,2 EDTA-Na2·H2O 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 Pluronic 127 -- 0,5 -- -- 0,5 -- -- -- 0,5 --HCl q.b. 6,7 6,7 7,4 6,7 7,4 6,7 6,7 6,7 6,7 6,7 Acqua iniett. 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
ESEMPI 11-19
Esempi formulativi con β-solfobutiletere ciclodestrina (SBE-β-CD) e polimeri viscosizzanti
Nell’ottica di sviluppare una formulazione di azitromicina che abbia caratteristiche “depot†à ̈ stata prevista l’introduzione di matrici di polimeri altamente mucoadesivi come, ad esempio, l’acido ialuronico (HA), in concentrazioni comprese tra lo 0,05 e lo 0,1%.
Le formulazioni esemplificative 11-19, ottenute secondo la procedu ra sopra indicata, sono riportate nella tabella che segue.
MDV-AZM-SBE mucoadesivi: FORMULAZIONI 11-19 Composizione 11 12 13 14 15 16 17 18 19
%p/p
AZM·2H2O 1 1 1 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 2,5
SBE-β-CD 5 5 7,5 10 7,5 5 7,5 10 15 NaH2PO4·2H2O 0,3 0,3 0,3 0,2 0,3 0,3 0,3 0,3 0,35 Glicerolo 0,4 0,45 -- 0,4 0,9 -- -- 0,4 0,4 NaCl -- -- 0,3 -- -- 0,28 0,28 -- --EDTA-Na2·H2O 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 Ac. ialuronico 0,05 -- 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,075 0,1 Pemulen -- 0,05 -- 0,1 -- -- -- -- --Carbopol 980 -- 0,1 -- -- -- -- -- -- --Pluronic 127 -- -- -- -- 0,2 -- 0,5 -- --HCl q.b. 6,7 7,2 7 6,7 6,7 6,7 6,7 7,4 6,7 Acqua iniett. 100 100 100 100 100 100 100 100 100
ESEMPI 20-29
Esempi formulativi con β-idrossipropil ciclodestrina (Hp-β-CD) Allo stesso modo che nell’Esempio 1, alcune formulazioni a base di azitromicina, in cui il composto azalidico à ̈ solubilizzato per mezzo della βidrossipropil-ciclodestrina (Hp-β-CD), sono state ottenute procedendo per la preparazione nel modo indicato in precedenza.
La composizione quali-quantitativa delle formulazioni à ̈ indicata nella tabella che segue.
MDV-AZM-Hp-β-CD: FORMULAZIONI 20-29
Composizione 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29
%p/p
AZM·2H2O 1 1 1,5 1 1 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 Hp-β-CD 2,5 5 2,5 5 7,5 7,5 10 10 10 10 NaH2PO4·2H2O 0,15 0,15 0,2 0,2 0,35 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 Glicerolo 0,9 0,9 0,8 0,9 0,9
NaCl -- 0,3 0,3 -- -- -- -- -- 0,28 0,28 EDTA-Na2·H2O 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 HCl q.b. 6,7 6,7 7 6,7 7 6,7 6,7 7 7,4 6,7 Acqua iniett. 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
ESEMPI 30-39
Esempi formulativi con β-random metilciclodestrina (β-CD Metilate)
Allo stesso modo che nell’Esempio 1, alcune formulazioni a base di azitromicina, in cui il composto azalidico à ̈ solubilizzato per mezzo di βrandom-metilciclodestrine (β-CD Metilate), sono state ottenute procedendo per la preparazione nel modo indicato in precedenza.
La composizione quali-quantitativa delle formulazioni à ̈ indicata nella tabella che segue.
MDV-AZM-β-CD METILATE: FORMULAZIONI 30-39
Composizione 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39
%p/p
AZM·2H2O 1 1 1,5 1 1 1,5 1,5 1,5 2,5 2,5 β-CD Metilate 5 5 7,5 2,5 2,5 7,5 5 10 10 15 NaH2PO4·2H2O 0,2 0,15 0,3 0,2 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 Glicerolo 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 -- 0,9 NaCl -- 0,3 0,3 -- -- -- -- -- 0,28 --EDTA-Na2·H2O 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 Pluronic 127 -- -- 0,5 0,5 1 1 1 -- -- 0,5 HCl q.b. 6,7 6,7 7,4 6,7 7 6,7 6,7 6,7 7 6,7 Acqua iniett. 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
ESEMPI 40-49
Esempi formulativi con γ- ciclodestrina (γ-Cd )
Allo stesso modo che nell’Esempio 1, alcune formulazioni a base di azitromicina, in cui il composto azalidico à ̈ solubilizzato per mezzo della γciclodestrina (γ-CD), sono state ottenute procedendo per la preparazione nel modo indicato in precedenza.
La composizione quali-quantitativa delle formulazioni à ̈ indicata nella tabella che segue.
MDV-AZM- γ-CD: FORMULAZIONI 40-49
Composizione 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49
%p/p
AZM·2H2O 1 1 1 1,5 1,5 1,5 1,5 2,5 2,5 2,5 γ-Cd 2,5 5 5 2,5 5 7,5 10 10 15 15 NaH2PO4·2H2O 0,2 0,15 0,3 0,2 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 Glicerolo 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,8 0,7 0,7 NaCl -- 0,3 0,3 -- 0,3 -- -- -- -- --EDTA-Na2·H2O 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 HCl q.b. 6,7 6,7 7 6,7 6,7 7,4 6,7 6,7 6,7 7,2 Acqua iniett. 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 Prove di stabilità
I controlli nella variazione del titolo di azitromicina sono stati seguiti mediante HPLC per un periodo di 6 mesi a 40°C e di 8 mesi per 4/25°C (si vedano le Tabelle 1 e 2 che seguono).
Anche nelle formulazioni secondo l’invenzione il principale prodotto di degradazione dell’AZM à ̈ rappresentato dalla DAZM, e la somma dei relativi titoli soddisfa il bilancio di massa.
Gli studi di stabilità più significativi, e che danno l’idea delle potenzialità mostrate dalla formulazione secondo linvenzione, sono quelli condotti a 40°C in parallelo con l’Azasite e anche l’Azyter, per avere indicazioni sulla stabilità a 40°C dell’azitromicina in un mezzo non acquoso. Già i primi mesi di stabilità hanno fornito dati molto utili.
I dati sperimentali raccolti hanno mostrato una sorprendente stabilità chimica dell’azitromicina nel veicolo acquoso sviluppato secondo l’invenzione in presenza di solfobutiletere β-ciclodestrine. Tali dati sono riportati a titolo di esempio per le formulazioni MDV-AZM-SBE No. 3, 7, 10, 12, 19. Tali formulazioni continuano ad avere un titolo compreso tra il 93 ed il 95% dopo 6 mesi a 40°C,contro il 51% dell’Azasite.
È altresì di notevole importanza il fatto che tra le formulazioni esaminate, quelle formulate con le β-ciclodestrine in un opportuno mezzo acquoso, oltre a conferire stabilità all’azitromicina possano solubilizzare alte concentrazioni di azitromicina, da 0,5 a 2,5%.
Diversamente, il veicolo dell’Azasite à ̈ una sospensione, che si presenta come un gel oftalmico ed ha il vantaggio di essere più tollerato dal paziente ma, d’altro canto, paga questo beneficio con una minore stabilità. Infatti il prodotto ha una shelf-life di 12 mesi, e deve essere conservato alla temperatura di 2-8°C.
(segue tabella) Tabella 1: Studio di stabilità a 40°C 6 mesi
% AZT in
INIZIO 1 mese 2 mesi 3 mesi 4 mesi 5 mesi 6 mesi MDV-AZM-SBE
Form N°2 100 100 99 99 98 96 94
Form N°3 100 99 100 99 99 96 95
Form N°7 100 100 99 98 98 95 95
Form N°10 100 100 99 99 97 96 94
Form N°12 100 100 99 98 97 95 93
Form N°19 100 100 99 97 97 96 95
AZASITE 100 95 85 72 63 56 51
MDV-AZM- β-CD INIZIO 1 mese 2 mesi 3 mesi 4 mesi 5 mesi 6 mesi Form N°23 100 93 90 87 84 80 74
Form N°25 100 94 92 87 85 81 74
MDV-AZM-β-CD Metilate INIZIO 1 mese 2 mesi 3 mesi 4 mesi 5 mesi 6 mesi Form N°31 100 91 82 74 65 60 53
Form N°33 100 90 80 71 63 56 52
MDV-AZM- γ-CD INIZIO 1 mese 2 mesi 3 mesi 4 mesi 5 mesi 6 mesi Form N°42 100 92 84 77 69 63 57
Form N°43 100 90 83 76 68 62 56
AZYTER 100% 100 100 100 99 100 99
(segue tabella) Tabella 2: Studio di stabilità a 25°C fino a 12 mesi
% AZT in
INIZIO 1 mese 2 mesi 3 mesi 4 mesi 5 mesi 6 mesi 8 mesi 12 mesi MDV-AZM-SBE
Form N°2 100 100 100 100 100 99 99 98 97
Form N°3 100 99 100 99 99 100 99 98 98
Form N°7 100 100 100 99 100 100 99 99 98
Form N°10 100 100 100 99 99 99 98 98 97
Form N°12 100 100 99 99 98 98 97 97 96
Form N°19 100 100 100 99 98 99 98 98 98
AZASITE 100 99 98 97 97 95 92 90 86
MDV-AZM- β-Hp-INIZIO 1 mese 2 mesi 3 mesi 4 mesi 5 mesi 6 mesi 8 mesi 12 mesi CD
Form N°23 100 99 98 98 97 97 96 95 94
Form N°25 100 100 99 99 98 97 96 96 94
MDV-AZM-β-CD
INIZIO 1 mese 2 mesi 3 mesi 4 mesi 5 mesi 6 mesi 8 mesi 12 mesi Metilate
Form N°31 100 100 100 99 97 97 96 93 91
Form N°33 100 99 99 98 97 97 95 92 90
MDV-AZM-γ-CD 100 100 99 98 96 96 95 95 93
Form N°42 100 100 99 98 96 96 95 95 94
Form N°43 100 99 98 97 97 95 94 94 93
AZYTER 100 100 100 100 99 100 99 99 99
Gli studi di stabilità a 25°C confermano i risultati preliminari ottenuti
a 40°C e cioà ̈ una stabilità chimica paragonabile a quella ottenuta per il
prodotto commerciale a base oleosa, l’Azyter.
Gli studi di stabilità a 4°C non sono riportati perché non ritenuti significativi rispetto a quelli a 40 e 25°C, in quanto ai fini della presente invenzione l’aspetto centrale à ̈ che la formulazione di azitromicina proposta à ̈ stabile a temperatura ambiente, sia dal punto di vista fisico che da quello chimico.
Dal diagramma di Fig. 1 qui allegato, inoltre, si evince come le formulazioni secondo l’invenzione, di cui si riporta in forma grafica un solo esempio a titolo rappresentativo, risolva il problema della stabilità rispetto all’Azasite, avendo un profilo di stabilità termica simile quello del prodotto Azyter, e risolva inoltre il problema della tollerabilità che l’Azyter non possiede.
Alla luce degli studi condotti secondo l’invenzione si può concludere come la presenza delle ciclodestrine, ed in particolare della e SBE-β-CD (Captisol<TM>) sia fondamentale per garantire la stabilità a 25°C dell’azitromicina, consentendo di sviluppare una formulazione che non richiede una conservazione refrigerata come per l’Azasite.
La presente invenzione à ̈ stata descritta con riferimento ad alcune sue forme di realizzazione specifiche, ma à ̈ da intendersi che variazioni o modifiche potranno essere ad essa apportate dagli esperti nel ramo senza per questo uscire dal relativo ambito di protezione.

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Preparato oftalmico topico in soluzione acquosa contenente azitromicina come principio attivo, solubilizzata e stabilizzata con una ciclodestrina, detto preparato avente un pH compreso tra 6,0 e 7,6 e una concentrazione di azitromicina, o di un suo idrato o sale farmacologicamente accettabile, compresa tra lo 0,5 e il 2,5% in peso.
  2. 2. Preparato oftalmico topico secondo la rivendicazione 1, in cui detta ciclodestrina à ̈ una beta-ciclodestrina.
  3. 3. Preparato oftalmico topico secondo la rivendicazione 2, in cui detta ciclodestrina à ̈ solfobutiletere-β-ciclodestrina (SBE-β-CD).
  4. 4. Preparato oftalmico topico secondo ognuna delle rivendicazioni 1-3, in cui detta ciclodestrina à ̈ presente in soluzione in una concentrazione compresa tra il 2% e il 15% in peso.
  5. 5. Preparato oftalmico topico secondo la rivendicazione 4, in cui detta ciclodestrina à ̈ solfobutiletere-β-ciclodestrina (SBE-β-CD) e la sua concentrazione à ̈ compresa tra il 4% e il 10% in peso.
  6. 6. Preparato oftalmico topico secondo ognuna delle rivendicazioni 1-3, in cui detto pH Ã ̈ compreso tra 6,6 e 7,4.
  7. 7. Preparato oftalmico topico secondo ognuna delle rivendicazioni 1-3, in cui la concentrazione di azitromicina à ̈ compresa tra l’1,0 e l’1,5% in peso.
  8. 8. Preparato oftalmico topico secondo ognuna delle rivendicazioni 1-3 comprendente, inoltre, un polimero viscosizzante e/o mucoadesivo scelto dal gruppo consistente in: carbossimetilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa, acido ialuronico, condroitinsolfato, acido alginico, polisaccaridi naturali, destrano, carbomeri, carbopol, alcool polivinilico, polietilenglicoli, gomma di xantano.
  9. 9. Preparato oftalmico secondo ognuna delle rivendicazioni 1-3 comprendente, inoltre, uno o più agenti osmotizzanti e un sistema tampone.
  10. 10. Preparato oftalmico secondo ognuna delle rivendicazioni 1-3 comprendente, inoltre, uno o più composti antiossidanti, antimicrobici e/o conservanti scelto dal gruppo consistente in: acido ascorbico, sodio metabisolfito, tocoferolo acetato, lattoferrina, sodio edetato, benzalconio cloruro, poliesanide, TPGS.
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