ITRM950421A1 - 17-idrossiimminoalchil e 17-idrossiimminometilalchenil ciclopentaperidrofenantreni attivi sul sistema cardiovascolare, - Google Patents

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ITRM950421A1
ITRM950421A1 IT95RM000421A ITRM950421A ITRM950421A1 IT RM950421 A1 ITRM950421 A1 IT RM950421A1 IT 95RM000421 A IT95RM000421 A IT 95RM000421A IT RM950421 A ITRM950421 A IT RM950421A IT RM950421 A1 ITRM950421 A1 IT RM950421A1
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Luisa Quadri
Alberto Cerri
Patrizia Ferrari
Maria Pia Zappavigna
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Sigma Tau Ind Farmaceuti
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Abstract

Vengono descritti nuovi 17-idrossiimminoalchil e 17-idrossiimminometilalchenil ciclopentanperidrofenantreni attivi sul sistema cardiovascolare e composizioni farmaceutiche che li contengono adatte al trattamento di scompenso cardiaco e ipertensione.

Description

17-idrossiimminoaIcfail e 17-idrossiimminometilalchenil ciclopentanperidrofenantreni attivi sul sistema cardiovascolare, procedimento per la loro preparazione composizioni farmaceutiche che li contengono.
La presente invenzione riguarda nuovi derivati 17-idrossiimminoalchil e 17- idrossiimminometilalchenil ciclopentanperidrofenantrenici attivi nel sistema cardiovascolare, un procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono per il trattamento di malattie cardiovascolari, quali scompenso cardiaco e ipertensione.
Derivati di tipo digitalico e cioè 17-idrossiiminometil-5P-androstan-3β, 14β~dioli (DE 4,227,626) sono riportati avere buona affinità e inibire l'enzima Na<*>,K<+>-ATPasi.
I composti rivendicati in questo brevetto, pur non possedendo la tipica struttura digitalica mostrano sorprendentemente una buona affinità per il sito recettoriale della Na<+>,K<+>-ATPasi e sono attivi sul sistema cardiovascolare.
I composti di quest'invenzione posseggono la formula generale (I):
dove:
il simbolo ha significato di configurazione a or β o una configurazione Z o E;
A rappresenta (CH2)m, -(CH=CH)n- o -(CH=CR<3>)-;
m rappresenta un numero intero da 0 a 4;
n rappresenta un numero intero da 1 a 2;
R<3 >rappresenta metile, etile o n-propile.
R<1 >rappresenta idrogeno, C2-C4 alchile non sostituito o sostituito da NR<4>R<5 >dove
R<4>, R<5 >possono essere uguali o diversi, rappresentano idrogeno, C1-C4 alchile o R<4 >e R<5 >possono formare, assieme all'atomo di azoto cui sono legati, un anello monoeterociclico saturo o insaturo con 5 o 6 atomi, opzionalmente contenente un eteroatomo ulteriore scelto tra N e O;
R<2 >rappresenta C2-C4 alchile, non sostituito o sostituito da NR<4>R<5 >or NHC(=NH)NH2, dove R<4 >e R<5 >posseggono i significati descritti precedentemente.
Quando i composti di formula (I) possono dare origine a forme tautomeriche diverse, si deve intendere che la formula copre tutte le suddette forme; la formula comprende tutti i possibili stereoi someri, gli isomeri Z ed E e miscele degli stessi, gli isomeri ottici e miscele degli stessi.
Rientrano nell'invenzione anche gli eventuali sali farmaceuticamente accettabili dei composti di formula (I). Per sali farmaceuticamente accettabili si devono intendere quei sali che mantengono l'attività biologica del composto non salificato e sono derivati da acidi accettabili dal punto di vista farmacologico quali ad es. gli acidi cloridrico, bromidrico, solforico, fosforico, fumarico, succinico, ossalico, melico, tartarico, maleico, citrico, metansolfonico, benzoico ed altri comunemente usati a tal fine.
I composti dell'invenzione comprendono anche i solvati come ad esempio gli idrati.
Anche gli N-ossidi degli atomi di azoto terziari sono compresi nella presente invenzione.
I gruppi alchilici sono catene lineari o ramificate o gruppi ciclici.
I C2-C4 alchili sono preferibilmente etile, n-propile, iso-propile, «-bufile or tert- bufile.
I C 1 -C4 alchili sono preferibilmente metile, etile, «-propile, iso -propile, «-bufile or tert- bufile.
II gruppo R<1 >è preferibilmente idrogeno, 2-amminoetile, 3-amminopropile, 2-dimetilamminoetile, 3-dimetilamminopropile, 2-dietilamminoetile, 3-dietilamminopropile, 2-( 1 -pirrolidinil)etile, 3-( 1 -pirrolidinil)propile.
Il gruppo R<2 >è preferibilmente 2-amminoetile, 3-amminopropile, 2-dimetilamminoetile, 3-dimetilamminopropile, 2-dietilamminoetile, 3-dietilamminopropile, 2-(l-piiTolidinil)efile, 3-(l-pirrolidinil)propile, 2- guanidinoetile, 3-guanidinopropile.
etil), ρϊ1) e
L'invenzione fornisce inoltre un processo per la preparazione di composti di formula generale (I), che comprende una reazione di condensazione dei composti di formula generale (II)
dove R<2 >ha i significati sopra definiti, per dare composti di formula generale (I). I composti (III) possono essere usati come basi libere o in forma di sali con un acido quale, per esempio, acido cloridrico, bromidrico, iodidrico, carbonico, ossalico o solforico. La reazione può essere condotta in un solvente, quale etanolo, metanolo, acetonitrile, diossano, tetraidrofurano, acqua o una miscela di detti solventi, a una temperatura compresa tra 0 °C e il punto di ebollizione dei sopra citati solventi o delle loro miscele. Alle miscele di reazione possono essere aggiunti sali addizionali, quali, per esempio, NaH2P04, Na2HP04, NaOAc, come pure acidi quali, per esempio, acido cloridrico, bromidrico, acetico, solforico, fosforico e basi quali, per esempio, idrossido di sodio o di potassio, per mantenere il pH desiderato.
I gruppi opzionalmente presenti in R<1 >sono protetti, se necessario, con metodi noti, per dare, dopo la rimozione dei gruppi protettivi con metodi noti, se presenti, composti di formula generale (I) che possono essere convertiti in altri composti di formula generale (I) mediante metodi noti.
Composti non noti di formula generale (II) sono preparati da composti noti con metodi ben conosciuti a coloro esperti nell'arte.
Per esempio i composti di formula generale (II) dove A è -(CH=CH)n-, dove n rappresenta un numero intero da 1 a 2 e R<1 >è idrogeno e il simbolo ' ha il significato di una configurazione α o β, sono preparati dai seguenti composti noti: metile (E)-3β-idrossi-5β-pregn-20-ene-21-carbossilato (Pouzar, V. et al., Collect. Czech. Chem. Commuti. 1993, 5 8, 2963), metile (Ε)-3βidrossipregn-20-ene-21-carbossilato (Pouzar, V. et al., Collect. Czech Chem. Commuti., 1990, 55, 1243), metile (E)^-idrossipregna-4,20-diene-21-
./.
carbossilato (Gelbart, A. et al., J. Med. Chem., 1979, 22, 287), metile (Ε)-3βidrossipregna-5 ,20-diene-2 1 -carbossilato (Pouzar, V. et al., Collect. Czech Chem. Commuti., 1990, 55, 1243), per riduzione della funzione esterea nella corrispondente alcolica e successiva ossidazione allilica di detto alcol ad aldeide α,β-insatura.
La sequenza può essere ripetuta sull'opportuna aldeide insatura per ottenere i composti di formula generale (II) dove n è 2 e R<1 >è idrogeno e il simbolo <,ΛΛΛν >ha il significato di una configurazione α ο β.
Per esempio i composti di formula generale (II) dove A è (CH=CR<3>)-, una ί3η-88Ϊ-6κΙβ ato,
ase,
seguita dalla riduzione della funzione esterea alla corrispondente alcolica e successiva ossidazione allilica di detto alcol ad aldeide α,β-insatura.
Per esempio i composti di formula generale (Π) dove A è -(CH2)m-, dove m è 2 o 4, R<1 >è idrogeno e il simbolo <'ΛΛΛΛΛ >ha il significato di una configurazione α ο β, sono preparati dai corrispondenti composti di formula generale (Π) dove A è -(CH=CH)n-, dove n è 1 o 2, R<1 >è idrogeno e il simbolo <ΛΛΛΛ >ha il significato di una configurazione α o β, per idrogenazione su un catalizzatore scelto, per esempio, tra palladio, platino o Nickel Raney.
I composti di formula generale (II) dove A è -(CH2)m-, dove m è 1 o 3,
R<1 >è idrogeno e il simbolo ha il significato di una configurazione α ο β, sono preparati dai corrispondenti composti di formula generale (II) nei quali A è -(CH2)m- dove m è 0 o 2; per esempio, mediante allungamento con metossimetiltrifenilfosfonio cloruro in presenza di una base e successiva idrolisi acida; per esempio, mediante trattamento con nitrometano in presenza di una base, allontanamento dell'OH per acetilazione e riduzione, seguito dalla trasformazione del gruppo nitro nel nitrile e riduzione finale nell'aldeide desiderata.
I composti (II) nei quali A è (CH2)m, dove m è un numero intero da 0 a 4, -(CH=CH)n-, dove n è un numero intero da 1 a 2, -(CH=CR<3>)-, dove R<3 >è metile o etile, dove R<1 >è diverso da idrogeno e il simbolo ha il significato di una configurazione α o β, sono preparati dai corrispondenti composti (II) dove R<1 >è idrossi per reazione con un composto di formula (IV)
dove R<1 >ha il significato sopra specificato eccetto idrogeno e W è un gruppo elettronattrattore, quale un gruppo alogeno, mesilossi o tosilossi, che conferisce proprietà elettrofiliche all'atomo di carbonio cui è legato. La reazione può essere condotta in un solvente aprotico inerte, quale tetraidrofurano, diossano, dimetilformammide, dimetilsolfossido o in R‘W puro e in presenza di una base, per esempio sodio o potassio idruro, a una temperatura compresa tra 0 °C e 110 °C.
In tutte le trasformazioni menzionate sopra la funzione aldeidica della formula (Π) è protetta, se necessario, mediante metodi noti e quindi rimossa.
I composti di formula generale (III) e (IV) sono composti noti, generalmente commercialmente disponibili o preparabili da composti noti mediante metodi noti.
I composti di formula generale (I) preparati secondo quanto riportato nella seguente invenzione e i loro sali farmacologicamente accettabili, sono sostanze utili per il trattamento delle malattie cardiovascolari come ad es. lo scompenso cardiaco e l'ipertensione.
I composti di formula generale (I) preparati secondo quanto riportato nella seguente invenzione e i loro sali farmacologicamente accettabili, hanno una tossicità ridotta rispetto a quella di agenti inotropi positivi come la ouabaina e la digitossina.
I suddetti composti di formula generale (I) mostrano una buona affinità per il sito recettoriale della Na+,K+- ATPasi.
Per saggiare l'affinità dei suddetti composti per il sito recettoriale della Na+,K+-ATPasi e la loro attività agonista o antagonista sull'enzima, furono utilizzati i seguenti test:
a) spiazzamento della <3>H-ouabaina dal recettore della Na<+>,K<+>- ATPasi purificato secondo Jorghensen (Jorghensen P., BEA, 1974, 356, 36) e Erdmann (Erdmann E. et al., Arzneim. Forsh, 1984, 34, 1314);
b) inibizione dell'attività della Na+, K+ -ATPasi purificata, misurata come % di idrolisi della 32P-ATP in presenza e in assenza del composto testato (Doucet A. et al., Am. J. Physiol. 1986, 251, F851).
La pressione sanguigna sistolica (SBP) e la frequenza cardiaca (HR) furono misurate con il metodo pletismografìco di misura indiretta alla coda in ratti maschi di 4 mesi di età, preipertensivi (MHS o SHR), prima, cioè, che si sviluppasse l'ipertensione, in modo da registrare i valori basali di SBP. I ratti furono quindi divisi in gruppi di 7 e i gruppi divisi in gruppi di controllo e gruppi trattati. Il composto, sospeso in Methocel 0,5% (p/v) fu somministrato oralmente, al gruppo dei trattati, una volta al giorno per almeno 5 settimane. Al gruppo di controllo fu somministrato solo Methocel.
SBP e HR furono misurati una volta alla settimana 6 e 24 ore dopo il trattamento. Dopo 5 settimane di trattamento, quando l'ipertensione fu completamente sviluppata nel gruppo di controllo (all'età di 9 mesi), fu iniziata una operazione di recupero dal trattamento (washout) della durata di almeno una settimana per verificare se la pressione sanguigna sarebbe rimasta bassa o se sarebbe ritornata ai valori del gruppo di controllo.
La validità di questo metodo per rilevare l'attività ipotensiva è stato sperimentato in precedenza sui β-bloccanti che non manifestavano alcuna attività ipotensiva quando venivano somministrati in acuto ai ratti ipertesi (SHR), ma erano efficaci nel prevenire lo sviluppo dell'ipertensione se somministrati per più di 5 settimane a partire dallo svezzamento (Takeda K. et al., Japan J. PharrnacoL, 1979, 29,171; Takeda K. et al. Japan J. Pharmacol., 1982, 32, 283; Richer C. et al. Ew. J. Pharmacol, 1978, 47,393).
L'affinità e l'attività inibitoria dell'enzima di alcuni composti sono riportate nella Tabella seguente:
./
Le attività di alcuni composti nella prevenzione dello sviluppo
dell'ipertensione sono riportate nella Tabella seguente:
EFFETTO DEL TRATTAMENTO PER 5 SETTIMANE IN RATTI
SPONTANEAMENTE IPERTESI (MHS) SULLO SVILUPPO
DELL'IPERTENSIONE
./.
I seguenti esempi sono illustrativi dell'invenzione senza esserne in a modo una limitazione.
Si sciolgono 0.31 g di 2-dimetilamminoetossiammina bicloridrato in soluzione di 0.54 g di sodio acetato in 2.8 mi di acqua e 4 mi di diossano. Si goc acido cloridrico 1 N fino a raggiungere un pH= 4.7. Si gocciola lentamente soluzione di 0.50 g di 3β-κΐΓθ88Ϊ-5β-3η(ΐΓθ8ΐ3η-17β-θ3Γ6θ88^Μ6κίε (Gelbart, A. e J. Med. Chem., 1978, 2 1(3), 284) in 6 mi di diossano e si lascia in agitazio temperatura ambiente per 30 minuti. Si diluisce con acqua e si estrae con cloru metilene. La soluzione organica è anidrificata su solfato di sodio anidro ed evap a secco sotto vuoto. Si purifica mediante cromatografia flash (Si02) us cloroformio/metanolo/ammoniaca 95/5/1 come eluente, ottenendo 0.41 g di libera di (I-b).
Una soluzione di 0.52 g di 17β-[2-(1,3<ϋθ88θΐ3ηί1)3-3β-[2-(1-ρΐι άϊηΐ1)6ίθ88Ϊ]-5β-3η(ΐΓθ8ΐ3ηο (Prep. 1) in 1 mi di acqua e 10 mi di diossano e port pH 2 con acido cloridrico 1 N. Dopo 4 ore a temperatura ambiente, si aggiung 0.25 g di 2-dimetilamminoetossiammina bicloridrato e si lascia in agitazio temperatura ambiente per un giorno. Si evapora il diossano sotto vuoto, il resid portato a pH 9 con ima soluzione acquosa di Na2C03 al 5% e la miscela è estratta
./.
etile acetato. La soluzione organica è anidrificata su solfato di sodio anidr evaporata a secco sotto vuoto. Si purifica il residuo mediante cromatografia (Si02) cloroformio/metanolo/ammoniaca 95/5/0.5 come eluente, ottenendo 0.38 base libera, che è salificata con quantità stechiometriche di acido ossalico dando g di (I-b) biossalato, come solido bianco.
Il composto (I-c) (0.39 g.) è ottenuto come solido bianco, contenente il di isomero Z, partendo da 33-idrossiandrost-4-en-173-carbossialdeide (Chasalo I. et al., Steroids, 1982, 39, 617) (0.50 g) e 2-amminoetossiammina biclori usando la stessa procedura descritta nell' Esempio 1.
-dì
Il composto (I-d) (0.35 g) è ottenuto come solido bianco, contenente il di isomero Z, partendo da 3p-idrossiandrost-4-en-17p-carbossialdeide (Chasalo I. et al., Steroids, 1982, 39, 617) (0.50 g) e 2-dimetilamminoetossiam bicloridrato usando la stessa procedura descritta nell' Esempio 1.
Il composto (I-e) (0.43 g) è ottenuto come solido bianco, contenente il 10 isomero Z, partendo da 3p-idrossiandrost-5-en-17p-carbossialdeide (Danishefsk et al., J. Org. Chem, 1975, 40, 1989) (0.50 g) e 2-ammino-etossiammina biclorid usando la stessa procedura descritta nell'Esempio 1.
H,m
Il composto (I-f) (0.45 g) è ottenuto come solido bianco, contenente il 10 isomero Z, partendo da 33-idrossiandrost-5-en-173-carbossialdeide (Danishefsk et al., J. Org. Chem., 1975, 40, 1989) (0.50 g) e 2-dimetilamminoetossiamm bicloridrato usando la stessa procedura descritta neH'Esempio 1.
lH,s) 0.9H
(I-g)
Il composto (I-g) (0.42 g) è ottenuto come solido bianco, contenente il di isomero Z, partendo da (E)-3β-idrossipregna-5,20-diene-21-carbossialdeide (P 2) (0.50 g) e 2-amminoetossiammina bicloridrato usando la stessa procedura desc nell'Esempio 1.
./.
H,m 5H,d
-3B
Il composto (I-h) (0.40 g.) è ottenuto come solido bianco, contenente il di isomero Z, partendo da (E)-3p-idrossipregna-5,20-diene-21-carbossiald (Prep. 2) (0.45 g.) e 2-dimetilamminoetossiammina bicloridrato usando la st procedura descritta nell'Esempio 1.
Il composto (I-i) (0.52 g) è ottenuto come solido bianco, partendo da (Ε)-idrossipregna-5,20-diene-21-carbossialdeide (Prep. 2) (0.60 g) e 2-dimetilamm propossiammina bicloridrato usando la stessa procedura descritta neirEsempio ’ 1 fr S) 063( ) 0 ( ) (6H,
./.
fll-al
Una miscela di 2.50 g di 3P-idrossi-53-androstan-17P-carbossiald (Gelbart, A. et al., J. Med. Chem., 1978, 21 (3), 4.50 mi di glicol etilenico e 0. di acido ossalico in 50 mi di acetonitrile è lasciata in agitazione a tempera ambiente per 3 ore. Si diluisce la miscela con una soluzione acquosa di bicarbo di sodio 5% e si estrae con etile acetato. La soluzione organica è anidrificat solfato di sodio anidro ed evaporata a secco sotto vuoto per dare 2.66 g di 17β
Si scalda una miscela di 2.56 g di 17β-[2-(1 ,3-diossolanil)]-5p andros 3β-ο1ο, 14.7 g di l-(2-cloroetil)pirrolidina e 3.30 g di sodio idruro (5 sospensione in olio minerale) in 110 mi di tetraidrofurano anidro a riflusso pe ore. Dopo aver raffredddato, si aggiunge acqua e si estrae la miscela con acetato. La soluzione organica è anidrificata su solfato di sodio anidro ed evapo a secco sotto vuoto. Si purifica mediante cromatografia flash (Si02) usa cloroformio/metanolo 95/5 come eluente, ottenendo 1.90 g di (ΙΙ-a), come olio ’ fr )
Ad una soluzione di 4.85 g di metile (E)-3β-idrossipregna-5,20-diene carbossilato (Pouzar, V. et al., Collect. Czech. Chem. Commuti., 1990, 55, 1243 200 mi di tetraidrofurano anidro sono gocciolat i sotto azoto a -78°C 81 m
./.
Ì-BU2AIH 1 Μ in esano. Dopo 2 ore la reazione viene trattata con una soluz acquosa di acido citrico (30 g in 100 mi di acqua). Si filtra la miscela su Ce lavando con etile acetato. La soluzione organica e anidrificata su solfato di s anidro ed evaporata a secco sotto vuoto: si ottengono 4.25 g di (E) idrossimetilpregna-5,20-dien-33-olo come solido bianco.
'H-NMR (300 MHz, CDC13, ppm from TMS): 0.62(3H,s); 1.05(3H,s);
3.47-3.60(lH,m); 4.13(2H,d); 5.38(lH,m); 5.65(2H,m).
Ad una soluzione di 4.25 g di (E)-21-idrossimetilpregna-5,20-dien-3p-ol 150 mi di cloroformio, si aggiungono a temperatura ambiente 11 g di Mn02. Si lascia in agitazione per una notte e poi si filtra la miscela su Celite. La soluz organica è anidrificata su solfato di sodio anidro ed evaporata a secco sotto v dando 3.89 g del composto (Π-b) come solido bianco.
Ad una miscela di 1.20 g di sodio idruro (55% sospensione in olio miner in 100 mi di THF anidro, si gocciolano a 0° C 6.9 mi di trietil 2-fosfonopropion Si lascia in agitazione a temperatura ambiente per 30 minuti, si gocciolano 4.8 di 3p-idrossiandrost-5-en-173-carbossialdeide (Danishefsky, S. et al., J. O Chem., 1975, 40, 1989) in 50 mi di THF. Dopo 2 ore si diluisce la miscela con mi di una soluzione acquosa di NaH2P04 5%; si separa la fase organica e si es la fase acquosa con etile acetato. La soluzione organica è anidrificata su solfat sodio anidro ed evaporata a secco sotto vuoto. Si purifica mediante cromatogr 5 so
H
Da 4.50 g di etile (E)-3p-idrossi-21-metilpregna-5,20-diene-21-carbossi si ottengono 3.05 g del composto (II-c) come solido bianco, seguendo la st sequenza di reazioni descritte nella Prep. 2.
’
Una miscela di 6.00 g di (E)-33-idrossipregna-5,20-diene-21-carbossial de (II-c) e 1.20 g di palladio su carbone 5% in 1.20 1 di etanolo è idrogena temperatura ambiente e a pressione atmosferica per 30 min. La miscela è poi filt su Celite e Tetanolo è evaporato a secco sotto vuoto dando 5.83 g del composto d) come solido bianco.

Claims (1)

  1. RIVENDICAZIONI dove: il simbolo <,,/wvw >ha significato di configurazione a or β o una configurazione Z o E; A rappresenta (CH2)m, -(CH=CH)n- o -(CH=CR<3>)-; m rappresenta un numero intero da 0 a 4; n rappresenta un numero intero da 1 a 2; R<3 >rappresenta metile, etile o n-propile. R<1 >rappresenta idrogeno, C2-C4 alchile non sostituito o sostituito da NR<4>R<5 >dove R<4>, R<5 >possono essere uguali o diversi, rappresentano idrogeno, C1-C4 alchile o R<4 >e R<5 >possono formare, assieme all'atomo di azoto cui sono legati, un anello monoeterociclico saturo o insaturo con 5 o 6 atomi, opzionalmente contenente un eteroatomo ulteriore scelto tra N e O; R<2 >rappresenta C2-C4 alchile, non sostituito o sostituito da NR<4>R<5 >or NHC(=NH)NH2, dove R<4 >e R<5 >posseggono i significati descritti precedentemente. 2. Stereoisomeri, Z ed E isomeri e loro miscele, isomeri ottici e loro miscele e sali farmaceuticamente accettabili dei composti di formula generale (I). tra: p-olo -3P-olo olo ostan-3 β- androstan- enil]-5p- ostan-3p- rostan-3p- androstan-
    4. Procedimento per la preparazione di composti di formula generale (I), che comprende una reazione di condensazione dei composti di formula generale (II) dove A, R<1 >e il simbolo hanno i significati sopra riportati, con composti di formula generale (ΙΠ) dove R<2 >ha i significati sopra definiti, per dare composti di formula generale (I). 5. Composizione farmaceutica comprendente un composto di formula generale (I) ed un veicolo farmaceuticamente accettabile.
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