ITRM20130592A1

ITRM20130592A1 - Composizione per la tosse.

Info

Publication number: ITRM20130592A1
Application number: IT000592A
Authority: IT
Inventors: Valentino Mercati
Original assignee: Aboca Spa Societa Agricola
Priority date: 2013-10-25
Filing date: 2013-10-25
Publication date: 2015-04-26
Also published as: EP3060224A1; HUE046608T2; US10588933B2; WO2015059683A1; CN105764519A; EA037173B1; US20160303179A1; ES2743210T3; CA2928551A1; EA201690597A1; EP3060224B1; MX374590B; CA2928551C; BR112016008876A2; BR112016008876B1; MX2016005359A; PL3060224T3; PT3060224T; CN105764519B

Description

"COMPOSIZIONE PER LA TOSSE"

DESCRIZIONE

La presente invenzione riguarda una nuova composizione per uso nel trattamento della tosse comprendente estratto di piantaggine, miele, zucchero di canna, estratto di timo.

STATO DELLA TECNICA ANTERIORE

La terapia farmacologica classica si basa essenzialmente sulla soppressione della tosse mediante meccanismi chimici e farmacologici. In base al loro meccanismo d’azione i farmaci antitosse sono classificabili in 3 categorie:

� Mucolitici: aumentano la fluidità del muco con meccanismi di depolimerizzazione dei complessi mucoproteici e degli acidi nucleici.

� Espettoranti: aumentano le secrezioni bronchiali e riducono indirettamente la viscosità del muco

� Sedativi: inibiscono il centro della tosse, eliminando il sintomo.

I limiti dei farmaci antitosse risiedono nella loro specificità d’azione e nei loro effetti collaterali: i mucolitici agiscono solo nella tosse grassa; i sedativi sono indicati solo nella tosse secca, impedendo la sua azione fisiologica; gli espettoranti hanno un meccanismo d’azione poco razionale tanto che di fatto non vengono prescritti.

Inoltre i farmaci antitosse risultano poco adeguati in età pediatrica: infatti i mucolitici e i sedativi centrali sono controindicati sotto i 2 anni di età.

La cura della tosse mediante composizioni non irritanti, prive di farmaci quali, ad esempio, cortisonici o antibiotici, che possono quindi essere utilizzate senza controindicazioni dovute a sovradosaggio di tali tipologie di farmaci e pertanto idonee anche all’uso pediatrico, è quindi di evidente interesse nello stato della tecnica. Nonostante esistano alcune composizioni di indubbia efficacia, comprendenti miele ed altri principi attivi vegetali, è di costante interesse sviluppare formulazioni alternative che possano essere, ad esempio, più efficaci su alcuni tipi di agenti patogeni piuttosto che su altri. Questo permette di fornire alternative valide a prodotti efficaci, che, pur mantenendo caratteristiche comuni a prodotti noti validi, abbiano uno spettro d’azione con efficacia diversa su diversi agenti patogeni.

SOMMARIO DELL'INVENZIONE

La presente invenzione riguarda quindi una formulazione per il trattamento della tosse i cui componenti sono in grado di interagire sinergicamente in modo da intervenire localmente con effetti meccanico-fisici sui suoi meccanismi fisiopatogenetici.

La formulazione dell’invenzione è in grado di agire con effetto prevalentemente meccanico :

I. sull’infiammazione (che è il fattore scatenante la tosse), mediante un’azione indiretta che si esplica attraverso la formazione di uno strato protettivo il quale, da una parte impedisce l’ulteriore contatto con gli agenti esterni irritanti e mantiene l’idratazione della mucosa, e dall’altra, grazie all’intervento di sostanze antiossidanti attenua l’effetto nocivo dei radicali liberi prodotti dalle infezioni;

II. sul muco, rendendolo più fluido e quindi più facilmente rimovibile dai fisiologici meccanismi di clearance, mediante idratazione di questo dovuta a sostanze idrofile che richiamano acqua.

In questo modo si può attenuare il sintomo della tosse senza annullarne il ruolo fisiologico e favorendo il ripristino delle normali condizioni di muco e mucosa.

La presente invenzione riguarda quindi una composizione per uso nel trattamento della tosse comprendente estratto di piantaggine, zucchero di canna, miele, estratto di timo opzionalmente comprendente anche succo di sambuco.

La presente invenzione riguarda anche un procedimento per la preparazione di detta composizione in cui estratti di piantaggine e di timo sono miscelati con miele, zucchero di canna e uno o più aromi naturali, agenti conservanti, agenti aggreganti ed opzionalmente con succo di sambuco e/o eccipienti farmaceuticamente accettabili.

GLOSSARIO

Ai fini della presente invenzione per “piantaggine” si intende la pianta Plantago lanceolata, per “timo” Thymus sp. e per “sambuco” Sambucus nigra.

Per sommità o sommità fiorite s’intende il termine come comunemente utilizzato in erboristeria e nei trattati botanici, quindi s’intendono le estremità aeree della pianta che contengono foglie fusti (intesi come rami e non come fusto principale della pianta) e fiori o almeno una di queste componenti.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELLE FIGURE

In figura 1 è riportata la Percentuale di mucoadesività del prodotto diluito (1:2 e 1:5) nei confronti delle cellule buccali umane. Il pannello 1A mostra tale percentuale per una formulazione secondo l’invenzione con succo di sambuco mentre il pannello 1B mostra tale percentuale per una formulazione secondo l’invenzione senza succo di sambuco.

Sono state utilizzate per questo saggio le formulazioni secondo gli esempi 1 e 2.

In figura 2 è riportata la resistenza dello strato mucoadesivo ottenuto con il prodotto diluito 1:2 a differenti tempi 0,5 h 1 h e 2h nei confronti di una soluzione salivare simulata (sol. fisiologica di NaCl 0.9%) è mostrata in figura 2.

Il pannello 2A mostra tale percentuale per una formulazione secondo l’invenzione con succo di sambuco mentre il pannello 2B mostra tale percentuale per una formulazione secondo l’invenzione senza succo di sambuco.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE

La tosse è una manovra espiratoria improvvisa che si può verificare come riflesso o come azione volontaria e che ha lo scopo di liberare le vie aeree da eventuale materiale presente (espettorato), svolgendo quindi un ruolo indispensabile al fisiologico funzionamento dell’apparato respiratorio.

Tuttavia questo meccanismo di difesa delle vie respiratorie, diventa una condizione patologica quando si protrae nel tempo a causa di ripetuti stimoli irritativi (agenti infettivi, sostanze irritanti) che provocano la produzione eccessiva di secrezioni e muco, i quali si accumulano nelle vie respiratorie e diventano una con-causa allo stimolo tussivo.

La mucosa che riveste le vie aeree gioca un ruolo protettivo di barriera funzionale tra l’ambiente esterno ed i tessuti:

a) rappresenta una vera e propria barriera fisica, che protegge i tessuti sottostanti dal contatto con l’esterno;

b) per la presenza di cellule ciliate, con movimenti sincronizzati e unidirezionali spinge le sostanze estranee intrappolate nel muco verso l’esofago;

c) produce secrezioni e muco;

d) svolge funzioni immunologiche e in presenza di virus mette in atto una serie di efficienti meccanismi di difesa cruciali nella risposta antivirale.

Parte della sua funzione protettiva è esplicata dal muco che la ricopre, che è un gel adesivo, visco-elastico prodotto dalle cellule caliciformi mucipare e le cui principali macromolecole sono glico-proteine.

Occorre tenere presente che il muco, il quale in condizioni normali ha un ruolo protettivo, in caso di infezione o altro tipo di irritazione diventa lui stesso causa di tosse: infatti si assiste ad una sovrapproduzione e ad una sua maggiore viscosità.

I principali meccanismi che si instaurano a partire da un evento infettivo e/o irritativo che determina flogosi di naso e gola possono essere così descritti:

1. coinvolgimento diretto di laringe e trachea data la loro vicinanza e gli stretti rapporti di comunicazione con bocca, faringe e naso;

2. trasporto dei mediatori dell’infiammazione prodotti nel sito dell’infezione, attraverso il circolo ematico, fino alle basse vie respiratorie, dove iniziano una risposta infiammatoria; studi sulla cavia e sull’uomo hanno dimostrato che stimoli sensoriali di tipo chimico afferenti dal naso o dall’esofago, possono aumentare la sensibilità alla tosse delle vie nervose centrali contribuendo allo stato “ipertussivo” che accompagna le malattie infiammatorie delle vie respiratorie, del naso e dell’esofago.

3. nel post nasal drip (scolo nasale posteriore) si verifica una presenza continua di muco, spesso sotto forma di filamenti vischiosi difficili da espellere dal rinofaringe, che scendendo lungo la faringe la irrita. Questa irritazione provoca una perdita di coordinamento tra nervi e muscoli della trachea e dell’esofago, tanto che una parte delle secrezioni in eccesso si riversa nella laringe, causandone una stimolazione meccanica che si traduce in una tosse stizzosa, continua ed irritante, molto frequente nei bambini

Un ruolo importante nei meccanismi della tosse è svolto dai diversi tipi di recettori che sono localizzati a livello dell’esofago la cui stimolazione può scatenare la tosse con vari meccanismi:

� stimolazione dei meccano-sensori di tensione ad opera dei ripetuti tentativi di deglutizione del muco copioso e vischioso in caso di eventi infettivi;

� stimolazione dei recettori mucosali sensibili agli stimoli pressori leggeri esercitati dai filamenti di muco che stagnano tra ipofaringe e esofago

� stimolazione dei nocicettori da parte dei mediatori dell’infiammazione prodotti localmente e trasportati con il muco in altre sedi (meccanismi di stimolazione simili sono stati dimostrati nella cavia anche con stimoli chimici acidi)

Sulla base del fatto che sia i sistemi fisiologici di protezione della mucosa delle vie aeree, sia i processi patogenetici della tosse sono di fatto basati su meccanismi di tipo meccanico (muco e mucosa integra da una parte, sovra-produzione di muco e stimolazione meccanica dall’altra) gli inventori hanno ritenuto che intervenire con un’azione di protezione della mucosa, possa essere l’unico approccio veramente efficace.

L’approccio terapeutico della tosse come sopra descritto quindi, ha richiesto lo sviluppo di una formulazione che risulti attiva nella sua complessità, cioè che i suoi componenti siano in grado di interagire sinergicamente in modo da intervenire localmente con effetti meccanico-fisici sui suoi meccanismi fisio-patogenetici.

Tenendo presente tale obiettivo è stata realizzata una composizione per uso nel trattamento della tosse comprendente estratto di piantaggine, zucchero di canna, miele, estratto di timo), opzionalmente comprendente anche succo di sambuco.

Della piantaggine potranno essere utilizzate le foglie, per quanto riguarda il timo, si potranno utilizzare sommità come sopra definite e/o foglie.

Il succo di sambuco potrà essere succo ottenuto da bacche di sambuco congelate e/o fresche e potrà essere utilizzato tal quale, diluito, concentrato (ad esempio 50, 55, 60, 65 Brix).

Il succo potrà essere preparato secondo tecniche standard note all’esperto del settore.

Secondo la presente invenzione gli estratti potranno essere estratti idroalcolici, estratti liofilizzati, estratti secchi, estratti essiccati mediante tecnica di spray-drying (diversa dalla liofilizzazione), estratti molli o loro miscele.

La preparazione di tali tipi di estratti può essere effettuata con metodologie ben note e non sono quindi necessarie ulteriori indicazioni affinché un tecnico del settore possa realizzare la presente invenzione.

La composizione secondo l’invenzione è adatta ad uso in pazienti adulti, in età geriatrica, in gestazione, in età adolescenziale e in età pediatrica. La forma di realizzazione comprendente anche succo di sambuco, è preferita per uso pediatrico. La preparazione degli estratti, come già detto, potrà essere realizzata secondo qualsiasi tecnica nota all’esperto del settore, in una forma di realizzazione particolare detti estratti potranno essere estratti liofilizzati.

Il miele potrà essere miele d’api, miele di melata o una miscela degli stessi e potrà essere utilizzato anch’esso in forma liofilizzata o in qualsiasi forma.

La formulazione potrà poi comprendere addensanti, aromatizzanti, e conservanti di origine naturale o sintetica od altri adiuvanti tecnologici che il tecnico esperto del ramo potrà scegliere secondo lo stato dell’arte. A mero titolo esemplificativo si portranno scegliere succhi (quali succo di limone), aromi ( ad esempio aroma naturale di arancio, aroma naturale di limone, aroma naturale di pesca, aroma naturale di fragola, aroma naturale di mora),addensanti (quali gomma xantano, gomma arabica).

La composizione sopra descritta potrà quindi consistere in estratto di piantaggine, zucchero di canna, miele, estratto di timo e opportuni eccipienti, aromi, conservanti, addensanti o potrà, alternativamente consistere in estratto di foglie di piantaggine, zucchero di canna, miele, estratto di timo succo di sambuco e opportuni eccipienti, aromi, conservanti, addensanti.

La tabella 1 sottostante riporta in maniera sintetica per le diverse componenti funzionali elencate sopra, l’effetto fisico-meccanico esplicato e la pianta o sostanza naturale da cui deriva.

Componenti

Effetto meccanico-fisico esplicato Fonte naturale funzionali

pellicola protettiva contro gli agenti irritanti, apporto di

Polisaccaridi Estratto di Piantaggine idratazione alle secrezioni

Sostanze adesività (viscosità-consistenza), aumento della

Miele, Zucchero di canna zuccherine salivazione e della quota d'acqua delle secrezioni mucose

Estratto di Timo Sostanze

protezione da danno dovuto a radicali liberi Sambuco succo antiossidanti

Miele

Le composizioni dell’invenzione, sono quindi costituite da un insieme di sostanze funzionali dotate di proprietà chimico-fisiche tali da svolgere complessivamente un effetto fluidificante il muco e un effetto di protezione della mucosa a livello del sito di applicazione rappresentato dalle alte vie aeree.

Questi effetti si ottengono grazie alla sinergia che si sviluppa tra i diversi componenti:

I. la proprietà muco adesiva caratteristica dei polisaccaridi della Piantaggine insieme con la viscosità dell’intera formulazione, permettono una uniforme distribuzione del prodotto e la formazione di una pellicola protettiva con effetto barriera;

II. l’elevata concentrazione zuccherina data dal miele e dallo zucchero, aumenta il contenuto di acqua del muco, che diventa più fluido (azione fluidificante indiretta) e quindi più facilmente rimovibile da parte dei movimenti ciliari; anche la maggiore idratazione della stessa mucosa ne attenua l’irritazione;

III. le spiccate proprietà antiossidanti di miele, timo e succo di sambuco intervengono indirettamente nei processi infiammatori locali: mediante meccanismi di radicai scavenging, riducono la concentrazione dei radicali liberi che si formano a livello della mucosa irritata.

Mediante i meccanismi sopra descritti le formulazioni attenuano la suscettibilità della mucosa riducendo gli attacchi tussivi e favorendo il ripristino dello stato fisiologico di muco e mucosa.

Per questi motivi possono essere utili nel trattamento della tosse secca, tosse produttiva, tosse che accompagna le infezioni delle alte vie respiratorie (URTI) o anche tosse da post nasal drip.

Inoltre, la selezione delle componenti della composizione sopra descritta si è rivelata particolarmente attiva contro alcuni particolari agenti patogeni (dati non mostrati).

Secondo la presente invenzione la composizione sarà realizzata per una somministrazione per via orale e potrà essere realizzata in forma di capsula, compressa, pasticca, granulato, polvere, sciroppo, fluido, elisir, gelatina dura, gelatina morbida, sospensione, emulsione, soluzione.

Per la somministrazione orale la composizione potrà essere realizzata in forma di dosaggio unitario giornaliero o di frazioni di dosaggio unitario giornaliero (ad esempio 2, 3, 4, 5, 6, o più capsule, compresse, pastiglie monodosi di granulato o polvere, sciroppo o fluido, o gelatine potranno essere assunti nell’arco della giornata, secondo il giudizio del medico curante), e possono contenere eccipienti convenzionali inclusi, per esempio, agenti leganti, quali gomme (gomma adragante, gomma arabica), gelatina animale e polivinilpirrolidone; diluenti quali zucchero, polialcoli (sorbitolo, mannitolo, xylitolo), maltodestrine, sali inorganici (calcio fosfato bibasico, carbonato di Calcio); disgreganti come amido di riso, amido di mais e amido di patata; lubrificanti quali magnesio stearato, polietilenglicoli a diverso peso molecolare; glidanti come silice colloidale; antiaderenti quale ad esempio talco; umettanti quali sodio lauril solfato. Le compresse possono essere rivestite secondo metodi ben noti nella normale pratica farmaceutica.

La composizione potrà essere anche realizzata in forma liquida o semi liquida, sospensione, emulsione, soluzione per somministrazione orale e potrà opzionalmente contenere agenti naturali aromatizzanti che conferiscano alla stessa un gusto gradevole al palato.

La composizione in forma di polvere o granulato potrà essere pre-dosata in appositi contenitori e pronta all’uso o per ingestione in quanto tale o da risospendere in un opportuno liquido come acqua o tè o altro. Anche in questo caso la composizione potrà contenere agenti naturali aromatizzanti che conferiscano alla stessa un gusto gradevole al palato.

È evidente che tutti gli eccipienti sopra indicati potranno essere utilizzati in grado farmaceuticamente accettabile.

In una forma di realizzazione la composizione come qui descritta, in qualsiasi delle forme di realizzazione sopra indicate, potrà essere in forma di composizione farmaceutica, ovvero comprendere ingredienti di grado farmaceutico oppure potrà essere o essere inserita in, in un alimento a fini speciali o in un dispositivo medico.

La composizione secondo la presente descrizione potrà essere realizzata in forma di composizione farmaceutica oppure di dispositivo medico secondo una qualsiasi delle classi descritte nella Direttiva CEE 93/42 sui dispositivi medici (che comprende anche sostanze e non solo “dispositivi” nel senso “oggetti”).

Nel caso di uno sciroppo potranno essere utilizzati, oltre alle componenti attive sopra descritte e uno o più degli agenti precedentemente descritti (conservanti, aggreganti, eccipienti, aromatizzanti ecc.).

In una particolare forma di realizzazione della presente invenzione quindi, la composizione potrà essere costituita da o comprendere i seguenti componenti:

Tabella 2

adulti

ZUCCHERO DI CANNA MIELE ECCIPIENTI E/O VEICOLANTI

SUCCO DI LIMONE

PIANTAGGINE ESTRATTO LIOFILIZZATO

AROMI NATURALI POLVERE

TIMO ESTRATTO LIOFILIZZATO

AGGREGANTE POLVERE

Tabella 3

adulti e/o bambini

ZUCCHERO DI CANNA MIELE ECCIPIENTI E/O VEICOLANTI

adulti e/o bambini

SUCCO DI SAMBUCO SUCCO DI LIMONE

PIANTAGGINE ESTRATTO LIOFILIZZATO

AROMI NATURALI POLVERE

TIMO ESTRATTO LIOFILIZZATO

AGGREGANTE POLVERE

componenti potranno essere, ad esempio, nelle seguenti proporzioni:

Tabella 4

composizione generale %p/p ZUCCHERO DI CANNA 20-60 MIELE 10-80 ECCIPIENTI E/O VEICOLANTI 10-80 SUCCO DI LIMONE 0,5-3 PIANTAGGINE FOGLIE ESTRATTO LIOFILIZZATO 0,1-1 SUCCO DI SAMBUCO 0-3 AROMI NATURALI POLVERE 0,1-2,7 TIMO VOLGARE ESTRATTO LIOFILIZZATO 0,01-0,5 GOMMA XANTANO POLVERE 0,01-1

Tabella 5

composizione senza succo di sambuco %p/p ZUCCHERO DI CANNA 20-60 MIELE 10-80 ECCIPIENTI E/O VEICOLANTI 10-80 SUCCO DI LIMONE 0,5-3 PIANTAGGINE FOGLIE ESTRATTO LIOFILIZZATO 0,1-1 AROMA ARANCIO NATURALE POLVERE 0,1-1,5 TIMO VOLGARE ESTRATTO LIOFILIZZATO 0,01-0,5 AROMA NATURALE LIMONE POLVERE 0,05-0,5 AROMA NATURALE PESCA POLVERE 0,01-0,7 GOMMA XANTANO POLVERE 0,01-1

Tabella 6

composizione con succo di sambuco %p/p ZUCCHERO DI CANNA 20-60 MIELE 10-80 ECCIPIENTI E/O VEICOLANTI 10-80 SUCCO DI LIMONE 0,5-3 PIANTAGGINE FOGLIE ESTRATTO LIOFILIZZATO 0,1-1 SUCCO DI SAMBUCO 0-3 TIMO VOLGARE ESTRATTO LIOFILIZZATO 0,01-0,5 AROMA NATURALE FRAGOLA POLVERE 0,05-1 AROMA NATURALE MORA POLVERE 0,05-1 GOMMA XANTANO POLVERE 0,01-1

Nel caso in cui la formulazione sia liquida, ad esempio uno sciroppo, la composizione potrà consistere nei seguenti componenti

Tabella 7

Sciroppo %p/p ZUCCHERO DI CANNA 20-60 MIELE 10-80 ACQUA DEIONIZZATA e/o altro idoneo veicolante o eccipiente 10-80 SUCCO DI LIMONE 0,5-3 PIANTAGGINE FOGLIE ESTRATTO LIOFILIZZATO 0,1-1 SUCCO DI SAMBUCO 0-3 AROMI NATURALI POLVERE 0,16-2,7 TIMO VOLGARE ESTRATTO LIOFILIZZATO 0,01-0,5 GOMMA XANTANO POLVERE 0,01-1

Tabella 8

sciroppo senza succo di sambuco %p/p ZUCCHERO DI CANNA 20-60 MIELE 10-80 ACQUA DEIONIZZATA e/o altro idoneo veicolante o eccipiente 10-80 SUCCO DI LIMONE 0,5-3 PIANTAGGINE FOGLIE ESTRATTO LIOFILIZZATO 0,1-1 AROMA ARANCIO NATURALE POLVERE 0,1-1,5 TIMO VOLGARE ESTRATTO LIOFILIZZATO 0,01-0,5 AROMA NATURALE LIMONE POLVERE 0,05-0,5 AROMA NATURALE PESCA POLVERE 0,01-0,7 GOMMA XANTANO POLVERE 0,01-1

Tabella 9

sciroppo con succo di sambuco %p/p ZUCCHERO DI CANNA 20-60 MIELE 10-80 ACQUA DEIONIZZATA e/o altro idoneo veicolante o eccipiente 10-80 SUCCO DI LIMONE 0,5-3 PIANTAGGINE FOGLIE ESTRATTO LIOFILIZZATO 0,1-1 SUCCO DI SAMBUCO 0-3 TIMO VOLGARE ESTRATTO LIOFILIZZATO 0,01-0,5 AROMA NATURALE FRAGOLA POLVERE 0,05-1 AROMA NATURALE MORA POLVERE 0,05-1 GOMMA XANTANO POLVERE 0,01-1 La presente invenzione riguarda anche un procedimento per la preparazione di detta composizione in cui estratti piantaggine e di timo come sopra descritti sono miscelati con miele, zucchero di canna e uno o più aromi naturali, agenti conservanti, agenti addensanti ed opzionalmente con succo di sambuco e/o eccipienti farmaceuticamente accettabili.

Infine, la presente invenzione riguarda anche un metodo per il trattamento di tosse secca, tosse produttiva, tosse associata ad URTI (upper respiratory tract infections) e tosse da post nasal drip che comprende la somministrazione di un dosaggio terapeuticamente attivo della composizione dell’invenzione ad un paziente che ne abbia bisogno, in cui questo paziente può anche essere in età pediatrica, geriatrica, in gestazione.

ESEMPI DI FORMULAZIONE

Sono di seguito forniti alcuni esempi specifici di formulazione liquida che non sono da intendersi come limitazione della domanda.

Tabella 10

ESEMPIO DI COMPOSIZIONE 1

%p/p ZUCCHERO DI CANNA 45 MIELE 33 ACQUA DEIONIZZATA e/o altro idoneo veicolante o eccipiente 20 SUCCO DI LIMONE 0,6 PIANTAGGINE FOGLIE ESTRATTO LIOFILIZZATO 0,58 AROMA ARANCIO NATURALE POLVERE 0,2 TIMO VOLGARE ESTRATTO LIOFILIZZATO 0,3 AROMA NATURALE LIMONE POLVERE 0,1 AROMA NATURALE PESCA POLVERE 0,15 GOMMA XANTANO POLVERE 0,07

Tabella 11

ESEMPIO DI COMPOSIZIONE 2

%p/p ZUCCHERO DI CANNA 30 MIELE 35 ACQUA DEIONIZZATA e/o altro idoneo veicolante o eccipiente 30 SUCCO DI SAMBUCO 2 SUCCO DI LIMONE 0,7 PIANTAGGINE FOGLIE ESTRATTO LIOFILIZZATO 0,8 AROMA NATURALE FRAGOLA POLVERE 0,55 AROMA NATURALE MORA POLVERE 0,5 TIMO VOLGARE ESTRATTO LIOFILIZZATO 0,25 GOMMA XANTANO POLVERE 0,2

Tabella 12

ESEMPIO DI COMPOSIZIONE 3

%p/p ZUCCHERO DI CANNA 49 MIELE 29 ACQUA DEIONIZZATA e/o altro idoneo veicolante o eccipiente 20 SUCCO DI LIMONE 0,56 PIANTAGGINE FOGLIE ESTRATTO LIOFILIZZATO 0,76 AROMA ARANCIO NATURALE POLVERE 0,2 TIMO VOLGARE ESTRATTO LIOFILIZZATO 0,52 AROMA NATURALE LIMONE POLVERE 0,1 AROMA NATURALE PESCA POLVERE 0,15 GOMMA XANTANO POLVERE 0,07 Tabella 13

ESEMPIO DI COMPOSIZIONE 4

%p/p ZUCCHERO DI CANNA 34 MIELE 31 ACQUA DEIONIZZATA e/o altro idoneo veicolante o eccipiente 29 SUCCO DI SAMBUCO 2,6 SUCCO DI LIMONE 0,7 PIANTAGGINE FOGLIE ESTRATTO LIOFILIZZATO 0,9 AROMA NATURALE FRAGOLA POLVERE 0,65 AROMA NATURALE MORA POLVERE 0,5 TIMO VOLGARE ESTRATTO LIOFILIZZATO 0,45 GOMMA XANTANO POLVERE 0,2

Tabella 14

ESEMPIO DI COMPOSIZIONE 5

%p/p ZUCCHERO DI CANNA 40 MIELE 38 ACQUA DEIONIZZATA e/o altro idoneo veicolante o eccipiente 20 SUCCO DI LIMONE 0,6 PIANTAGGINE FOGLIE ESTRATTO LIOFILIZZATO 0,58 AROMA ARANCIO NATURALE POLVERE 0,2 TIMO VOLGARE ESTRATTO LIOFILIZZATO 0,3 AROMA NATURALE LIMONE POLVERE 0,1 AROMA NATURALE MORA POLVERE 0,15 GOMMA XANTANO POLVERE 0,07 Tabella 15

ESEMPIO DI COMPOSIZIONE 6

%p/p ZUCCHERO DI CANNA 48 MIELE 30 ACQUA DEIONIZZATA e/o altro idoneo veicolante o eccipiente 20 SUCCO DI LIMONE 0,6 PIANTAGGINE FOGLIE ESTRATTO LIOFILIZZATO 0,58 AROMA ARANCIO NATURALE POLVERE 0,2 TIMO VOLGARE ESTRATTO LIOFILIZZATO 0,3 AROMA NATURALE FRAGOLA POLVERE 0,15 AROMA NATURALE PESCA POLVERE 0,10 GOMMA XANTANO POLVERE 0,07

ESEMPI SPERIMENTALI

I seguenti esempi sperimentali hanno lo scopo di illustrare alcuni dei saggi effettuati sulla composizione della presente invenzione.

1. TEST DI MUCOADESIONE

L’effetto mucoadesivo di un prodotto, che contribuisce alla formazione della pellicola protettiva sulle mucose, può essere valutato mediante opportuni modelli in vitro.

Il modello impiegato dimostra che la mucoadesività di prodotti destinati al trattamento delle mucose può essere determinata mediante la valutazione della percentuale di inibizione del legame lectina-glicoproteina. Inizialmente le cellule mucosali buccali vengono trattate con lectina biotinilata (Con-A), proteina contenuta in alcune leguminacee (Canavalia ensiformis) che presenta una elevata affinità per i residui glucosidici e mannosidici presenti nelle glicoproteine di membrana. In tal modo i siti delle glicoproteine delle membrane mucosali risulteranno tutti impegnati con la lectina biotinilata (trattata con biotina, cioè vitamina H). Le cellule, trattate con lectina biotinilata, vengono addizionate di streptavidina perossidasi in modo che, grazie all’elevata affinità tra biotina e spreptavidina, si formi il complesso proteina-glucosiolectina-biotina-streptavidina perossidasi.

A questo punto le cellule vengono lavate ed il complesso proteina-glucosio-lectinabiotina-streptavidina perossidasi viene quantificato, valutando l’attività della perossidasi, mediante la reazione di ossidazione dell’orto-fenilendiammina (valutazione colorimetrica).

Infatti il complesso proteina-glucosio-lectina-biotina-streptavidina-perossidasi catalizzerà la reazione di ossidazione:

H<2>O<2>

O-fenildiamina 2,3-diaminofenazina (gialla)

Strep.perox.

L’intensità della colorazione giallo-arancio della soluzione (misurata con spettrofotometro a λ=450 nm) è proporzionale alla quantità di legami glicoproteinalectina e quindi alla quantità di siti disponibili (glicoproteine) per la muco adesione Il valore di assorbanza così determinato costituisce il “controllo”.

Nella determinazione della mucoadesività di un prodotto, le cellule vengono trattate preventivamente con questo (incubazione a 30°C per 15 minuti prima del trattamento con lectina).

Se il prodotto in esame contiene sostanze mucoadesive, queste si legheranno ai siti glucosidici e mannosidici presenti nelle glicoproteine di membrana.

Nella fase successiva, aggiungendo la sequenza di lectina biotinilata, streptavidina perossidasi e orto-fenilendiammina si otterrà, rispetto al controllo, una colorazione di minore intensità e ciò in quanto una parte dei siti glucosidici disponibili per il legame con la Con-A sono già stati impegnati dalle sostanze mucoadesive presenti nel prodotto da testare. Infatti il legame iniziale tra le sostanze mucoadesive, contenute nel prodotto da testare, ed i siti glucosidici pregiudica in parte la successiva coniugazione della Con-A con il complesso streptavidina perossidasi ed il conseguente sviluppo di colore dopo l’aggiunta di acqua ossigenata.

La diminuzione del valore di assorbanza risulta proporzionale alla capacità delle sostanze in esame di “mucoaderire” alle cellule mucosali.

La capacità mucoadesiva viene espressa come percentuale di inibizione del legame glicoproteina-lectina, che rispecchia la percentuale di siti mucosali occupati dal prodotto secondo l’equazione:

Percentuale di mucoadesione del prodotto = (1 – abs campione/abs controllo) x 100

Inoltre, oltre alla capacità mucoadesiva, viene valutata anche la resistenza dello strato mucoadesivo all’azione della soluzione salivare con cui viene a contatto.

A tale scopo, in una seconda fase della sperimentazione, è stata valutata la resistenza nel tempo (0,5-2h) della mucoadesività del prodotto dopo esposizione ad un flusso continuo di soluzione salivare artificiale.

Per eseguire questo test è stato impiegato un sistema di Franz cells, in genere utilizzate nella valutazione del processo di assorbimento percutaneo di una sostanza o per lo studio di altri processi di permeazione attraverso membrane naturali o artificiali. Nell’esperimento le colture cellulari buccali sono state deposte nel donor e sono state trattate con il prodotto diluito 1:2 (diluizione verosimilmente più vicina alle reali condizioni che si potrebbero verificare in vivo). Il donor quindi è stato alimentato con un flusso continuo (2 ml/min.) di soluzione salivare artificiale, mediante una pompa peristaltica.

Alla base del donor, nella zona di separazione con il receptor, è stata posta una membrana di acetato di cellulosa in grado di consentire il deflusso della soluzione salivare dal donor al receptor, ritenendo nel donor le cellule mucosali.

Il flusso salivare attraverso le cellule mucosali trattate con il prodotto in esame è stato interrotto regolarmente dopo 0,5, 1, 2 ore e le cellule del donor trasferite in apposita provetta per la valutazione della muco adesività.

Alla luce dei risultati ottenuti, è possibile affermare che il prodotto, dimostrando di possedere una buona e resistente mucoadesività, possa essere in grado di svolgere un interessante ruolo protettivo nei confronti delle cellule mucosali del tratto orale.

Al fine di mimare la naturale diluizione di uno sciroppo nella cavità orale, i test di mucoadesività sono stati realizzati su prodotto diluito 1:2, per maggiore completezza è stata saggiata anche la mucoadesività del prodotto diluito 1:5.

La Percentuale di mucoadesività del prodotto diluito (1:2 e 1:5) nei confronti delle cellule buccali umane è riportata in figura 1.

La resistenza dello strato mucoadesivo ottenuto con il prodotto diluito 1:2 a differenti tempi 0,5 h 1 h e 2h nei confronti di una soluzione salivare simulata (sol. fisiologica di NaCl 0.9%) è mostrata in figura 2.

2. VALUTAZIONE EFFETTO ANTIBATTERICO DELLA COMPOSIZIONE SECONDO L’INVENZIONE

Dati preliminari su saggi effettuati come segue mostrano specifiche capacità antibatteriche della composizione dell’invenzione.

Sono prelevati tamponi faringei da pazienti consenzienti e sono conservati in in frigo a 4°C fino al trattamento.

a. I tamponi sono stemperati in ca 2ml di fisiologica sterile a 35°C. Le sospensioni microbiche sono agitate con un vortex per 2 minuti, centrifugate per eliminare le cellule di sfaldamento, dopo lettura spettrofotometrica a 600 nm portate alla stessa concentrazione con fisiologica (10<8>cellule/ml). Le sospensione microbiche in fisiologica sono suddivise in varie aliquote che sono quindi conservate a -80°C in presenza di glicerolo al 20%.

b. Aliquote dello stesso campione sono seminate in brodo in presenza o assenza della composizione dell’invenzione. A tempi stabiliti (4-24h) una aliquota di ogni campione sperimentale è seminata su terreni solidi per determinare la conta totale microbica e su terreni differenziali per determinare il genere dei microrganismi presenti.

c. Una ulteriore aliquota è fatta crescere in piastre da 96 pozzetti per determinare la capacità di formare biofilm in presenza e in assenza della composizione secondo l’invenzione.

d. Infine un’altra aliquota è aggiunta a monostrati cellulari (BEAS-2B ATCC® CRL-9609) pretrattati con la composizione dell’invenzione e dopo 1-2h di incubazione è valutato il numero e il genere dei batteri che hanno aderito ai monostrati epiteliali mediante semina su terreni selettivi.

I dati preliminari ottenuti, mostrano una specifica attività antibatterica della composizione secondo l’invenzione rispetto ad altre composizioni utilizzate come test comparativi.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Composizione per uso nel trattamento della tosse comprendente estratto di piantaggine, zucchero di canna, miele, estratto di timo.
2. Composizione secondo la rivendicazione 1 ulteriormente comprendente uno o più tra aromi naturali, agenti conservanti, agenti addensanti.
3. Composizione secondo la rivendicazione 2 in cui detti uno o più aromi naturali, agenti conservanti, agenti addensanti sono scelti tra succo di limone, aroma naturale di arancio, aroma naturale di limone, aroma naturale di pesca, aroma naturale di fragola, aroma naturale di mora, gomma xantano.
4. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui detti estratti sono in forma liofilizzata.
5. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4 ulteriormente comprendente succo di sambuco.
6. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5 in forma di capsula, compressa, pastiglia, granulato, polvere, sciroppo, elisir, gelatina dura, gelatina morbida, sospensione, emulsione, soluzione.
7. Composizione secondo la rivendicazione 6 consistente in: zucchero di canna, miele, acqua deionizzata, succo di limone, estratto di piantaggine liofilizzato, estratto liofilizzato di timo, aroma naturale di arancio, aroma naturale di limone, aroma naturale di pesca, gomma xantano.
8. Composizione secondo la rivendicazione 6 consistente in: zucchero di canna, miele, acqua deionizzata, succo di limone, estratto di piantaggine liofilizzato, estratto liofilizzato di timo,succo di sambuco, aroma naturale di fragola, aroma naturale di mora, gomma xantano.
9. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9 in cui detto trattamento è un trattamento per tosse secca, tosse produttiva, tosse associata a URTI (upper respiratory tract infections), tosse da post nasal drip.
10. Procedimento per la preparazione della composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9 in cui estratti di piantaggine e di timo sono miscelati con miele, zucchero di canna e uno o più aromi naturali, agenti conservanti, agenti addensanti ed opzionalmente con succo di sambuco e/o eccipienti farmaceuticamente accettabili.